Ćelijsko starenje

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Hayflickovo ograničenje omogućava da se prosječna ćelija podijeli oko 50 puta prije dostizanja faze poznate kao starenje. Kako se ćelija dijeli, telomere na kraju linearnog hromosoma postaju sve kraće. Telomera, na kraju više neće biti na hromosomu. Ova završna faza je koncept koji povezuje skraćivanje telomera sa starenjem.
Gore: Primarne mišje ćelije embrionskih fibroblasta (MEF) prije starenja. Vreteno.
Dolje: MEF-ovi su nakon prolaza postali ostarjeli. Ćelije rastu veće, spljoštenog oblika i sa izraženom senescencijom povezane β-galaktozidazom (SABG, plava područja), marker ćelijskog starenja.

Ćelijsko starenje fenomen je koji karakterizira prestanak diobe ćelija. U svojim eksperimentima tokom ranih 1960-ih, Leonard Hayflick i Paul Moorhead otkrili su da normalni ljudski fetusni fibroblasti u kulturi dostižu maksimalno približno 50 udvostručenja ćelijske populacije prije nego što postanu senescentni.[1][2][3] Ovaj proces je poznat kao "replikativno starenje" ili Hayflickov limit. Hayflickovo otkriće smrtnih ćelija otvorilo je put otkrivanju i razumijevanju starenja ćelijkijski molekula.[4] Ćelijsko starenje može inicirati širok spektar faktora koji izazivaju stres. Ovi faktori stresa uključuju i štetne događaje iz okoline i unutrašnjosti, abnormalni rast ćelija, oksidativni stres, faktore autofagije, između ostalog.[5]

Fiziološki značaj za starenje ćelija pripisuje se prevenciji karcinogeneze, a u novije vrijeme i starenju, razvoju i obnavljanju tkiva.[6] Senescentne ćelije doprinose starenju fenotipa, uključujući sindrom krhkosti, sarkopeniju i starosno vezane bolesti. Senescentni astrociti i mikroglija doprinose neurodegeneraciji.[7]

Uloga telomera[uredi | uredi izvor]

Telomere su tandemska ponavljanja DNK na krajevima hromosoma koji se skraćuju tokom svakog ciklusa ćelijske diobe.[8] Nedavno je uloga telomera u ćelijskom starenju pobudila općenito zanimanje, posebno s obzirom na moguće genetički štetne efekte kloniranja. Smatra se da i uzastopno skraćivanje hromosomskih telomera sa svakim ćelijskim ciklusom ograničava broj podjela u ćeliji, doprinoseći starenju. Nakon dovoljnog skraćivanja, proteini odgovorni za održavanje strukture telomera, poput TRF2, premještaju se, što rezultira prepoznavanjem telomera kao mjesta dvostrukog pucanja.[9] To inducira replikacijsko starenje.[10] Neke ćelije ne stare i opisuju se kao "biološki besmrtne", što znači da su sposobne podijeliti neograničeno puta. Teorijski je moguće otkrivanjem tačnog mehanizma biološke besmrtnosti getičkim inženjerstvom ćelija s istim sposobnostima. Dužina niti telomera ima starajuće učinke; skraćivanje telomera aktivira opsežne promjene u alternativnoj preradi RNK, koje proizvode senescentne toksine poput progerina, koji razgrađuju tkivo i čine ga sklonijim neuspjehu.[11]

Uloga onkogenova[uredi | uredi izvor]

BRAFV600E i Ras, dva su onkogena upletena u ćelijssko starenje. BRAFV600E inducira starenje sintezom i lučenjem IGFBP7.[12] Ras aktivira MAPK kaskadu što rezultira povećanom aktivacijom p53 i nadregulacijom p16INK4a.[13] Prijelazi u stanje onkogenog starenja uslijed mutacija su nepovratni procesi i nazvani su onkogenom inducirana senescencija (OIS).[14]

