Alfa 1-antitripsin

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
(Preusmjereno sa A1AT)

An Error has occurred retrieving Wikidata item for infobox Alpha-1 antitripsin ili α1-antitripsin (A1AT, α1AT, A1A, ili AAT) jest protein natporodice serpin, koji je kod ljudi kodiran genom SERPINA1 sa hromosoma 14. inhibitor proteaze, poznat je i kao alfa1–inhibitor proteinaze (A1PI) ili alfa1-antiproteinaza (A1AP) jer inhibira različite proteaze (ne samo tripsin).[1] U starijoj biomedicinskoj literaturi ponekad se nazivao serumskim inhibitorom tripsina (STI, datirana terminologija), jer je njegova sposobnost tripsinskog inhibitora bila istaknuta karakteristika njegovog ranog proučavanja. Kao tip inhibitora enzima, štiti tkiva od enzima upalnih ćelija, posebno neutrofilne elastaze, i ima a referentni raspon u krvi od 0,9–2,3 g/L (u SAD-u se referentni raspon izražava kao mg/dL ili mikromola), ali koncentracija se može višestruko povećati nakon akutnih upala.[2]

Kada krv sadrži neadekvatne količine A1AT ili funkcionalno neispravan A1AT (kao što je nedostatak alfa-1 antitripsina), neutrofilna elastaza je pretjerano slobodna za razgradnju elastina , degradirajući elastičnost pluća, što rezultira respiratornim komplikacijama, kao što je kod odraslih hronična opstruktivna plućna bolest. Normalno, A1AT napušta svoje mesto porijekla, jetru, i pridružuje se sistemskoj cirkulaciji; defektni A1AT to ne može učiniti, nakupljajući se u jetri, što dovodi do ciroze kod odraslih ili djece.

Osim vezivanja za neutrofilnu elastazu koju oslobađaju upalne ćelije, A1AT se također vezuje za elastazu na površini ćelije, u kojem slučaju elastaza ne djeluje kao enzim, već kao signal ćelijama da se kreću.[3] Osim ćelija jetre, A1PI se proizvodi u koštanoj srži, limfocitnim i monocitnim ćelijama u limfoidnom tkivu i Panethovim ćelijama crijeva.[4]

Inaktivacija A1AT drugim enzimima osim elastaze zbog upala/infekcija uzrokuje zaustavljanje migracije T-ćelija upravo na mjestu gdje postoji patološki inzult. Ovo ukazuje na ulogu α1PI ne samo u lokomociji limfocita kroz tkivo, već kao posljedicu infekcije, primarnu ulogu stražara u imunskom nadzoru..[5]

A1AT je i endogeni inhibitor proteaze i egzogeni faktor koji se koristi kao lijek. Farmaceutski oblik se prečišćava od ljudske krvi davatelja i prodaje se pod nevlasnickim nazivom alfa1</ sub>– inhibitor proteinaze (ljudski) i pod različitim trgovačkim nazivima (uključujući Aralast NP, Glassia, Prolastin, Prolastin-C i Zemaira). Rekombinantne verzije su takođe dostupne, ali se samo koriste u medicinskim istraživanjima više ne kao lijek.

Nomenklatura[uredi | uredi izvor]

Protein je prvobitno nazvan "antitripsin" zbog svoje sposobnosti da kovalentno veže i nepovratno inaktivira enzim tripsin in vitro. Tripsin, tip peptidaza, je probavni enzim aktivan u duodenumui i drugdje.

Termin alfa-1 se odnosi na ponašanje proteina na elektroforezi proteina. Prilikom elektroforeze, proteinska komponenta krvi se odvaja električnom strujom. Postoji nekoliko "klastera", a prvi je albumin, drugi je "alfa", treći "beta" i četvrti "gama" (imunoglobulin). Proteini bez albumina se nazivaju globulini.

"Alfa" region se dalje može podijeliti u dva, mzvana "1" i "2". Alfa-1 antitripsin je glavni protein regije alfa-globulina 1.

Drugi naziv koji se koristi je inhibitor alfa-1 proteinaze1-PI).

