Aspirin

Sa Wikipedije, slobodne enciklopedije
(Preusmjereno sa Acetilsalicilna kiselina)
Idi na: navigacija, traži

Erste hilfe.svg Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje u vezi s temama o zdravlju (medicini).

Acetilsalicilna kiselina
Naziv lijeka Acetilsalicilna kiselina
Druga imena Aspirin
Grupa Antiupalni lijekovi
Antipiretici
Analgetici
Trgovačka imena Andol®
Acesal®
Alka-Selzer®
Klasifikacija
ATC kodovi N02BA01
B01AC06
A01AD05
CAS registarski broj 50-78-2
Dostupnost bez recepta: djelomično
Stručne informacije
Hemijske osobine
Aspirin-skeletal.png
Ime po IUPAC 2-(acetiloksi)benzoična kiselina
Sumarna formula C9H8O4
Tačka topljenja 136,0 °C[1]
138,4-139,01 °C[2]
138-140 °C[3]
Tačka ključanja 140,0 °C[4][3] (raspada se)
Molarna masa 180,16 g/mol
Farmakokinetičke osobine
Biološka raspoloživost brzo se i potpuno
apsorbuje
Metabolizam hepatični
Poluvrijeme eliminacije doza od 300–650 mg: 3,1–3,2 sata
doza od 1 g: 5 sati
doza od 2 g: 9 sati
Izlučivanje renalno

Aspirin® ili acetilsalicilna kiselina je salicilatni lijek koji se često koristi kao analgetik, antipiretik i antiupalni lijek. Također, ima svojstvo antiplateleta, odnosno sprječava nastanak tromboze. Ponekad se korisiti u manjim dozama za sprječavanje infarkta srca kod osoba koje imaju rizik od nastajanja trombova.

Aspirin također ima svojstvo da onemogućava koagulaciju krvi, jer inhibira tromboksan prostaglandine, koji u normalnim uslovima vežu molekule trombocita radi pravljenja ugruška na otvorenom ili oštećenom krvnom sudu ili povrijeđenom tkivu. Iz tih razloga se aspirin dugoročno koristi u manjim dozama za prevenciju infarkta miokarda, moždanog udara ili stvaranja krvnih ugušaka kod osoba koje su izložene tom riziku.[5]Utvrđeno je da se manje doze aspirina mogu dati neposredno nakon srčanog udara da bi se smanjio rizik od narednog udara ili smrti srčanog mišića.[6][7]

Osnovni neželjeni efekat aspirina su ulceracija probavnih organa, krvarenje u stomaku i tinitus, naročito pri visokim dozama. Kod djece i adolescenata, aspirin se više ne koristi kod ublažavanja simptoma gripe ili ospica te drugih virusnih bolesti, zbog povećanog rizika od Reyevog sindroma.[8]

Aspirin je jedan od najsvestranijih lijekova koji su poznati u medicini i jedan od najstarijih (prva upotreba lijekova dosta sličnih aspirinu zabilježena je u Antičkoj Grčkoj). Početni materijal potreban za sintezu aspirina, salicilna kiselina, je relativno jeftin (15 $ po kilogramu), jer se može dobiti procesom karboksilacije fenola sa ugljik dioksidom. U industrijskoj proizvodnji aspirina najčešće se koristi proces esterifikacije. Aspirin se može naći u više od 100 komercijalnih lijekova širom svijeta (Anacin, Excedrin, Coricidin, Midol itd.). Koristi se za neki od tri najčešća razloga: kao analgetik, antipiretik i antiinflamatorni lijek (protivupalni). Iako je ranije aspirin činio više od 90% cjelokupnog tržišta komercijalnih analgetika, danas se pored njega sve više mogu naći lijekovi na bazi acetaminofena (40%), ibuprofena (26%) i naproksena (6%). Po američkim standardima (FDA), svi lijekovi koji sadrže više od 0,325g aspirina moraju biti pomješani povezujućom supstancom koja povezuje aspirin, odnosno rastvara ga. Takva procedura je neophodna zbog negativnog uticaja aspirina na sluznicu organa u probavnom sistemu.

Aspirin je jedan od prvih lijekova iz grupe nesteroidnih antiupalnih lijekova, od kojih nisu svi salicilati, iako mnogi od njih imaju slične efekte i inhibiraju sintezu ciklooksigenaze kao svoj osnovni mehanizam djelovanja. Danas je aspirin jedan od najrasprostranjenijih lijekova na svijetu, sa otprilike 40.000 tona potrošnje svake godine.[9]U zemljama gdje je Aspirin zaštićeno trgovačko ime njemačke farmaceutske kompanije Bayer, koristi se generičko ime acetilsalicilna kiselina (ASA).[10][11]

Historija[uredi | uredi izvor]

Lijekovi koji sadrže derivate salicilne kiseline, a strukturno su slični aspirinu, koriste se u medicini od antičkih vremena. Ekstrakti vrbine kore koji su bogati salicilatima su poznati po specifičnim efektima na povišenu temperaturu, bol i upalu, još od sredine 18. vijeka. Od 19. vijeka, farmaceuti su redovno davali recepte bazirane na raznim supstanama baziranim na salicilnoj kiselini kao aktivnoj komponenti vrbine kore.

Francuski hemičar Charles Frederic Gerhardt je prvi napravio acetilsalicilnu kiselinu 1853 godine. U toku njegovog ispitivanja i proučavanja sinteze i svojstava različitih kiselih anhidrida, pomiješao je acetil hlorid sa natrijumovim solima salicilne kiseline (natrijum salicilat). Uslijedila je burna reakcija a rezultirajuća tekućina je brzo otvrdnula.[12]Pošto u to vrijeme (1853) nije bila poznata strukturalna teorija, Gerhardt je dobivenu supstancu nazvao salicil-acetni anhidrid (njem. wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Ova sinteza aspirina je jedna od mnogih reakcija koje je Gerhardt opisao u svojim proučavanjima o anhidridima, ali je nije dalje razvijao.

Šest godina kasnije, 1859, von Gilm uspijeva dobiti analitički čistu acetilsalicilnu kiselinu (koju je nazivao acetilirana salicilna kiselina) putem reakcije salicilne kiseline i acetil hlorida.[13]Godine 1869, naučnici Schröder, Prinzhorn i Kraut ponavljaju sinteze koje su izveli Gerhardt (sa natrijum salicilatom) i von Gilm (sa salicilnom kiselinom) te zaključuju da obje reakcije daju istu supstancu - acetilsalicilnu kiselinu. Oni su također prvi koji su pravilno prikazali strukturu aspirina sa acetilnom funkcionalnom grupom povezanom na fenolni atom kiseonika.[14]