Zanimljivo je da je čak i nakon onkogenog aktiviranja tkiva nekoliko istraživača identificiralo ostarjeli fenotip. Identificirali su zastarjeli fenotip u benignim lezijama kože koje nose onkogene mutacije kod pacijenata sa neurofibromom sa defektom koji specifično uzrokuje povećanje Rasa. Ovaj nalaz je visoko ponovljiv u benignim lezijama prostate, u melanocitnim lezijama HGF/SF-transgenih miševa zračenih UV zracima,[15] u limfocitima i u mliječnoim žlijezdama transgenih miševa N-Ras,[16] i kod hiperplazija hipofize miševa s dereguliranom aktivnošću E2F.[17] Ključ ovih otkrića je da su genetičke manipulacije koje su poništile reakciju starenja dovele do potpuno razvijenog maligniteta kod tih karcinoma. Kao takvi, dokazi sugeriraju da se senescentne ćelije mogu povezati s pred-malignim stadijima tumora. Dalje, pretpostavlja se da bi ostarjeli fenotip mogao poslužiti kao obećavajući marker za inscenaciju. Postoje dva tipa starenja "in vitro". Nepovratna senescencija koja je posredovana putem INK4a/Rb i p53 i reverzibilno starenje fenotipa koje je posredovano sa p53. To sugerira da bi se put p53 mogao efikasno iskoristiti kao terapijska intervencija za pokretanje starenja i konačno ublažavanje tumorigeneze.

Pokazalo se da p53 ima obećavajući terapeutski značaj u onkološkom kontekstu. U dokumentu objavljenom u "Nature" iz 2007. godine, Xue et al., RNKi korištena je za regulaciju endogenog p53 u modelu karcinoma jetre. Koristili su himerni model miša sa rakom jetre i transducirali mu ras onkogenom. Uzeli su embrionskre progenitorne ćelije, transducirali te ćelije s onkogenim rasom, zajedno s proteinom s kog transaktivatora (tta) za kontrolu ekspresije p53, koristeći doksiciklin, analog tetraciklina i kratku ukosnicu RNK (shRNA), koja reaguje. U odsustvu Doxa, p53 je aktivno potiskivan, kako su se nivoi mikroRNK povećavali, pa je, dok je davan Dox, p53 mikroRNK bila isključena da olakša ekspresiju p53. Karcinomi jetre koji su izražavali Ras pokazivali su znakove starenja nakon reaktivacije p53, uključujući povećanje B-galaktozidaznog proteina povezanog sa senescencijom. Čak i ako je ekspresija p53 bila privremeno aktivirana ili deaktivirana, primijećeno je starenje putem SA B-gal. Xue et al. pokazali su da se kratkom reaktivacijom p53 u tumorima bez funkcionalne aktivnosti p53 uočava regresija tumora. Indukcija ćelijskog starenja povezana je s porastom upalnih citokina, kao što se očekuje na osnovu SASP. Prisustvo i starenja i povećanja imunske aktivnosti može regresirati i ograničiti rast karcinoma jetre u ovom mišjem modelu.[18]