Aminokiselinska sekvenca[uredi | uredi izvor]

Dužina polipeptidnog lanca je 418 aminokiselina, a molekulska težina 46.737 Da.[6]

1020304050
MPSSVSWGILLLAGLCCLVPVSLAEDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKI
TPNLAEFAFSLYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEI
LEGLNFNLTEIPEAQIHEGFQELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKL
VDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKEL
DRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQVTTVKVPMMKRLGM
FNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFL
ENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAP
LKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIE
QNTKSPLFMGKVVNPTQK

Biohemijska svojstva[uredi | uredi izvor]

A1AT je jednolančani glikoprotein koji se sastoji od 394 aminokiseline u zrelom obliku i pokazuje mnoge glikoforme. Tri N-vezana glikozilacijska mjesta su uglavnom opremljena takozvanim dijatenarnim N-glikanima. Međutim, jedno određeno mjesto pokazuje značajnu količinu heterogenosti budući da tri-, pa čak i tetraantenarni N-glikani mogu biti vezani za asparagin 107 (UniProtKB nomenklatura aminokiselina). Ovi glikani nose različite količine negativno nabijenih sijalnih kiselina; ovo uzrokuje heterogenost uočenu na normalnom A1AT, kada se analizira pomoću izoelektričnog fokusiranja. Također, pokazalo se da fukozilirani triantenarni N-glikani imaju fukozu kao dio takozvanog Sialyl Lewis x epitopa,[7] što bi ovom proteinu moglo dati posebna svojstva prepoznavanja proteina i ćelija. Otkriveno je da je pojedinačni cisteinski ostatak A1AT na poziciji 256 (UniProtKB nomenklatura) kovalentno vezan za slobodni pojedinačni cistein pomoću disulfidnog mosta.[7]

Funkcija[uredi | uredi izvor]

A1AT je 52-kDaski serpin i, u medicini, smatra se najistaknutijim serpinom; termini α1-antitripsin i inhibitor proteaza (Pi) koriste se često naizmjenično.

Većina serpina inaktivira enzim, vezujući se za njih kovalentno. Ovi enzimi se oslobađaju lokalno u relativno niskim koncentracijama, gdje ih odmah uklanjaju proteini kao što je A1AT. U reakcijama akutne faze, potrebno je dalje podizanje da bi se "ograničilo" oštećenje uzrokovano aktiviranim neutrofilnim granulocitima i njihovim enzimom, zvanim elastaza, koji razgrađuje vezivnotkivna vlakna elastina.

Osim što ograničava aktivnost elastaze kako bi ograničio degradaciju tkiva, A1PI također djeluje tako da inducira lokomociju limfocita kroz tkivo uključujući nezrele T-ćelije kroz timus gdje nezrele T-ćelije sazrijevaju da postanu imunokompetentne T-ćelije koje se oslobađaju u tkivo, kako bi se podigao imunski odgovor.[8]

Kao i svi inhibitori serin proteaze, A1AT ima karakterističnu sekundarnu strukturu beta-listova i alfa-heliksa. Mutacije u ovim područjima mogu dovesti do nefunkcionalnih proteina koji se mogu poilimerizirati i akumulirati u jetri (dojenačka ciroza jetre).

Genetika[uredi | uredi izvor]

Gen SERPINA1 nalazi se na dugom kraku hromosoma 14, sekvenca 14q32.1.

Preko 100 različitih varijanti α1-antitripsina je opisano u različitim populacijama. Stanovnici sjeverozapadne Evrope su najviše izloženi riziku za nošenje jednog od najčešćih mutantnih oblika A1AT, Z mutacije (Glu342Lys na M1A, rs28929474).[9]

Klinički značaj[uredi | uredi izvor]

Alfa-1 antitripsin (bijeli) sa istaknutom 'reaktivnom središnjom petljom' (plavo) i A-listom (svijetloplavo). (PDB: 1QLP)

Šablon:Glavnio Poremećaji ovog proteina uključuju nedostatak alfa 1-antitripsina, autosomni kodominantni nasljedni poremećaj u kojem je nedostatak alfa-1 antitripsina dovodi do hroničnog neinhibiranog sloma tkiva. Ovo uzrokuje degradaciju, posebno plućnog tkiva i na kraju dovodi do karakterističnih manifestacija plućnog emfizema.[10] Dokazi pokzuju[11] da dim cigareta može dovesti do oksidacije metioninskog 358 α1-antitripsina (382 u prethodno obrađenom obliku koji sadrži signalni peptid od 24 aminokiseline), ostatak neophodan za vezivanje elastaze. Smatra se da je ovo jedan od primarnih mehanizama pomoću kojih pušenje cigareta (ili pasivno pušenje) može dovesti do emfizema. Budući da se A1AT eksprimira u jetri, određene mutacije u genu koji kodira protein mogu uzrokovati pogrešno savijanje proteina i oštećenu sekreciju, što može dovesti do ciroza jetre.

Izuzetno rijedak oblik Pi, zvani PiPittsburgh, funkcionira kao antitrombin (srodni serpin), zbog mutacije (Met358Arg). Prijavljeno je da je jedna osoba sa ovom mutacijom umrla od dijateze krvarenja.[12]

Biopsija jetre može pokazati obilne PAS-pozitivne globule unutar periportnih hepatocita.