Godine 1897, naučnici iz njemačke farmaceutske firme Bayer počinju istraživati acetilsalicilnu kiselinu kao zamjenu za standardne salicilatne lijekove, koja bi imala manje iritirajuće efekte. Od 1899 godine, Bayer počinje nazivati ovaj lijek Aspirin i započinje s prodajom u cijelom svijetu.[15]Ime Aspirin je izvedeno iz A - acetil i Spirsäure - stari njemački naziv za salicilnu kiselinu.[16]Popularnost aspirina je rasla tokom prve polovine 20. vijeka, da bi nakon uspješnog korištenja aspirina tokom izbijanja pandemije španske gripe 1918 godine i profitabilnosti njegove proizvodnje, naglo narasla konkurencija u proizvodnji preparata na bazi aspirina, naročito kada je 1917 godine istekao američki patent na aspirin u posjedu Bayera.[15][17]

Lagahni pad u popularnosti aspirina uslijedio je nakon što je na tržište pušten paracetamol (acetaminofen) 1956 godine i ibuprofen 1969 godine.[15]Tokom 1960tih i 1970tih, John Vane i drugi naučnici su otkrili osnovni mehanizam djelovanja aspirina, putem kliničkih testova i drugih studija u periodu od 1960tih do 1980tih, što je dokazalo efikasnost aspirina kao lijeka protiv koagulacije krvi i sredstva koje smanjuje rizik od bolesti izazvanih krvnim ugrušcima.[15]Prodaja i potrošnja aspirina je ponovno značajno povećana u posljednjem desetljeću 20. vijeka i snažno se nastavila u 21. vijeku, zahvaljujući široko rasprostranjenoj upotrebi aspirina kao preventivnog lijeka od infarkta i moždanog udara.[15]

Trgovačke marke[uredi | uredi izvor]

Kao dio ratne odštete koja je određena poraženoj Njemačkoj u Prvom svjetskom ratu mirom u Versaju 1919 godine, aspirin (zajedno sa heroinom) je izgubio status zaštićene trgovačke marke u Francuskoj, Rusiji, Ujedinjenom Kraljevstvu i SAD, gdje dobija generičko ime te se može pisati s malim početnim slovom.[18]Danas je riječ "aspirin" generički naziv u Australiji, Argentini, Velikoj Britaniji, Francuskoj, Indiji, Irskoj, Novom Zelandu, Pakistanu, Filipinima, Južnoj Africi i SAD-u.[19]Aspirin je ostao zaštićena trgovačka marka Bayera u Njemačkoj, Kanadi, Meksiku i 80 drugih zemalja, gdje se aspirin piše s velikim početnim slovom, te se obavezno mora staviti kao referenca na sve proizvode na bazi acetilsalicilne kiseline koje proizvodi i distribuira Bayer[20][21].

Upotreba[uredi | uredi izvor]

Shema koja prikazuje djelovanje, kinetiku i upotrebu aspirina

Glavobolja[uredi | uredi izvor]

Aspirin je jedan od najosnovnijih lijekova koji se koriste u liječenju migrene, pri čemu je kod 50 do 60% slučajeva zabilježeno pozitivno djelovanje[22]. Njegova efikasnost se može porediti sa sumatriptanom, novijim lijekom na bazi triptana (trgovački naziv "Imitrex")[23]i drugim analgeticima poput paracetamola (acetaminofena)[24]ili ibuprofena[25]. Kombinacija aspirina, paracetamola i kofeina (Excedrin) daje čak i bolje rezultate. Pri tretmanu glavobolja i migrene, ova formulacija djeluje daleko bolje nego bilo koja od te tri komponente uzimane odovojeno[24], bolje nego ibuprofen[26]te bolje nego sumatriptan. Slično kao i kod drugih lijekova protiv migrene, preporučeno je da se koristi aspirin kod početnih znakova glavobolje pošto se taj način koristio i u komparativnim studijskim eksperimentima[27].

Aspirin ublažava bol kod 60 do 75% pacijenata sa epizodnim tenzijama glavobolje[28][29]. On je u istoj ravni sa paracetamolom u tom smislu, osim što se kod aspirina češće javljaju neželjeni efekti u probavnom sistemu[29]. Komparativni studijski eksperimenti ukazuju da metamzol i ibuprofen mogu ublažiti bol brže od aspirina, ali se primjećuju značajne razlike 2 sata nakon upotrebe[28][30]. Kombinacija aspirina, paracetamola i kofeina (Excedrin) je i dalje efektivniji, ali uz negativnije posljedice u vidu stomačnih tegoba, nervoze i vrtoglavice[31].

Bolovi[uredi | uredi izvor]

Općenito, aspirin dobro djeluje protiv potmule i stalne boli; međutim nije efikasan protiv bolove izazvanih mišićnim grčevima, nadimanjima, mučninom u želucu i akutnom iritacijom kože[32]. Najviše studirani primjer je bol nakon operacije poput vađenja zuba, za koju je najviša dozvoljena doza aspirina (od 1 g) ekvivalentna 1 gramu paracetamola, 60 mg kodeina i 5 mg oksikodona. Kombinacija apsorina i kofeina, općenito, omogućava veće ublažavanje bola od aspirina samog. Aspirin u vidu šumećih tableta ili praška ublažava bol mnogo brže od aspirina u vidu tableta (15-30 minuta naspram 45-60 minuta)[33].

U svakom slučaju, kao sredstvo za ublažavanje bolova poslije operacije, aspirin djeluje daleko slabije od ibuprofena. Aspirin također ima dosta veći negativni uticaj na probavne organe od ibuprofena. Najveća dozvoljena doza aspirina (1 g) slabije ublažava bol od prosječne doze ibuprofena (400 mg) a ovo ublažavanje bola kod aspirina ne traje tako dugo[33]. Kombinacija aspirina i kodeina može imati neznatno veće analgetičke efekte od samog aspirina; međutim, ova razlika klinički nije značajna[34]. Smatra se da je ibuprofen najmanje isto toliko efektivan kao i ova kombinacija, a moguće i efektivniji[35].

Sudeći po meta-analizama kliničkih eksperimenata u vezi menstrualnih bolova, aspirin pokazuje višu efikasnost od placeba ali slabiju od ibuprofena ili naproksena, mada se najveća doza aspirina nije koristila pri ovim eksperimentima. Autori su zaključili da ibuprofen ima najpovoljniji odnos koristi i rizika[36].