Lista progeroidnih sindroma[uredi | uredi izvor]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Collado M, Blasco MA, Serrano M (July 2007). "Cellular senescence in cancer and aging". Cell. 130 (2): 223–33. doi:10.1016/j.cell.2007.07.003. PMID 17662938. S2CID 18689141.
  2. ^ Hayat M (2014). Tumor dormancy, quiescence, and senescence, Volume 2: Aging, cancer, and noncancer pathologies. Springer. str. 188.
  3. ^ Tollefsbol T (2010). Epigenetics of Aging. Springer. str. 227. ISBN 978-1-4419-0638-0.
  4. ^ Shay JW, Wright WE (October 2000). "Hayflick, his limit, and cellular ageing". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 1 (1): 72–6. doi:10.1038/35036093. PMID 11413492. S2CID 6821048.
  5. ^ Kuilman T, Michaloglou C, Mooi WJ, Peeper DS (November 2010). "The essence of senescence". Genes & Development. 24 (22): 2463–79. doi:10.1101/gad.1971610. PMC 2975923. PMID 21078816.
  6. ^ van Deursen JM (May 2014). "The role of senescent cells in ageing". Nature. 509 (7501): 439–46. Bibcode:2014Natur.509..439V. doi:10.1038/nature13193. PMC 4214092. PMID 24848057.
  7. ^ Rivera-Torres J, José ES (2019). "Src Tyrosine Kinase Inhibitors: New Perspectives on Their Immune, Antiviral, and Senotherapeutic Potential". Frontiers in Pharmacology. 10: 1011. doi:10.3389/fphar.2019.01011. PMC 6759511. PMID 31619990.
  8. ^ Rivera T, Haggblom C, Cosconati S, Karlseder J (January 2017). "A balance between elongation and trimming regulates telomere stability in stem cells". Nature Structural & Molecular Biology. 24 (1): 30–39. doi:10.1038/nsmb.3335. PMC 5215970. PMID 27918544.
  9. ^ Takai, Hiroyuki; Smogorzewska, Agata; de Lange, Titia (2003-09-02). "DNA Damage Foci at Dysfunctional Telomeres". Current Biology (jezik: engleski). 13 (17): 1549–1556. doi:10.1016/S0960-9822(03)00542-6. ISSN 0960-9822. PMID 12956959. S2CID 5626820.
  10. ^ Victorelli, Stella; Passos, João F. (2017-07-01). "Telomeres and Cell Senescence - Size Matters Not". EBioMedicine (jezik: engleski). 21: 14–20. doi:10.1016/j.ebiom.2017.03.027. ISSN 2352-3964. PMC 5514392. PMID 28347656.
  11. ^ Cao K, Blair CD, Faddah DA, Kieckhaefer JE, Olive M, Erdos MR, et al. (July 2011). "Progerin and telomere dysfunction collaborate to trigger cellular senescence in normal human fibroblasts". The Journal of Clinical Investigation. 121 (7): 2833–44. doi:10.1172/JCI43578. PMC 3223819. PMID 21670498.
  12. ^ Wajapeyee N, Serra RW, Zhu X, Mahalingam M, Green MR (February 2008). "Oncogenic BRAF induces senescence and apoptosis through pathways mediated by the secreted protein IGFBP7". Cell. 132 (3): 363–74. doi:10.1016/j.cell.2007.12.032. PMC 2266096. PMID 18267069.
  13. ^ Yun MH (2018-06-21). "Cellular senescence in tissue repair: every cloud has a silver lining". The International Journal of Developmental Biology. 62 (6–7–8): 591–604. doi:10.1387/ijdb.180081my. PMID 29938770.
  14. ^ Childs BG, Baker DJ, Kirkland JL, Campisi J, van Deursen JM (November 2014). "Senescence and apoptosis: dueling or complementary cell fates?". EMBO Reports. 15 (11): 1139–53. doi:10.15252/embr.201439245. PMC 4253488. PMID 25312810.
  15. ^ Ha, L.; Ichikawa, T.; Anver, M.; Dickins, R.; Lowe, S.; Sharpless, N. E.; Krimpenfort, P.; DePinho, R. A.; Bennett, D. C.; Sviderskaya, E. V.; Merlino, G. (2007-06-18). "ARF functions as a melanoma tumor suppressor by inducing p53-independent senescence". Proceedings of the National Academy of Sciences. 104 (26): 10968–10973. Bibcode:2007PNAS..10410968H. doi:10.1073/pnas.0611638104. ISSN 0027-8424. PMC 1904138. PMID 17576930.
  16. ^ Braig, Melanie; Lee, Soyoung; Loddenkemper, Christoph; Rudolph, Cornelia; Peters, Antoine H. F. M.; Schlegelberger, Brigitte; Stein, Harald; Dörken, Bernd; Jenuwein, Thomas; Schmitt, Clemens A. (2005-08-04). "Oncogene-induced senescence as an initial barrier in lymphoma development". Nature. 436 (7051): 660–665. Bibcode:2005Natur.436..660B. doi:10.1038/nature03841. ISSN 1476-4687. PMID 16079837. S2CID 4373792.
  17. ^ Lazzerini Denchi E, Attwooll C, Pasini D, Helin K (April 2005). "Deregulated E2F activity induces hyperplasia and senescence-like features in the mouse pituitary gland". Molecular and Cellular Biology. 25 (7): 2660–72. doi:10.1128/MCB.25.7.2660-2672.2005. OCLC 842574443. PMC 1061636. PMID 15767672.
  18. ^ Xue, Wen; Zender, Lars; Miething, Cornelius; Dickins, Ross A.; Hernando, Eva; Krizhanovsky, Valery; Cordon-Cardo, Carlos; Lowe, Scott W. (2007-02-08). "Senescence and tumour clearance is triggered by p53 restoration in murine liver carcinomas". Nature. 445 (7128): 656–660. doi:10.1038/nature05529. ISSN 1476-4687. PMC 4601097. PMID 17251933.
  19. ^ Carrero D, Soria-Valles C, López-Otín C (July 2016). "Hallmarks of progeroid syndromes: lessons from mice and reprogrammed cells". Disease Models & Mechanisms. 9 (7): 719–35. doi:10.1242/dmm.024711. PMC 4958309. PMID 27482812.

Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]