Utvrđeno je da pacijenti sa reumatoidnim artritisom (RA) stvaraju autoantitijela prema karbamilacijskom obliku A1AT u sinovijalnoj tečnosti. Ovo sugerira da A1AT može imati protivupalno ili zaštitnu ulogu tkiva izvan pluća. Ova antitijela povezana su sa težim tokom bolesti, mogu se uočiti godinama prije početka bolesti i mogu predvidjeti razvoj RA kod artralgije pacijenata. Shodno tome, karbamilirani A1AT se trenutno razvija kao antigeni biomarker za RA.[13]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Gettins PG (decembar 2002). "Serpin structure, mechanism, and function". Chemical Reviews. 102 (12): 4751–804. doi:10.1021/cr010170. PMID 12475206.
  2. ^ Kushner, Mackiewicz A (1993). The acute phase response: an overview. Acute-phase glycoproteins: molecular biology, biochemistry and clinical applications. CRC Press. str. 3–19.
  3. ^ Guttman O, Baranovski BM, Schuster R, Kaner Z, Freixo-Lima GS, Bahar N, Mizrahi MI, Brami I, Ochayon DE, Lewis EC (februar 2015). "Acute-phase protein α1-anti-trypsin: diverting injurious innate and adaptive immune responses from non-authentic threats". Clinical & Experimental Immunology. 179 (2): 161–172. doi:10.1111/cei.12476. PMC 4298394. PMID 25351931.
  4. ^ Winkler IG, Hendy J, Coughlin P, Horvath A, Lévesque JP (april 2005). "Serine protease inhibitors serpina1 and serpina3 are down-regulated in bone marrow during hematopoietic progenitor mobilization". The Journal of Experimental Medicine. 201 (7): 1077–88. doi:10.1084/jem.20042299. PMC 2213124. PMID 15795238.
  5. ^ Richler R, Forssmann W, Henschler R (juni 2017). "Current developments in mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells and their interaction with nicehes in bone marrow". Transfus Med Hemother. 44 (3): 151–164. doi:10.1159/000477262. PMC 5473067. PMID 28626366.
  6. ^ Greška kod citiranja: Nevaljana oznaka <ref>; nije naveden tekst za reference s imenom entrez
  7. ^ a b Kolarich D, Weber A, Turecek PL, Schwarz HP, Altmann F (juni 2006). "Comprehensive glyco-proteomic analysis of human alpha1-antitrypsin and its charge isoforms". Proteomics. 6 (11): 3369–80. doi:10.1002/pmic.200500751. PMID 16622833. S2CID 25498702.
  8. ^ Lapidot T, Petit I (septembar 2012). "Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells". Exp Hematol. 30 (9): 973–981. doi:10.1016/s0301-472x(02)00883-4. PMID 12225788.
  9. ^ "NM_001127701.1(SERPINA1):c.1096G>A (p.Glu366Lys)". ClinVar Genomic variation as it relates to human health. U.S. National Library of Medicine, National Insittues of Health. Interpretation: Pathogenic risk factor
  10. ^ DeMeo DL, Silverman EK (mart 2004). "Alpha1-antitrypsin deficiency. 2: genetic aspects of alpha(1)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk". Thorax. 59 (3): 259–64. doi:10.1136/thx.2003.006502. PMC 1746953. PMID 14985567.
  11. ^ Taggart C, Cervantes-Laurean D, Kim G, McElvaney NG, Wehr N, Moss J, Levine RL (septembar 2000). "Oxidation of either methionine 351 or methionine 358 in alpha 1-antitrypsin causes loss of anti-neutrophil elastase activity". The Journal of Biological Chemistry. 275 (35): 27258–65. doi:10.1074/jbc.M004850200. PMID 10867014.
  12. ^ Owen MC, Brennan SO, Lewis JH, Carrell RW (septembar 1983). "Mutation of antitrypsin to antithrombin. alpha 1-antitrypsin Pittsburgh (358 Met leads to Arg), a fatal bleeding disorder". The New England Journal of Medicine. 309 (12): 694–8. doi:10.1056/NEJM198309223091203. PMID 6604220.
  13. ^ Verheul MK, Yee A, Seaman A, Janssen GM, van Veelen PA, Drijfhout JW, Toes RE, Mahler M, Trouw LA (juni 2017). "Identification of carbamylated alpha 1 anti-trypsin (A1AT) as an antigenic target of anti-CarP antibodies in patients with rheumatoid arthritis". Journal of Autoimmunity. 80: 77–84. doi:10.1016/j.jaut.2017.02.008. PMID 28291659.

Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

Šablon:Serpini Šablon:Alfa globulini