Aspirin ne olakšava bolove nastale tokom biciklističkih vježbi[37], dok kofein je, na iznenađenje, bio veoma učinkovit[38][39]. Slično tome, aspirin, kodein ili paracetamol nisu bili bolji od placeba kod mišićnih bolova nakon vježbanja[40]. Aspirin je jedan od najčešće korištenih lijekova pri tretmanu blagih i umjerenih bolova, uključujući migrenu i groznicu.[41]Često se kombinira sa drugim lijekovima iz grupe nesteroidnih antiupalnih lijekova i opioidnim analgeticima pri tretmanu umjerenih i jakih bolova.[42]

U visokim dozama, aspirin i drugi salicilati se koriste pri tretmanu reumatske groznice, reumatoidnog artritisa i drugih upalnih stanja zglobova i kostiju. U manjim dozama, aspirin (i njegovi ekvivalenti kao kalcijum karbasalat) također sprječavaju nastajanje krvnih ugrušaka i dokazano smanjuju pojavu akutnih ishemičnih napada i nestabilne angine pektoris kod muškaraca, a može biti korišten i profilaktično. Također se koristi pri tretmanu perikarditisa, bolesti koronarnih arterija i akutnih infakta miokarda.[43]Manje doze aspirina su preporučene u prevenciji moždanog udara i infarkta kod pacijenata sa dijagnosticiranim srčanim bolestima. Kod osoba koje nemaju prisutne srčane probleme, aspirin nema takvo djelovanje.[44]Međutim, preporučljivo je da se u predoperativnom postupku kod pacijenata sa srčanim bolestima pri operaciji by-pass-a prekine s davanjem aspirina najmanje 7 dana prije same operacije, jer se time značajno umanjuje krvarenje u postoperativnom periodu.[45]

Eksperimentalna upotreba[uredi | uredi izvor]

Kristali aspirina

Pretpostavljalo se da aspirin smanjuje formiranje katarakta kod pacijenata sa dijabetesom, ali je jedna studija dokazala da nije djelotvoran za ovakvu upotrebu.[46]Uloga aspirina u smanjenju pojave nekih formi raka je također dosta ispitivana. U brojnim studijama, korištenje aspirina nije smanjilo pojavu raka prostate.[47]Njegovi efekti na pojavu raka pankreasa su promjenjivi, jedna studija iz 2004 godine je pronašla statistički značajno povećanje rizika od raka pankreasa kod žena,[48]dok meta-analize nekoliko studija, objavljenih 2006 godine, nisu pronašle dokaze da su aspirin i drugi nesteroidni antiupalni lijekovi povezani sa povišenim rizikom od tih oboljenja.[49]Moguće je da bi aspirin mogao biti efektivan u smanjenju rizika od različitih oblika raka, uključujući rak debelog crijeva,[50]pluća,[51]a moguće i rak gornjih probavnih organa, iako neki dokazi o efikasnosti u prevenciji raka gornjih probavnih organa nisu u potpunosti dorečeni.[52]Njegovi efekti protiv adenokarcinoma mogu biti objašnjeni njegovom inhibicijom enzima ciklooksigenaze-2 (COX-2) koji je sadržan u njima.[53]U studiji objavljenoj 2009 godine, grupa naučnika sa Univerziteta Yale i Univerziteta Iowa je pronašla da aspirin može zaštititi određene ćelije jetre zvane hepatocite od oštećenja.[54]

Upotreba u veterini[uredi | uredi izvor]

Aspirin se koristi pri tretmanu bola i artritisa u veterinarskoj medicini, uglavnom kod pasa, iako nije preporučljiv za ovu upotrebu, jer postoje noviji lijekovi sa manje popratnih efekata za ove životinje. Naročito su psi posebno osjetljivi na popratne efekte salicilata na probavni sistem.[55]Konjima se također davao aspirin za ublažavanje bolova, mada nije široko upotrebljavan zbog kratkog perioda analgetičkog djelovanja. Također su i konji nešto manje osjetljivi na neželjene efekte na probavni sistem. Međutim, aspirin je pokazao obečavajuće rezultate pri njegovoj upotrebi kao antikoagulanta, naročito kod slučajeva laminitisa.[56]Pri upotrebi aspirina kod svih životinja, obavezan je direktni nadzor veterinara. Mačkama se nikad ne bi trebao davati aspirin, jer one nemaju sposobnost formiranja konjugiranih glukoronida, što uzrokuje da je aspirin za mačke otrovan. Njegova toksičnost za mačke se može ublažiti davanjem propisanih doza u dužim vremenskim intervalima.[57]

Mehanizam djelovanja[uredi | uredi izvor]

Otkriće mehanizma djelovanja[uredi | uredi izvor]

Godine 1971, britanski farmakolog John Robert Vane, tada zaposlen na Kraljevskom hirurškom koledžu (Royal College of Surgeons) u Londonu, dokazao je da aspirin onemogućuje proizvodnju prostaglandina i tromboksana.[58]Za ovo otkriće, Vane je dobio Nobelovu nagradu za medicinu 1982 godine, te je dobio počasnu titulu viteza.

Inhibicija prostaglandina i tromboksana[uredi | uredi izvor]

Mogućnost aspirina da inhibira proizvodnju prostaglandina i tromboksana je zbog njihovih nepovratnih (ireverzibilnih) deaktivacija enzima ciklooksigenaze (COX). Ciklooksigenaza je neophodna za sintezu prostaglandina i tromboksana. Aspirin djeluje kao acetilirajuće sredstvo pošto se acetil grupa kovalentno veže za serinski ostatak na aktivnom mjestu COX enzima. Ovo daje aspirinu značajnu razliku od drugih nesteroidnih antiupalnih lijekova (poput diklofenaka i ibuprofena), koji su reverzibilni inhibitori (čije je djelovanje moguće povratiti).

Aspirin korišten dugoročno u manjim dozama nepovratno blokira stvaranje tromboksana A2 u krvnim ugrušcima, stvarajući blokirajući efekt na stvaranje krvih ugrušaka. Ovo anikoagulantsko svojstvo aspirina omogućavanja njegovu primjenu za smanjenje rizika od srčanih udara.[59]Dnevna doza od 40 mg inhibira veliku proporciju tromboksana A2 proizvedenog akutno, a da se sinteza prostaglandina I2 vrlo malo mijenja; međutim, neophodne su veće doze za daljnu inhibiciju.[60]

Prostaglandini su hormoni koje tijelo lokalno proizvodi a koji imaju različite efekte u tijelu, uključujući prijenos informacija o bolu prema mozgu, upravljanje centrom za regulaciju temperature u hipotalamusu i regulisanju upalnih stanja. Tromboksani su odgovorni za proizvodnju trombocita koji su neophodni za stvaranje krvnih ugrušaka. Krvni ugrušci koji se stvore unutar krvotoka su najčešći uzrok srčanih udara, a aspirin u manjim dozama se smatra efektivnim sredstvom pri intervencijama kod akutnih infarkta miokarda.

Inhibicija ciklooksigenaze (COX-1 i -2)[uredi | uredi izvor]

Postoje najmanje dva (moguće i više) različitih tipova ciklooksigenaze: COX-1 i COX-2. Aspirin nepovratno onemogućava sintezu COX-1 i mijenja enzimsku aktivnost COX-2. U normalnim okolnostima, COX-2 proizvodi prostanoide, koji najvećim dijelom imaju upalno dejstvo. COX-2 izmijenjen od strane aspirina proizvodi lipoksine, koji su uglavnom protivupalnih svojstava. Noviji nesteroidni antiupalni lijekovi iz grupe selektivnih COX-2 inhibitora su razvijeni s ciljem da onemogućavaju sintezu samo COX-2, u svrhu smanjenja negativnih gastrointestalnih efekata.[9]

Međutim, neki od selektivnih COX-2 inhibitora, poput lijeka Vioxx, su nedavno povučeni sa tržišta, nakon što je utvrđeno da oni povećavaju rizik od srčanog udara. Pošto se gubi zaštitni antikoagulacijski efekt prostaciklina (PGI2), ujedno se povećava rizik od trombova i s njim povezanih srčanih udara. Pošto trombociti nemaju vlastitu DNK, oni ne mogu ponovno sintetizirati novu ciklooksigenazu jednom kada aspirin nepovratno inhibira enzim, što se značajno razlikuje od djelovanja reverzibilnih (povratnih) inhibitora.

Drugi mehanizmi[uredi | uredi izvor]

Aspirin je pokazao još najmanje tri druga načina djelovanja. On razdvaja oksidativnu fosforilaciju u mitohondrijama hrskavičastog tkiva i ćelija jetre, putem difuznog dejstva iz prostora unutar ćelijske membrane kao nosilac protona nazad u matricu mitohondrija, gdje se ponovno ionizira i otpušta protone.[61]Ukratko, aspirin hvata i prenosi protone. Kada se daju veće doze aspirina, on može ponekad da izazove povišenu temperaturu zbog otpuštanja toplote iz lanca prijenosa elektrona, što je suprotan efekt od onog kada se daju manje doze aspirina. Pored toga, aspirin inducira pravljenje NO-radikala u tijelu, što je dokazano kod miševa te daje nezavisan mehanizam smanjenja upala. Ovo umanjuje adheziju leukocita, što je važan korak u imunom odgovoru na infekcije; međutim, trenutno ne postoje dovoljni dokazi koji pokazuju da aspirin pomaže u borbi protiv infekcije.[62]Najnovije objavljeni podaci ukazuju da salicilna kiselina i njeni derivati mijenjaju (moduliraju) signale kroz NF-κB (NF-kappaB) aktivaciju. NF-kappaB je kompleks faktora transkripcije, koji igra središnju ulogu u mnogim biološkim procesima, uključujući i upalne procese.[63]

Hemija[uredi | uredi izvor]

Hemijski gledano, aspirin je acetilski derivat salicilne kiseline, bijela, kristalna, slabo kisela supstanca, sa tačkom topljenja oko 138-140 °C[3]. Veoma slabo se rastvara u vodi. Acetilsalicilna kiselina se veoma brzo raspada u rastvoru amonijum acetata i uopće acetata, karbonata, citrata ili hidroksida alkalnih metala. Stabilna je na suhom zraku, dok se postepeno hidrolizira djelovanjem vlage iz zraka na acetatnu kiselinu i salicilnu kiselinu. U rastvoru sa alkalnim supstancama, hidroliza se odvija još brže, te se u čistim rastvorima gotovo u potpunosti razlaže na acetate i salicilate.[64]

Sinteza[uredi | uredi izvor]

Sinteza aspirina je klasificirana kao reakcija esterifikacije. U toj reakciji, salicilnoj kiselini kao reaktantu se dodaje acetatni anhidrat, derivat acetatne kiseline, što uz prisustvo katalizatora 85%-ne fosfatne kiseline (H3PO4) (ponekad se koristi i sumporna kiselina, H2SO4), daje acetilsalicilnu kiselinu i, kao nusproizvod, acetatnu kiselinu (sirćetnu kiselinu). Pri samoj reakciji acetatni anhidrat se veže na fenolnu grupu salicilne kiseline (OH-) pretvarajući je u acetil-grupu (R-OH → R-OCOCH3). Ovaj način sinteze aspirina se uglavnom koristi u obrazovnim laboratorijama u srednjim i višim školama.[65]

Aspirin synthesis.png

Aplikacije koje sadrže visoke koncentracije aspirina često mogu imati miris sirćeta.[66]To je iz razloga što se aspirin može razložiti putem hidrolize u vlažnim uslovima na salicilnu i acetatnu kiselinu.[67]Konstanta kisele disocijacije (pKa) za acetilsalicilnu kiselinu iznosi 3,5 na temperaturi od 25 °C.[68]

Alternativno, aspirin se može sintetizirati reakcijom salicilne kiseline i acetil hlorida, čime se pored acetilsalicilne kiseline kao nusproizvod dobija HCl (hlorovodonična kiselina).[69]

Polimorfizam[uredi | uredi izvor]

Polimorfizam je osobina supstanci da formira više od jedne kristalne strukture, te je važna pri razvoju farmaceutskih sastojaka. Mnogi lijekovi dobijaju zakonsko odobrenje samo za jednu kristalnu formu ili polimorf. Dugo vremena je bila poznata samo jedna kristalna struktura aspirina, mada su od 1960tih postojale indicije o postojanju druge kristalne forme aspirina. Prvu alternativnu kristalnu formu aspirina otkrio je Vishweshwar sa saradnicima 2005. godine[70]a više strukturnih detalja je otkrio Andrew Bond sa saradnicima[71]. Novi tip kristala je pronađen nakon pokušaja ko-kristalizacije aspirina i levetiraketama iz zagrijanog acetonitrila. Forma II je stabilna samo na 100 K i pretvara se natrag u formu I na standardnoj (sobnoj) temperaturi. U običnoj formi I, dvije salicilne molekule formiraju centrosimetrične dimere kroz acetilne grupe sa (kiselim) metil protonom na karbonilne vodonikove veze, a u novoj formi II, svaka salicilna molekula formira iste vodonikove veze sa dvije susjedne molekule umjesto sa jednom. Uz razliku kod vodonikovih veza formiranih preko grupa karboksilne kiseline, oba polimorfa formiraju identične dimerne strukture.

Farmakokinetika[uredi | uredi izvor]

Salicilna kiselina je slaba kiselina i veoma malo se ionizira u stomaku nakon oralne upotrebe. Acetilsalicilna kiselina se veoma slabo rastvara u kiseloj sredini u probavnom sistemu, što može usporiti njenu apsorpciju u visokim dozama za 8 do 24 sata. Pored činjenice da je pH vrijednost u tankim crijevima još viša[72], tu se aspirin mnogo brže apsorbira zbog veće površine apsorpcije. Zbog slabe rastvorljivosti pri većim dozama, njegova koncentracija u krvnoj plazmi može rasti i 24 sata nakon primjene.[73][74][75]

Od 50% do 80% salicilata u krvi se veže uz bjelančevine dok ostatak ostaje aktivan, u ioniziranom stanju; vezivanje na bjelančevine je zavisno od koncentracije. Zasićenost vezivnih mjesta daje više slobodnih salicilata te se time povećava otrovnost. Zapremina distribucije u organizmu iznosi 0,1 do 0,2 l/kg. Acidoza povećava zapreminu distribucije jer se time olakšava ulazak salicilata u tkiva.[76]Oko 80% terapeutske doze salicilne kiseline se metabolizira u jetri.

Konjugacijom sa glicinom formira se saliciluronska kiselina ((2-hidroksibenzamido)acetatna kiselina) a sa glukuronskom kiselinom formira se salicil-acil i fenolski glukuronid. Ovi metabolički putevi imaju dosta ograničeni kapacitet. Manje količine salicilne kiseline se također hidroksiliraju u gentisinsku kiselinu. Sa velikim dozama salicilata, kinetika se mijenja iz prvog reda u nulti red, onako kako metabolički putevi postaju zasićeni a izlučivanje preko bubrega postaje sve važnije.[76]

Acetilsalicilna kiselina, kao i svi salicilati, uglavnom se izlučuje iz organizma renalnim putem (preko bubrega) i to 75% u vidu saliciluronska kiseline, 10% kao slobodna salicilna kiselina, 10% kao salicilni fenol, 5% kao acil glukuronidi i manji dio (manje od 1%) kao gentisinska kiselina. Kada se koriste manje doze aspirina (manje od 250 mg kod odrasle osobe), svi metabolički putevi funkcionišu prvim redom kinetike, uz poluvrijeme eliminacije od 2 do 4,5 sata.[77][78]Kada se primijene veće doze salicilata (veće od 4g), poluvrijeme eliminacije postaje mnogo duže (15 do 30 sati)[79]jer se metabolički putevi biotransformacije zasićuju zbog formiranja salicilurične kiseline i salicilnih fenola,[80]izlučivanje putem bubrega (renalno) postaje veoma bitno kada metabolički putevi postanu zasićeni, jer su ekstremno osjetljivi na promjene u pH vrijednosti urina. Studija pokazuje da se bubrežna funkcija pojačava od 10 do 20 puta kada se pH vrijednost urina poveća sa 5 na 8. Korištenje urinarne alkanizacije se bazira na ovom specifičnom aspektu izlučivanja salicilata.[81]

Kontraindikacije[uredi | uredi izvor]

Aspirin ne bi trebale upotrebljavati osobe koje su alergične na ibuprofen, naproksen i one koje su osjetljive na salicilate,[82]odnosno općenito na nesteroidne antiupalne lijekove. Posebna pažnja se treba obratiti na pacijente koji imaju astmu i NSAID-a iniciran bronhospazm. Zbog poznatog iritirajućeg uticaja na organe za probavu, osobe sa ulkusom na želucu, blagim dijabetesom ili gastritisom, prije korištenja aspirina trebaju zatražiti savjet liječnika.[83]Čak i kod osoba bez ovih poteškoća, i dalje postoji rizik od unutrašnjeg krvarenja u probavnom sistemu, ukoliko se aspirin uzima nakon konzumacije alkohola ili varfarina.[84]Pacijenti sa hemofilijom ili drugim sličnim problemima ne bi smjeli uzimati aspirin.[83]Pored toga, poznato je da aspirin može prourokovati hemolitičku anemiju kod osoba koje imaju genetički poremećaj G6PD (deficijencija glukoza-6-fosfat dehidrogenaze).[85]Osobe sa bubrežnim bolestima, hiperurikemijom ili gihtom ne bi smjele uzimati aspirin jer on onemogućava bubrege da izbacuju urinsku kiselinu, te bi moglo doći do komplikacija. Aspirin se također ne bi trebao davati djeci i mlađim osobama protiv prehlade ili simptoma gripe jer se time povećava rizik od Reyevog sindroma.[8]

Kod nekih osoba, aspirin nema jak efekat na trombocite kao kod većine ljudi. Ta pojava je opisana kao neosjetljivost ili otpornost na aspirin. Objavljena studija je pokazala da su žene češće neosjetljive na aspirin od muškaraca.[86]dok druga, opširnija studija na 2.930 pacijenata pokazala je da je 28% osoba otporno na aspirin.[87]Istraživanja na 100 italijanskih pacijenata je pokazalo da je od 31% pacijenata kod kojih je uočena pojava otpornosti, samo 5% njih je stvarno bilo otporno, dok je ostalih 28 bilo nekompatibilno.[88]

Neželjeni efekti[uredi | uredi izvor]

Probavni sistem[uredi | uredi izvor]

Brojna istraživanja su pokazala da upotreba aspirina može povećati rizik od krvarenja u probavnom sistemu.[89]Iako se aspirin najčešće upotrebljava obložen supstancama koje ne iritiraju probavni sistem, te da se takva primjena aspirina često prezentuje u javnosti kao povoljna za stomak; putem jedne studije je dokazano da to nije tako.[89]Kombinacija aspirina sa drugim NSAID lijekovima može daljnje povećati ovaj rizik.[89]Koristeći aspirin sa klopidogrelom ili varfarinom može se u znatnoj mjeri povećati rizik od krvarenja u probavnom sistemu.[90]

Centralni nervni sistem[uredi | uredi izvor]

Velike doze salicilata, odnosno proizvoda metabolizma aspirina, može uzrokovati tinitus, a ti rezultati su zasnovani na eksperimentima na miševima preko djelovanja arahidonične kiseline i kaskade NMDA receptora.[91]

Reyev sindrom[uredi | uredi izvor]

Glavna stranica: Reyev sindrom

Reyev sindrom, teška bolest koju karakteriše akutna encefalopatija i masna jetra, može se javiti kod djece ili mlađih osoba kojima je davan aspirin protiv groznice i drugih bolesti ili infekcija. Od 1981 od 1997 godine, 1207 slučajeva Reyevog sindroma je otkriveno u SAD-u kod pacijenata do 18 godina starosti. Od svih pacijenata, njih 93% je tri sedmice ranije pokazivalo simptome ovog sindroma, uglavnom u vidu respiratornih infekcija, ospica ili dijareje. Kod 81,9% djece, čija ispitivanja su objavljena, bili su pronađene određene količine salicilata.[92]Nakon što su nadležni organi u SAD-u objavili da postoji veza između Reyevog sindroma i uzimanja aspirina, poduzete su određene mjere kojima se spriječava upotreba aspirina svim osobama ispod 19 godina koje pokazuju znakove groznice.[8]

Osipi i upale[uredi | uredi izvor]

Kod manjeg broja osoba, aspirin može izazvati simptome koji upućuju na alergijsku reakciju, uključujući osip, upalu i glavobolju. Uzrok ove reakcije je osjetljivost na salicilate i ne spada u prave alergije već je prije svega nemogućnost metabolizma čak i manjih količina acetilsalicilne kiseline, što dovodi do predoziranja.

Ostali efekti[uredi | uredi izvor]

Aspirin može uzrokovati produljeno krvarenje nakon operacija čak do 10 dana duže. U jednoj studiji, 30 pacijenata je posmatrano nakon raznih operacija koje su na njima provedene. Dvadeset od njih je imalo bar još jednu dodatnu neplaniranu operaciju zbog postoperativnog krvarenja.[93]Ova difuzna krvarenja su vezana isključivo sa aspirinom ili u kombinaciji sa drugim lijekovima iz grupe NSAID u 19 od 20 slučajeva produljenog postoperativnog krvarenja. Prosječno vrijeme oporavka nakon druge operacije je bilo 11 dana.

Aspirin može inicirati angioedem kod nekih osoba. U jednom ispitivanju, angioedem se pojavio 1 do 6 sati nakon uzimanja aspirina kod nekih pacijenata koji su učestvovali u ispitivanjima. Međutim, uzimanje samog aspirina nije dovelo do angioedema kod ovih pacijenata; primijećeno je da su takvi pacijenti pored aspirina koristili druge nesteroidne antiupalne lijekove nakon čega se primijetila pojava angioedema.[94]

Interakcije[uredi | uredi izvor]

Poznato je da aspirin ima određena međudjelovanja s drugim lijekovima. Naprimjer, acetazolamid i amonijum hlorid mogu pojačati toksične efekte salicilata, dok alkohol pojačava unutrašnja krvarenja povezana s ovim tipovima lijekova.[95][84]Poznato je da aspirin zamjenjuje brojne lijekove na vezivnim mjestima bjelančevina u krvi, umanjujući djelovanje nekih lijekova poput lijekova protiv dijabetesa, tolbutamida i hlorpropamida; imunosupresivnih lijekova, metotreksata, fenitoina, probenecida, valproinske kiseline te mnogim nesteroidnim antiupalnim lijekovima. Kortikosteroidi također mogu umanjiti koncentraciju aspirina. Farmakološka aktivnost spironolaktona može biti umanjena zbog korištenja aspirina, a poznato je da se aspirin veže umjesto penicilina pri izlučivanju u bubrežnim cjevčicama.[96]Aspirin može da inhibira apsorpciju vitamina C[97][98][99].

Doziranje[uredi | uredi izvor]

Tablete aspirina od 325 mg

Za odrasle osobe, uobičajeno je da uzimaju do četiri doze aspirina dnevno, protiv groznice ili artritisa,[100]dok su doze u visini najveće dnevne doze odavno korištene pri tretmanu reumatske groznice.[101]Za prevenciju infarkta miokarda kod osoba kod kojih su ustanovljene bolesti srčane arterije, potrebne su mnogo manje dnevne doze.[100]

Nove preporuke za korištenje aspirina koje je objavila Američka služba za preventivne zadatke (USPSTF) 2009 godine, za primarnu prevenciju koronarnih srčanih bolesti za ciljnu mušku starosnu populaciju od 45 do 79 godina i žensku starosnu populaciju od 55 do 79 godina, preporučuju da se aspirin koristi tek onda kada se ocijeni da su potencijalne šanse za sprječavanje infarkta miokarda veće od potencijalnih šteta od krvarenja u organima probavnog sistema. Pacijenti koji koriste aspirin u normalnim niskim dozama (75 mg) imaju 25% manje rizika od smrti uslijed kardiovaskularnih bolesti te 14% manji rizik od smrti od bilo kojeg uzroka.[102]

Predoziranje[uredi | uredi izvor]

Predoziranje aspirinom može biti akutno ili hronično. Akutno trovanje se dešava pri uzimanju jedne prekomjerne doze, dok hronično trovanje nastaje pri uzimanju visokih doza u dužem vremenskom periodu. Pri akutnom trovanju zabilježena je stopa smrtnosti od 2%. Kod hroničnog trovanja zabilježena je mnogo viša stopa smrtnosti od 25%; a naročito je opasna kod djece.[103]

Smatra se da je aspirin akutno otrovan u dozi od preko 150 mg po kilogramu tjelesne mase.[79]Umjerena otrovnost se smatra pri dozama do 300 mg/kg, dok je opasna otrovnost pri dozama između 300 i 500 mg/kg; potencijalno smrtna doza se smatra iznad 500 mg/kg tjelesne mase.[104]Hronična otrovnost se može desiti pri uzimanju doza od 100 mg/kg tjelesne mase dnevno u toku dva ili više dana.[104]

Tokom druge polovine 20. vijeka, broj trovanja salicilatima u Sjedinjenim Američkim Državama je opao, uglavnom iz razloga veće popularnosti drugih analgetika koji se mogu dobiti bez liječničkog recepta, kao što je paracetamol (acetaminofen). U toku 2000 godine u SAD-u je registrirano 52 slučaja smrti zbog uzimanja prekomjerne doze lijekova koji su na bazi aspirina. Međutim, kod gotovo u svim slučajevima, osim kod njih tri, se radilo o svjesnom uzimanju letalnih (smrtnih) doza, uglavnom pri pokušajima samoubistva.[105]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ ACETYLSALICYLIC ACID na chemicalland21.com
  2. ^ Pehlic E, Sapcanin A, Nuhanovic M, Banjanin B, Nanic H, Redzic S, Muric A, Salimovic C, Poljakovic M, Srabovic M (2011) Qualitative methods of identification of acetylsalicylic acid by differential scanning calorimetry and melting point method. HealthMed 5(6):1782–1787
  3. ^ a b c Safety data for acetylsalicylic acid
  4. ^ GESTIS baza podataka
  5. ^ Lewis H. D. et al., Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results of a Veterans Administration Cooperative Study, The New England journal of medicine, volume 309, 7. izd., 1983, str. 396-403
  6. ^ Julian D. G., D. A. Chamberlain, S. J. Pocock: A comparison of aspirin and anticoagulation following thrombolysis for myocardial infarction (the AFTER study): a multicentre unblinded randomised clinical trial, BMJ, volume 313, 7070. izd., British Medical Journal, str. 1429–1431
  7. ^ Krumholz Harlan M. et al.: Aspirin in the Treatment of Acute Myocardial Infarction in Elderly Medicare Beneficiaries : Patterns of Use and Outcomes, volume 92, 10. izd., Circulation, str. 2841–2847
  8. ^ a b c Macdonald S. (2002), Aspirin use to be banned in under 16 year olds, BMJ 325 (7371): 988.
  9. ^ a b Warner TD, Mitchell JA. et al., Cyclooxygenase-3 (COX-3): filling in the gaps toward a COX continuum?, Proc Natl Acad Sci U S a, vol.99, 21.izd., str.13371–3
  10. ^ http://www.wordconstructions.com/articles/health/aspirin.html
  11. ^ http://www.inta.org/index.php?option=com_content&task=view&id=202&Itemid=126&getcontent=5
  12. ^ Gerhardt C. (1853), Untersuchungen über die wasserfreien organischen Säuren, Annalen der Chemie und Pharmacie, vol.87, str. 149–179
  13. ^ von Gilm H. (1859), Acetylderivate der Phloretin- und Salicylsäure, Annalen der Chemie und Pharmacie, vol.112, 2. izd., str.180–185
  14. ^ Schröder, Prinzhorn, Kraut K (1869), Uber Salicylverbindungen, Annalen der Chemie und Pharmacie, vol.150, 1. izd., str.1–20
  15. ^ a b c d e Jeffreys D.: Aspirin: The Remarkable Story of a Wonder Drug, Bloomsbury USA, 11. august 2005, str. 73, ISBN 1-58234-600-3
  16. ^ Ueber Aspirin, Pflügers Archiv: European journal of physiology, Vol. 84, 11-12 izd., 1. mart 1901, str. 527-546
  17. ^ http://www.history.com/this-day-in-history.do?action=VideoArticle&id=52415
  18. ^ Mehta Aalok, Aspirin, Chemical & Engineering News, vol. 83, 25. izd.
  19. ^ Huth, Edward J. et al.: Scientific Style and Format: The CBE Manual for Authors, Editors, and Publishers, Cambridge University Press, 1994, str. 164
  20. ^ Cheng Tsung O. (2007), The History of Aspirin, Texas Heart Institute Journal, vol. 34, 3. izd., str. 392–393
  21. ^ http://www.cbc.ca/health/story/2009/05/28/f-aspirin-studies.html
  22. ^ Tfelt-Hansen P (2008). "Triptans vs Other Drugs for Acute Migraine. Are There Differences in Efficacy? A Comment". Headache 48 (4): 601-605.
  23. ^ Lampl C, Voelker M, Diener HC (2007). "Efficacy and safety of 1,000 mg effervescent aspirin: individual patient data meta-analysis of three trials in migraine headache and migraine accompanying symptoms". J Neurol 254 (6): 705-712.
  24. ^ a b Diener HC, Bussone G, de Liano H et al (2004). "The fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache: a multicentre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel group study". Cephalalgia 25 (10): 776-787.
  25. ^ Diener HC, Pfaffenrath V, Pageler L et al (2004). "Efficacy and safety of 1,000 mg effervescent aspirin: individual patient data meta-analysis of three trials in migraine headache and migraine accompanying symptoms". Cephalalgia 24 (11): 947-54.
  26. ^ Goldstein J, Silberstein SD, Saper JR et al (2006). "Acetaminophen, aspirin, and caffeine in combination versus ibuprofen for acute migraine: results from a multicenter, double-blind, randomized, parallel-group, single-dose, placebo-controlled study". Headache 46 (3): 444-53.
  27. ^ Goldstein J, Silberstein SD, Saper JR et al (2005). "Acetaminophen, aspirin, and caffeine versus sumatriptan succinate in the early treatment of migraine: results from the ASSET trial". Headache 45 (8): 973-82.
  28. ^ a b PMID 11472387 ( PubMed)
  29. ^ a b PMID 12534583 ( PubMed)
  30. ^ PMID 8706118 ( PubMed)
  31. ^ PMID 7955822 ( PubMed)
  32. ^ PMID 14592563 ( PubMed)
  33. ^ a b PMID 10868553 ( PubMed)
  34. ^ PMID 9373807 ( PubMed)
  35. ^ PMID 6763202 ( PubMed)
  36. ^ PMID 9692420 ( PubMed)
  37. ^ PMID 9268956 ( PubMed)
  38. ^ PMID 18458355 ( PubMed)
  39. ^ PMID 14622688 ( PubMed)
  40. ^ PMID 10896014 ( PubMed)
  41. ^ Aukerman G, Knutson D, Miser WF, (2002): Management of the acute migraine headache, Am Fam Phys, vol. 66, 11. izd., str. 2123–30
  42. ^ Barkin Robert (2001), Acetaminophen, Aspirin, or Ibuprofen in Combination Analgesic Products, American Journal of Therapeutics, vol. 8, 6. izd., str. 433–42
  43. ^ HM. Krumholz, Radford MJ, Ellerbeck EF, Hennen J, Meehan TP, Petrillo M, Wang Y, Kresowik TF, Jencks SF: Aspirin in the treatment of acute myocardial infarction in elderly Medicare beneficiaries. Patterns of use and outcomes, Circulation, vol. 92, 10. izd., str.2841–7
  44. ^ Belch J, MacCuish A, Campbell I et al. (2008): The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease, Br Med J, vol.337, str.a1840
  45. ^ E. Mujicic, M. Kulic, F.Kucukalic, S.Straus, E. Donlic: Aspirin therapy and postoperative bleeding after coronary artery by pass grafting, Cardiac Surgery Clinic, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, 2009
  46. ^ Chew EY, Williams GA, Burton TC, Barton FB, Remaley NA, Ferris FL (1992): Aspirin effects on the development of cataracts in patients with diabetes mellitus. Early treatment diabetic retinopathy study report 16, Arch Ophthalmol, vol.110, 3. izd., str.339–42
  47. ^ Bosetti, et al. (2006): Aspirin and the risk of prostate cancer, Eur J Cancer Prev, vol.15, 1. izd., str.43–5
  48. ^ Schernhammer et al. (2004): A Prospective Study of Aspirin Use and the Risk of Pancreatic Cancer in Women, J Natl Cancer Inst, 2004, vol.96, 1. izd., str.22–28
  49. ^ Larsson SC, Giovannucci E, Bergkvist L, Wolk A (2006): Aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drug use and risk of pancreatic cancer: a meta-analysis, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., vol. 15, 12 izd., str.2561–4
  50. ^ Thun MJ, Namboodiri MM, Heath CW (1991): Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer, New England Journal of Medicine, vol.325, 23. izd., str.1593–6
  51. ^ Akhmedkhanov, et al. (2002): Aspirin and lung cancer in women, Br J cancer, vol.87, 11. izd., str.1337–8
  52. ^ Jayaprakash V, Menezes RJ, Javle MM, McCann SE, Baker JA, Reid ME, Natarajan N, Moysich KB.: Regular aspirin use and esophageal cancer risk, Int J Cancer, vol. 119, 1. izd., str. 202-7
  53. ^ Wolff, et al. (1998): Expression of cyclooxygenase-2 in human lung carcinoma, Cancer Research, vol. 58, 22. izd., str.4997–5001
  54. ^ Imaeda A. et. al. (2009): Acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice is dependent on Tlr9 and the Nalp3 inflammasome, Journal of Clinical Investigation
  55. ^ Crosby J., Tobiassen (2006): Veterinary Questions and Answers, About.com
  56. ^ Cambridge H, Lees P, Hooke RE, Russell CS (1991): Antithrombotic actions of aspirin in the horse, Equine Vet J, vol. 23, 2. izd., str.123–7
  57. ^ Lappin, Michael R. (2001): Feline Internal Medicine Secrets, Elsevier Health Sciences, str. 160, ISBN 1-56053-461-3
  58. ^ John Robert Vane (1971): Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs, Nature - New Biology, vol. 231, 25. izd., str. 232–5
  59. ^ Aspirin in Heart Attack and Stroke Prevention, American Heart Association
  60. ^ Tohgi H, S Konno, K Tamura, B Kimura, K Kawano (1992): Effects of low-to-high doses of aspirin on platelet aggregability and metabolites of thromboxane A2 and prostacyclin, Stroke, vol. 23, str. 1400–1403
  61. ^ Somasundaram, S. et al (2000): Uncoupling of intestinal mitochondrial oxidative phosphorylation and inhibition of cyclooxygenase are required for the development of NSAID-enteropathy in the rat, Aliment Pharmacol Ther, vol. 14, str. 639-650
  62. ^ Mark J. Paul-Clark, Thong van Cao, Niloufar Moradi-Bidhendi, Dianne Cooper, Derek W. Gilroy: 15-epi-lipoxin A4–mediated Induction of Nitric Oxide Explains How Aspirin Inhibits Acute Inflammation, J. Exp. Med., 200: 69-78
  63. ^ McCarty MF, KI Block (2006): Preadministration of high-dose salicylates, suppressors of NF-kappaB activation, may increase the chemosensitivity of many cancers: an example of proapoptotic signal modulation therapy, Integr Cancer Ther., vol. 5, 3. izd., str. 252–268
  64. ^ Reynolds EF (ured.) (1982): Aspirin and similar analgesic and anti-inflammatory agents, Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28. izd., str. 234-82
  65. ^ Palleros Daniel R. (2000): Experimental Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, str. 494, ISBN 0-471-28250-2
  66. ^ Barrans Richard: Aspirin Aging, Newton BBS
  67. ^ Carstensen J.T., F Attarchi, XP Hou (1985): Decomposition of aspirin in the solid state in the presence of limited amounts of moisture, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 77, 4. izd., str. 318-21
  68. ^ Acetylsalicylic acid, Jinno Laboratory, School of Materials Science, Toyohashi University of Technology, 1. mart 1996
  69. ^ Sangeeta Pandita, Samta Goyal (1998): An Efficient Microscale Procedure for the Synthesis of Aspirin, Journal of Chemical Education, vol. 75, br. 6, juni 1998
  70. ^ Peddy Vishweshwar, Jennifer A. McMahon, et al. (2005). "The Predictably Elusive Form II of Aspirin". J. Am. Chem. Soc. 127 (48): 16802-16803.
  71. ^ Andrew D. Bond, Roland Boese, Gautam R. Desiraju (2007). "On the Polymorphism of Aspirin: Crystalline Aspirin as Intergrowths of Two "Polymorphic" Domains". Angewandte Chemie International Edition 46 (4): 618-622.
  72. ^ http://www.madsci.org/posts/archives/1998-05/892927858.Ch.r.html
  73. ^ RK Ferguson, Boutros, AR (1970): Death following self-poisoning with aspirin, Journal of the American Medical Association
  74. ^ FL Kaufman, Dubansky, AS (1970): Darvon poisoning with delayed salicylism: a case report, Pediatrics, vol. 49, 4. izd., str. 610–1
  75. ^ Levy G., Tsuchiya, T (31.9.1972). "Salicylate accumulation kinetics in man". New England Journal of Medicine 287 (9): 430-2.
  76. ^ a b G Levy, Tsuchiya, T (1972): Salicylate accumulation kinetics in man, New England Journal of Medicine, vol. 287, 9. izd., str. 430–2
  77. ^ Otto Hartwig (1983): Pharmacokinetic considerations of common analgesics and antipyretics, American Journal of Medicine, vol. 75, izd. 5A, str. 30–7
  78. ^ Done, AK (1960-11). "Salicylate intoxication. Significance of measurements of salicylate in blood in cases of acute ingestion". Pediatrics 26: 800-7.
  79. ^ a b Chyka PA, et al. (2007): Salicylate poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management, Clin Toxicol (Phila), vol. 45, 2. izd., str. 95–131
  80. ^ Prescott LF, Balali-Mood M, Critchley JA, Johnstone AF, Proudfoot AT (1982): Diuresis or urinary alkalinisation for salicylate poisoning?, Br Med J (Clin Res Ed), vol. 285, 6352 izd., str. 1383–6
  81. ^ Dargan PI, Wallace CI, Jones AL. (2002): An evidenced based flowchart to guide the management of acute salicylate (aspirin) overdose, Emerg Med J, vol. 19, 3. izd., str. 206-9
  82. ^ Raithel M, Baenkler HW, Naegel A, et al. (2005): Significance of salicylate intolerance in diseases of the lower gastrointestinal tract, J. Physiol. Pharmacol., vol. 56. Ad 5, str. 89–102
  83. ^ a b PDR Guide to Over the Counter (OTC) Drugs
  84. ^ a b Oral Aspirin information, First DataBank
  85. ^ G6PD (Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase) Deficiency, University of Virginia
  86. ^ Dorsch MP, et al. (2007): Aspirin Resistance in Patients with Stable Coronary Artery Disease with and without a History of Myocardial Infarction, Ann Pharmacother, vol. 41, maj 2007, str. 737
  87. ^ Krasopoulos G, Brister SJ, Beattie WS, Buchanan MR (2008): Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis, BMJ, vol. 336, 7637 izd., str. 195–8
  88. ^ Pignatelli P, Di Santo S, Barillà F, Gaudio C, Violi F (2008): Multiple anti-atherosclerotic treatments impair aspirin compliance: effects on aspirin resistance, J. Thromb. Haemost., vol. 6, 10. izd., str. 1832–4
  89. ^ a b c Sørensen HT, Mellemkjaer L, Blot WJ, et al. (2000): Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with use of low-dose aspirin, Am. J. Gastroenterol., vol. 95, 9. izd., str. 2218–24
  90. ^ Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM i Suissa S (2007): Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding, CMAJ, vol. 177, 4. izd., str. 347–51
  91. ^ Guitton MJ, Caston J, Ruel J, Johnson RM, Pujol R, Puel JL (2003): Salicylate induces tinnitus through activation of cochlear NMDA receptors, J. Neurosci., vol. 23, 9. izd., str. 3944–52
  92. ^ Belay ED, Bresee JS, et al. (1999): Reye's syndrome in the United States from 1981 through 1997, N. Engl. J. Med., vol. 340, 18. izd., str. 1377–82
  93. ^ Scher, K.S. (1996): Unplanned reoperation for bleeding, Am Surg, vol. 62, 1. izd., str. 52–55
  94. ^ Berges-Gimeno MP, Stevenson DD (2004): Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced reactions and desensitization, J Asthma, vol. 41, 4. izd., str. 375–84
  95. ^ Aspirin podaci sa Drugs.com
  96. ^ Katzung (1998), str. 584
  97. ^ Loh HS, Watters K, Wilson CW (1973): The Effects of Aspirin on the Metabolic Availability of Ascorbic Acid in Human Beings, J Clin Pharmacol, vol. 13, 11. izd., str. 480-6
  98. ^ Basu TK (1982): Vitamin C-aspirin interactions, Int J Vitam Nutr Res Suppl, vol. 23, str. 83-90
  99. ^ Ioannides C, Stone AN, Breacker PJ i Basu TK (decembar 1982). "Impairment of absorption of ascorbic acid following ingestion of aspirin in guinea pigs". Biochem Pharmacol 31 (24): 4035-8.
  100. ^ a b British National Formulary, 45. izd., mart 2003, British Medical Journal, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain
  101. ^ Aspirin monografija: doziranje i dr.
  102. ^ medscape.com
  103. ^ Gaudreault P, Temple AR, Lovejoy FH Jr. (1982): The relative severity of acute versus chronic salicylate poisoning in children: a clinical comparison, Pediatrics, vol. 70, 4. izd., str. 566-9
  104. ^ a b Temple AR. (1981): Acute and chronic effects of aspirin toxicity and their treatment, Arch Intern Med, vol. 141, 3. pos. izd., str. 364-9
  105. ^ Litovitz TL, Klein-Schwartz W, White S, Cobaugh DJ, et. al. (2001): 2000 Annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System, Am J Emerg Med, vol. 19, 5. izd., str. 337-95
Commons logo
U Wikimedijinom spremniku se nalazi još materijala vezanih uz: