Idi na sadržaj

AMPA receptor

Nepregledano
S Wikipedije, slobodne enciklopedije
AMPA receptor vezan za antagonist glutamata, prikazujući N-kraj , vezivanje liganda i transmembranski domen, PDB 3KG2

α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionske kiseline (AMPA receptor, AMPAR ili kviskvalatni receptor) je ionotropni glutamatni receptor (iGluR) i pretežno natrijski ionski kanal koji posreduje brzu ekscitatornu neurotransmisiju u centralnom nervnom sistemu (CNS). Njegova aktivacija neurotransmiterom glutamatom olakšava brzu neuronsku komunikaciju, bitnu za različite moždane funkcije, uključujući učenje i pamćenje. Njegovo ime je izvedeno iz sposobnosti da se aktivira vještačkim analogom glutamata AMPA. Receptor su Watkins i kolege prvobitno nazvali "receptor kviskvalata" po prirodno prisutnom agonistu kviskvalne kiseline. Kasnije je receptor označen kao "AMPA receptor" nakon razvoja selektivnog agonista AMPA od strane Tagea Honorea i kolega na Kraljevskoj danskoj farmaceutskoj školi u Kopenhagenu.

Struktura i funkcija

[uredi | uredi izvor]

Sastav podjedinica

[uredi | uredi izvor]

AMPAR proteini se sastoje od četiri tipa podjedinica kodiranih različitim genima, označenim kao GRIA1 (GluA1 ili GluR1), GRIA2 (GluA2 ili GluR2), GRIA3 (GluA3 ili GluR3) i GRIA4 (GluA4 ili GluRA-D2), koji se kombinuju i formiraju tetramerni protein tetramerne strukture.[1][2][3] Većina AMPAR proteina su heterotetramerni, koji se sastoje od simetričnog 'dimera dimera' GluA2 i GluA1, GluA3 ili GluA4.[4][5] Dimerns dimerizacija počinje u endoplazmatskom retikulumu interakcijom N-terminalnih LIVBP domena, a zatim se "zatvara" kroz domen koji veže ligand u transmembransku ionsku poru.[5]

Konformacija proteinske podjedinice u plazmatskoj membrani izazvala je kontroverze neko vrijeme. Dok je aminokiselinska sekvenca podjedinice ukazivala na to da postoje četiri transmembranske proteinskog domena (dijelovi proteina koji prolaze kroz plazmamembranu), proteini koji interaguju sa podjedinicom ukazivali su na to da je N-terminalni ekstracelularni, dok je C-terminalni intracelularni. Međutim, ako bi svaki od četiri transmembranske domene prošao skraćenim putem kroz plazmamembranu, tada bi dva kraja morala biti na istoj strani membrane. Na kraju je otkriveno da drugi "transmembranski" domen (M2) ne prolazi u potpunosti kroz membranu, već umjesto toga formira reentrantnu heliks-petlja, doprinoseći poru receptora koja provodi ione. Domen se savija nazad u sebe unutar membrane i vraća se na unutarćelijsku stranu. Domen se savija nazad u sebe unutar membrane i vraća se na unutarćelijsku stranu.[6] Kada se četiri podjedinice tetramera spoje, ovaj drugi membranski domen formira poru receptora propusnu za ione. Petlja M2 ima ključnu ulogu u formiranju selektivnog filtera ionskog kanala, pri čemu spiralni dijelovi M2 doprinose hidrofobnim interfejsima između AMPAR podjedinica u ionskom kanalu.[7]

AMPAR podjedinice se najviše razlikuju po svojoj C-terminalnoj sekvenci, koja određuje njihove interakcije sa proteinima skele. Sve AMPAR podjedinice sadrže PDZ-vezujuće domene, ali se razlikuje za koju PDZ-domen se vežu. Naprimjer, GluA1 se veže za SAP97 putem SAP97-ove PDZ domena klase I,[8] dok se GluA2 veže za PICK1[9] i protein koji interraguje s glutamatnim receptorom (GRIP)|GRIP/ABP. Važno je napomenuti da se AMPAR-ovi ne mogu direktno vezati za zajednički sinapsni protein PSD-95 zbog nekompatibilnih PDZ domena, iako interraguju s PSD-95 putem stargazina (prototipski član TARP porodice pomoćnih AMPAR podjedinica).[10]

Fosforilacija AMPAR-ova može regulisati lokalizaciju kanala, provodljivost i vjerovatnoću otvaranja. GluA1 ima četiri poznata mjesta fosforilacije na serinu 818 (S818), S831, treoninu 840 i S845 (ostale podjedinice imaju slična mjesta fosforilacije, ali GluR1 je najopsežnije proučavan). S818 se fosforilira pomoću protein-kinaze C (PKC) i neophodan je za dugoročnu potencijaciju (LTP; za ulogu GluA1 u LTP-u, pogledajte dolje).[11] S831 se fosforilira pomoću CaMKII i PKC tokom LTP-a, što pomaže u isporuci AMPAR-a koji sadrži GluA1 do sinapse,[12] i povećava njihovu provodljivost kroz jedan kanal.[13] Lokacija T840 je nedavno otkrivena i povezana je s LTD-om.[14] Konačno, S845 se fosforilira pomoću protein kinaze A (PKA) koja reguliše njegovu vjerovatnoću otvaranja.[15]

Mehanizam djelovanja

[uredi | uredi izvor]

AMPA receptori su sastavni dio brze ekscitacijske neurotransmisije u CNS-u. Svaki receptor je tetramer sastavljen od četiri podjedinice, od kojih svaka pruža mjesto vezivanja za agoniste poput glutamata.[4] Domen koji veže ligand formiran je N-terminalnim repom i vanćelijskom petljom između transmembranskih domena tri i četiri.[16] Sastav podjedinica značajno utiče na funkcionalna svojstva receptora, uključujući permeabilnost iona i kinetiku otvaranja kanala.

Vezivanje agonista i aktivacija kanala

[uredi | uredi izvor]

Nakon vezivanja glutamata, ove dvije petlje se kreću jedna prema drugoj, što dovodi do otvaranja pora. Kanal se otvara kada su dva mjesta zauzeta,[17] i povećava svoju struju kako se zauzima sve više mjesta vezivanja.[18] Ovaj otvor omogućava priliv natrija (Na⁺) i, ovisno o sastavu podjedinice, kalcijevih (Ca²⁺) iona u postsinapsni neuron, što dovodi do depolarizacija i širenja ekscitatornih signala.[19] Nakon otvaranja, kanal može proći kroz brzu desenzibilizaciju, zaustavljajući struju.

Mehanizam desenzibilizacije

[uredi | uredi izvor]

Mehanizam desenzibilizacije nastaje zbog male promjene ugla jednog od dijelova mjesta vezivanja, zatvarajući poru.[20] AMPAR-ovi se brzo otvaraju i zatvaraju (1 ms), te su stoga odgovorni za većinu brzog ekscitatornog postsinapsnog prijenosa u centralnom nervnom sistemu.[17]

Sastav podjedinice i propusnost iona

[uredi | uredi izvor]

Propusnost AMPAR-a za kalcij i druge katione, kao što su natrij i kalij, određuje se GluA2 podjedinicom. Ako AMPAR-u nedostaje GluA2 podjedinica, tada će biti propustljiv za natrij, kalij i kalcij. Prisustvo GluA2 podjedinice učinit će kanal nepropusnim za kalcij. To se određuje post-transkripcijaskom modifikacijom — editiranje RNK — mjesta uređivanja Q-u-R GluA2 iRNK. Ovdje, A→I uređivanje mijenja nenabijenu aminokiselinu glutamin (Q) u pozitivno nabijeni arginin (R) u ionskom kanalu receptora. Pozitivno nabijena aminokiselina na kritičnoj tački čini energetski nepovoljnim ulazak kalcija u ćeliju kroz poru.[21] Gotovo sve GluA2 podjedinice u CNS-u su pretvorene u GluA2(R) oblik. To znači da su glavni ioni koje kontrolišu AMPAR-ovi natrij i kalij, što razlikuje AMPAR-ove od NMDA receptora (drugih glavnih ionotropnih glutamatnih receptora u mozgu), koji također omogućavaju priliv kalcija. Međutim, i AMPA i NMDA receptori imaju ravnotežni potencijal blizu 0 mV. Predlaže se da sprečavanje ulaska kalcija u ćeliju nakon aktivacije AMPAR-ova koji sadrže GluA2 štiti od eksitotoksičnosti.[22] Sastav podjedinica AMPAR-a je također važan za način na koji se ovaj receptor modulira. Ako AMPAR-u nedostaju GluA2 podjedinice, onda je podložan blokiranju na način koji zavisi od napona od strane klase molekula koje se nazivaju poliamini. Dakle, kada je neuron na depolarizovanom membranskom potencijalu, poliamini će jače blokirati AMPAR kanal, sprečavajući protok kalijevih iona kroz pore kanala. Stoga se za AMPAR-e kojima nedostaje GluA2 kaže da imaju unutrašnju ispravljajuću I/V krivulju, što znači da propuštaju manje vanjske nego ulazne struje na ekvivalentnoj udaljenosti od reverznog potencijala.[23] Kalcij-propusni AMPAR-ovi se obično nalaze rano tokom postneonatusnog razvoja na neokortikalnim piramidalnim neuronima, nekim interneuronima ili u dopaminskim neuronima ventralnog tegmentalnog područja nakon izlaganja ovisnosti.[24]

Uz editiranje RNK, alternativno splajsovanje omogućava niz funkcionalnih podjedinica AMPA receptora izvan onoga što je kodirano u genomu. Drugim riječima, iako je jedan gen (GRIA1–GRIA4) kodiran za svaku podjedinicu (GluA1–GluA4), prerada nakon transkripcije iz DNK omogućava da se neki egzoni transliraju naizmjenično, što dovodi do nekoliko funkcionalno različitih podjedinica iz svakog gena.[25]

Flip/flop sekvenca je jedan takav zamjenjivi ekson. Sekvenca od 38 aminokiselina koja se nalazi prije (tj. prije N-kraja od) četvrte membranskog domena u sve četiri AMPAR podjedinice, određuje brzinu desenzibilizacije[26] receptora, kao i brzina kojom se receptor resenzibilizira [27] i stopa zatvaranja kanala.[28] Flip oblik je prisutan u prenatalnim AMPA receptorima i daje produženu struju kao odgovor na aktivaciju glutamata.[29]

AMPA receptori (AMPAR) su i glutamatni receptori i kationski ionski kanali koji su sastavni dio neuroplastičnosti i sinape trasnnsmisije na mnogim postsinapsnim membranama. Jedan od najšire i najtemeljitije istraženih oblika plastičnosti u nervnom sistemu poznat je kao dugotrajna potencijacija (LTP). Postoje dvije neophodne komponente LTP-a: presinapsno oslobađanje glutamata i postsinapsna depolarizacija. Stoga se LTP može eksperimentalno inducirati u parnom elektrofiziološkom snimanju kada se presinapsna ćelija stimuliše da oslobađa glutamat na postsinapsnoj ćeliji koja je depolarizovana. Tipičan protokol indukcije LTP-a uključuje stimulaciju "tetanusa", što je stimulacija od 100 Hz tokom jedne sekunde. Kada se ovaj protokol primijeni na par ćelija, vidjet će se kontinuirano povećanje amplitude ekscitatornog postsinapsnog potencijala (EPSP) nakon tetanusa. Ovaj odgovor je zanimljiv jer se smatra fiziološkom korelacijom za učenje i pamćenje u ćeliji. U stvari, pokazano je da se, sljedeći paradigmu izbjegavanja jednog uparenog signala kod miševa, LTP može zabilježiti u nekim hipokamusnim sinapsama in vivo.[30]

Molekularna osnova LTP-a je opsežno proučavana, a pokazalo se da AMPAR-i imaju integralnu ulogu u tom procesu. I GluR1 i GluR2 imaju važnu ulogu u sinapsnoj plastičnosti. Sada je poznato da je osnovna fiziološka korelacija za povećanje veličine EPSP-a postsinapsna pojačana regulacija AMPAR-a na membrani,[31] što se postiže interakcijama AMPAR-a s mnogim ćelijskim proteinima.

Najjednostavnije objašnjenje za LTP je sljedeće (pogledajte članak dugoročna potencijacija za mnogo detaljniji prikaz). Glutamat se veže za postsinaptičke AMPAR-e i drugi glutamatni receptor, NMDA receptor (NMDAR). Vezivanje liganda uzrokuje otvaranje AMPAR-a, a Na+ teče u postsinaptičku ćeliju, što rezultira depolarizacijom. NMDAR-i, s druge strane, se ne otvaraju direktno jer su njihove pore zatvorene pri mirovanju membranskog potencijala Mg2+ ionima. NMDAR-i se mogu otvoriti samo kada depolarizacija iz aktivacije AMPAR-a dovede do odbijanja kationa Mg2+ u vanćelijski prostor, omogućavajući pori da propušta struju. Međutim, za razliku od AMPAR-a, NMDAR-i su propusni i za Na+ i za Ca2+. Ca2+ koji ulazi u ćeliju pokreće pojačanu regulaciju AMPAR-a na membranu, što rezultira dugotrajnim povećanjem veličine EPSP-a koji leži ispod LTP-a. Ulazak kalcija također fosforilira CaMKII, koji fosforilira AMPAR-e, povećavajući njihovu jednokanalnu provodljivost.

Transport AMPA receptora

[uredi | uredi izvor]

Molekularni i signalni odgovor na stimuluse koji induciraju LTP

[uredi | uredi izvor]

Mehanizam za LTP je dugo bio tema debate, ali su se nedavno mehanizmi složili oko određenog konsenzusa. AMPAR-i igraju ključnu ulogu u ovom procesu, jer je jedan od ključnih pokazatelja indukcije LTP-a povećanje omjera AMPAR-a i NMDAR-a nakon visokofrekventne stimulacije. Ideja je da se AMPAR-i prenose iz dendrita u sinapsu i ugrađuju kroz neke serije signalnih kaskada.

Regulacija AMPAR prometa do postsinaptičke gustoće kao odgovor na stimuluse koji induciraju LTP

AMPAR-i su inicijalno regulirani na transkripcijskom nivou u svojim 5' promotorskim regijama. Postoje značajni dokazi koji ukazuju na transkripcijsku kontrolu AMPA receptora u dugoročnom pamćenju putem cAMP odgovornih element-vezujućih proteina (CREB) i mitogenom aktiviranih protein kinaza (MAPK).[32] Poruke se prevode na hrapavom endoplazmatskom retikulumu (grubom ER) i tamo se modificiraju. Sastav podjedinica se određuje u trenutku modifikacije na hrapavom ER-u.[9] Nakon post-ER obrade u Golgijevom aparatu AMPAR-ovi se oslobađaju u perisinapsnu membranu kao rezerva čekajući da se započne LTP proces.

Prvi ključni korak u procesu nakon vezivanja glutamata za NMDAR-ove je priliv kalcija kroz NMDA receptore i rezultirajuća aktivacija Ca2+/kalmodulin-zavisne proteinske kinaze (CaMKII).[33] Blocking either this influx or the activation of CaMKII prevents LTP, showing that these are necessary mechanisms for LTP.[34] Osim toga, preobilje CaMKII u sinapsi uzrokuje LTP, što pokazuje da je to uzročni i dovoljan mehanizam.[35]

CaMKII ima više načina aktivacije koji uzrokuju ugradnju AMPA receptora u perisinapsnu membranu. Enzim CAMKII je na kraju odgovoran za razvoj aktinskog citoskeleta neuronskih ćelija i, na kraju, za razvoj dendrita i aksona (sinapsna plastičnost).[36] Prva je direktna fosforilacija sinapsno povezanog proteina 97 (SAP97), skeletnog proteina.[37] Prvo, SAP-97 i miozin-VI, motorni protein, vežu se kao kompleks na C-terminalni kraj AMPAR-a. Nakon fosforilacije putem CaMKII, kompleks se premješta u perisinapsnu membranu.[38] Drugi način aktivacije je putem MAPK puta. CaMKII aktivira Ras proteine, koji zatim aktiviraju p42/44 MAPK, što pokreće umetanje AMPAR-a direktno u perisinapsnu membranu.[39]

Prenošenje AMPA receptora u PSD kao odgovor na LTP

[uredi | uredi izvor]

Nakon što se AMPA receptori transportuju u perisinapsnu regiju putem PKA ili SAP97 fosforilacije, receptori se zatim transportuju u postsinapsnu gustoću (PSD). Međutim, ovaj proces transporta u PSD i dalje ostaje kontroverzan. Jedna mogućnost je da tokom LTP-a postoji lateralno kretanje AMPA receptora sa perisinapsnih mjesta direktno u PSD.[40] Druga mogućnost je da je egzocitoza unutarćelijskih vezikula odgovorna za direktan transport AMPA u PSD.[41] Nedavni dokazi ukazuju na to da se oba ova procesa dešavaju nakon LTP stimulusa; međutim, samo lateralno kretanje AMPA receptora iz perisinaptičke regije povećava broj AMPA receptora na PSD-u.[42] Tačan mehanizam odgovoran za lateralno kretanje AMPA receptora prema PSD-u tek treba da se otkrije; međutim, istraživanja su otkrila nekoliko esencijalnih proteina za transport AMPA receptora. Naprimjer, prekomjerna ekspresija SAP97 dovodi do povećanog transporta AMPA receptora prema sinapsama.[43] Pored uticaja na sinapsnu lokalizaciju, utvrđeno je da SAP97 također utiče na provodljivost AMPA receptora kao odgovor na glutamat.[44] Miozinski proteini su kalcij osjetljivi motorni proteini za koje je također utvrđeno da su esencijalni za transport AMPA receptora. Poremećaj interakcije miozina Vb sa Rab11 i Rab11-FIP2 blokira rast kičme i transport AMPA receptora.[45] Stoga je moguće da miozin pokreće lateralno kretanje AMPA receptora u perisinapsnoj regiji prema PSD-u. Transmembranski regulatorni proteini AMPA receptora (TARP) su porodica proteina koji se povezuju s AMPA receptorima i kontroliraju njihov transport i provodljivost.[46] CACNG2 (stargazin) je jedan takav protein i utvrđeno je da se veže za AMPA receptore u perisinapsnim i postsinapsnim regijama.[47] Uloga stargazina u transportu između perisinapsne i postsinapsne regije ostaje nejasna; međutim, stargazin je neophodan za imobilizaciju AMPA receptora u PSD-u interakcijom sa PSD-95.[48] PSD-95 stabilizira AMPA receptore na sinapsi, a poremećaj interakcije stargazin-PSD-95 potiskuje sinapsni prijenos.[10]

Biofizika prometa AMPA receptora

[uredi | uredi izvor]

Kretanje AMPA receptora unutar neuronske membrane se obično modelira kao Brownova difuzija, što odražava njihovu lateralnu pokretljivost preko lipidnog dvosloja. Međutim, na sinapsnim mjestima - posebno postsinapsnoj gustoći (PSD) - ovo kretanje je modulirano silama zadržavanja koje mogu privremeno stabilizirati receptore.[49][50][51] Ove sile ne imobiliziraju u potpunosti AMPAR-ove, već omogućavaju dinamičku razmjenu s receptorima u perisinapsnom domenu.

Vjeruje se da molekularna osnova ove stabilizacije uključuje organizaciju nanodomena unutar PSD-a, uključujući interakcije sidrenja sa proteinima skele kao što su PSD-95 i transmembranski regulatorni proteini AMPA receptora (TARP).[52][53] Nedavni dokazi ukazuju na to da ova kompartmentalizacija može nastati putem separacije faza tekućina-tečnost (LLPS), biofizičkog procesa kojim se biomolekularni kondenzati formiraju putem slabih, multivalentnih interakcija. LLPS može doprinijeti formiranju sinapsnih nanodomena koji selektivno zadržavaju ili obogaćuju AMPAR-ove na funkcionalnim mjestima unutar PSD-a.

Konstitutivni promet i promjene u sastavu podjedinica

[uredi | uredi izvor]

AMPA receptori se kontinuirano prenose (endocitoziraju, recikliraju i ponovo umeću) u i iz plazmamembrane. Reciklirajući endosomi unutar dendritskog bodljikavog sadrže i skupove AMPA receptora za takvu sinapsnu reinserciju.[54] Postoje dva različita puta za transport AMPA receptora: regulirani i konstitutivni put.[55][56]

U reguliranom putu, AMPA receptori koji sadrže GluA1 se prenose do sinapse na način koji zavisi od aktivnosti, stimulirani aktivacijom NMDA receptora.[12] Pod bazalnim uslovima, regulirani put je u suštini neaktivan, prolazno se aktivirajući samo nakon indukcije dugoročne potencijacije.[54][55] This pathway is responsible for synaptic strengthening and the initial formation of new memories.[57]

U konstitutivnom putu, AMPA receptori kojima nedostaje GluA1, obično heteromerni receptori GluR2-GluR3, zamjenjuju receptore koji sadrže GluA1 na način jedan za jedan, neovisan o aktivnosti,[58][59] očuvanje ukupnog broja AMPA receptora u sinapsi.[54][55] Ovaj put je odgovoran za održavanje novih sjećanja, održavajući prolazne promjene koje proizlaze iz reguliranog puta. Pod bazalnim uvjetima, ovaj put je rutinski aktivan, jer je neophodan i za zamjenu oštećenih receptora.

Podjedinice GluA1 i GluA4 sastoje se od dugog karboksi C-kraja, dok se podjedinice GluA2 i GluA3 sastoje od kratkog karboksi-repa. Dva puta su regulirana interakcijama između C-kraj]a podjedinica AMPA receptora i sinapsnih spojeva i proteina. Dugi C-krajevi sprječavaju da se GluR1/4 receptori direktno umetnu u postsinapsnu zonu gustoće (PSDZ) u odsustvu aktivnosti, dok kratki C-repovi GluA2/3 receptora omogućavaju njihovo direktno umetanje u PSDZ.[40][60] C-terminalni kraj GluA2 interaguje i veže se za N-etilmaleimid osjetljiv fuzijski protein (NSF),[61][62][63] što omogućava brzo umetanje AMPA receptora koji sadrže GluR2 na sinapsu.[64] Osim toga, GluR2/3 podjedinice su stabilnije vezane za sinapsu nego GluR1 podjedinice.[65][66][67]

LTD-inducirana endocitoza AMPA receptora

[uredi | uredi izvor]
Endocitoza AMPA receptora izazvana LTD-om – endocitoza AMPA receptora izazvana LTD-om

Dugotrajna depresija aktivira mehanizme za smanjenje gustine AMPA receptora u odabranim dendritskim bodljama, zavisno od klatrina i kalcineurina i različito od konstitutivnog AMPAR prometa. Početni signal za AMPAR endocitozu je NMDAR-zavisni priliv kalcija iz niskofrekventne stimulacije, koji zauzvrat aktivira proteinske fosfataze PP1 i kalcineurin. Međutim, AMPAR endocitoza je također aktivirana naponski zavisnim kalcijskim kanalima, agonizmom AMPA receptora i primjenom insulina, što ukazuje na opći priliv kalcija kao uzrok AMPAR endocitoze.[68] Blokada PP1 nije spriječila AMPAR endocitozu, ali je primjena antagonista na kalcineurin dovela do značajne inhibicije ovog procesa.[69]

Kalcineurin interraguje sa endocitoznim kompleksom u postsinapsnoj zoni, što objašnjava njegove efekte na LTD.[70] Kompleks, koji se sastoji od klatrinom obložene udubine ispod dijela plazmamembrane koji sadrži AMPAR i proteina koji interraguju, predstavlja direktan mehanizam za redukciju AMPAR-a, posebno receptora koji sadrže GluR2/GluR3 podjedinice, u sinapsi. Interakcije iz kalcineurina aktiviraju aktivnost dinamin GTPaza, omogućavajući klatrinskoj udubini da se izreže iz ćelijske membrane i postane citoplazmatska vezikula.[71] Nakon što se klatrinski omotač odvoji, drugi proteini mogu direktno interagovati sa AMPAR-ima koristeći PDZ karboksilnog repnog domena; naprimjer, protein 1 koji interraguje sa glutamatnim receptorom (GRIP1) je impliciran u unutarćelijskoj sekvestraciji AMPAR-a.[72] Unutarćelijski AMPAR-ovi se potom sortiraju za razgradnju lizosomima ili recikliranje u ćelijsku membranu.[73] Za ovo drugo, PICK1 i PKC mogu istisnuti GRIP1 kako bi vratili AMPAR-ove na površinu, poništavajući efekte endocitoze i LTD kada je to prikladno.[74] Ipak, istaknuti mehanizam ovisan o kalciju i posredovan dinaminom, gore spomenut, impliciran je kao ključna komponenta LTD-a i kao takav može imati primjenu u daljnjim istraživanjima ponašanja.[75]

Uloga u epilepsijskim napadima

[uredi | uredi izvor]

AMPA receptori igraju ključnu ulogu u nastanku i širenju epilepsijskih napada.[76] Aktivacija AMPAR-a agonistima kao što je kainska kiselina, konvulzant koji se široko koristi u istraživanju epilepsije,[77] pokazalo se da izazivaju napade i kod životinjskih modela i kod ljudi, što naglašava njihov doprinos epileptogenezi. Suprotno tome, antagonisti koji ciljaju AMPAR-e pokazali su efikasnost u suzbijanju aktivnosti napada, što naglašava njihov potencijal kao terapijskih sredstava u liječenju epilepsije.[78]

Molekularna meta za terapiju epilepsije

[uredi | uredi izvor]

Nekompetitivni antagonisti AMPA receptora talampanel i perampanel pokazali su aktivnost u liječenju odraslih s parcijalnim napadima,[79][80] što ukazuje na to da antagonisti AMPA receptora predstavljaju potencijalnu metu za liječenje epilepsije.[81][82] Perampanel (trgovački naziv: Fycompa) dobio je odobrenje za stavljanje lijeka u promet od Evropske komisije za liječenje parcijalne epilepsije 27. jula 2012. Lijek je u Sjedinjenim Američkim Državama odobrila Administracija za hranu i lijekove (FDA) 22. oktobra 2012. Kao što je bio slučaj s većinom nedavno razvijenih AED-ova, uključujući pregabalin, lakozamid i ezogabin, FDA je preporučila da Administracija za suzbijanje droga (DEA) klasificira perampanel kao lijek iz liste lijekova. Određen je kao kontrolirana supstanca iz Priloga 3.

Dekanoična kiselina djeluje kao nekompetitivni antagonist AMPA receptora u terapijski relevantnim koncentracijama, na način koji ovisi o naponu i podjedinici, i to je dovoljno da objasni njegove antiepilepsijske efekte.[83] Ova direktna inhibicija ekscitatorne neurotransmisije dekanoičom kiselinom u mozgu doprinosi antikonvulzivnom efektu srednjelančanih triglicerida ketogene dijete. Dekanoiča kiselina i perampanel, antagonist AMPA receptora, djeluju na odvojenim mjestima na AMPA receptoru, te je stoga moguće da imaju kooperativni učinak na AMPA receptor, što sugerira da bi perampanel i ketogena dijeta mogli biti sinergijski.[83][84]

Pretklinička istraživanja ukazuju na to da nekoliko derivata aromatskih aminokiselina s antiglutamatergičkim svojstvima, uključujući antagonizam AMPA receptora i inhibiciju oslobađanja glutamata, kao što su 3,5-dibromo-D-tirozin i 3,5-dibromo-L-fenilanin, pokazuju snažan antikonvulzivni učinak u životinjskim modelima, što sugerira upotrebu ovih spojeva kao nove klase antiepilepsijskih lijekova.[85][86]

AMPA receptori u bolestima izvan epilepsije

[uredi | uredi izvor]

AMPA receptori su neophodni za ekscitacijsku neurotransmisiju u CNS-u.[87] Pored njihove utvrđene uloge u epilepsiji, nedavna istraživanja pokazuju da su AMPAR-i povezani s različitim neurološkim i psihijatrijskim poremećajima, uključujući eksitotoksičnost kod moždanog udara i neurodegeneracija, kao i stanja poput amiotrofne lateralne skleroze (ALS), Alzheimerove (AD) i Huntingtonove bolesti, shizofrenije i poremećaja iz autističnog spektra (ASD).[88][89][90][91][92][93]

Ekscitotoksičnost kod moždanog udara i neurodegeneracije

[uredi | uredi izvor]

Prekomjerna aktivacija AMPAR-a, posebno onih kojima nedostaje podjedinica GluA2, dovodi do povećane permeabilnosti kalcija, što doprinosi oštećenju i smrti neurona – fenomenu poznatom kao ekscitotoksičnost. Ovaj mehanizam je uključen u akutne događaje poput moždanog udara i u hronične neurodegenerativne bolesti. Naprimjer, kod ALS-a, motorni neuroni pokazuju povišene nivoe AMPAR-a permeabilnih za kalcij, što ih čini podložnijim ekscitotoksičnim oštećenjima.[94]

Uloga u ALS-u, Alzheimerovoj i Huntingtonovoj bolesti

[uredi | uredi izvor]

Motorni neuroni kod pacijenata s ALS-om eksprimiraju visoke nivoe kalcij-propusnih AMPAR-ova, što ih, u kombinaciji sa smanjenim kapacitetom puferiranja kalcija, čini osjetljivima na ekscitotoksičnost.[94]

Promjene u prometu i funkciji AMPAR-a uočene su u modelima Alzheimerove bolesti. Disregulacija mjesta uređivanja Q/R podjedinice GluA2 utiče na propusnost kalcija, utičući na morfologiju dendritnog spina i doprinoseći neurodegeneraciji i deficitima pamćenja.[95]

Mutant huntingtinski protein remeti AMPAR-posredovanu sinapsnu transmisiju oštećujući promet receptora, što dovodi do sinapsne disfunkcije i gubitka neurona u modelima Huntingtonove bolesti.[96]

Deficiti u prometu AMPAR receptora kod shizofrenije i autizma

[uredi | uredi izvor]

Abnormalna N-vezana glikozilacija AMPAR podjedinica je zabilježena kod shizofrenije, što ukazuje na oštećen promet receptora i sinapsnu lokalizaciju, što može biti osnova glutamatergičke disfunkcije uočene kod ovog poremećaja.[97]

Poremećaji iz autističnog spektra (PAS)

[uredi | uredi izvor]

Promjene u AMPAR prometu su implicirane kod ASD-a. Studije pokazuju da disregulacija proteina uključenih u AMPAR promet, kao što je CYFIP1, dovodi do sinapsne disfunkcije povezane s ponašanjem sličnim autizmu.[98]

Agonisti

[uredi | uredi izvor]
Glutamat, endogeni agonist AMPAR-a.
AMPA, sintetski agonist AMPAR-a.

Pozitivni alosterički modulatori

[uredi | uredi izvor]

Antagonisti

[uredi | uredi izvor]

Negativni alosterni modulatori

[uredi | uredi izvor]
Perampanel, negativni alosterički modulator AMPAR-a koji se koristi za liječenje epilepsije.

Takođr pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ↑ "Glutamate receptors: Structures and functions. University of Bristol Centre for Synaptic Plasticity". Arhivirano s originala, 15. 9. 2007. Pristupljeno 2. 9. 2007.
  2. ↑ Shi SH, Hayashi Y, Petralia RS, Zaman SH, Wenthold RJ, Svoboda K, Malinow R (juni 1999). "Rapid spine delivery and redistribution of AMPA receptors after synaptic NMDA receptor activation". Science. 284 (5421): 1811–6. CiteSeerX 10.1.1.376.3281. doi:10.1126/science.284.5421.1811. PMID 10364548.
  3. ↑ Song I, Huganir RL (novembar 2002). "Regulation of AMPA receptors during synaptic plasticity". Trends in Neurosciences. 25 (11): 578–88. doi:10.1016/S0166-2236(02)02270-1. PMID 12392933. S2CID 1993509.
  4. 1 2 Mayer ML (juni 2005). "Glutamate receptor ion channels" (PDF). Current Opinion in Neurobiology. 15 (3): 282–8. doi:10.1016/j.conb.2005.05.004. PMID 15919192. S2CID 39812856.
  5. 1 2 Greger IH, Ziff EB, Penn AC (august 2007). "Molecular determinants of AMPA receptor subunit assembly". Trends in Neurosciences. 30 (8): 407–16. doi:10.1016/j.tins.2007.06.005. PMID 17629578. S2CID 7505830.
  6. ↑ Hollmann M, Maron C, Heinemann S (decembar 1994). "N-glycosylation site tagging suggests a three transmembrane domain topology for the glutamate receptor GluR1". Neuron. 13 (6): 1331–43. doi:10.1016/0896-6273(94)90419-7. PMID 7993626. S2CID 39682094.
  7. ↑ Twomey, Edward C.; Yelshanskaya, Maria V.; Grassucci, Robert A.; Frank, Joachim; Sobolevsky, Alexander I. (7. 9. 2017). "Channel opening and gating mechanism in AMPA-subtype glutamate receptors". Nature (jezik: engleski). 549 (7670): 60–65. Bibcode:2017Natur.549...60T. doi:10.1038/nature23479. ISSN 0028-0836. PMC 5743206. PMID 28737760.
  8. ↑ Leonard AS, Davare MA, Horne MC, Garner CC, Hell JW (juli 1998). "SAP97 is associated with the alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptor GluR1 subunit". The Journal of Biological Chemistry. 273 (31): 19518–24. doi:10.1074/jbc.273.31.19518. PMID 9677374.
  9. 1 2 Greger IH, Khatri L, Ziff EB (maj 2002). "RNA editing at arg607 controls AMPA receptor exit from the endoplasmic reticulum". Neuron. 34 (5): 759–72. doi:10.1016/S0896-6273(02)00693-1. PMID 12062022. S2CID 15936250.
  10. 1 2 Bats C, Groc L, Choquet D (mart 2007). "The interaction between Stargazin and PSD-95 regulates AMPA receptor surface trafficking". Neuron. 53 (5): 719–34. doi:10.1016/j.neuron.2007.01.030. PMID 17329211. S2CID 16423733.
  11. ↑ Boehm J, Kang MG, Johnson RC, Esteban J, Huganir RL, Malinow R (juli 2006). "Synaptic incorporation of AMPA receptors during LTP is controlled by a PKC phosphorylation site on GluR1". Neuron. 51 (2): 213–25. doi:10.1016/j.neuron.2006.06.013. PMID 16846856. S2CID 16208091.
  12. 1 2 Hayashi Y, Shi SH, Esteban JA, Piccini A, Poncer JC, Malinow R (mart 2000). "Driving AMPA receptors into synapses by LTP and CaMKII: requirement for GluR1 and PDZ domain interaction". Science. 287 (5461): 2262–7. Bibcode:2000Sci...287.2262H. doi:10.1126/science.287.5461.2262. PMID 10731148. S2CID 17001488.
  13. ↑ Derkach V, Barria A, Soderling TR (mart 1999). "Ca2+/calmodulin-kinase II enhances channel conductance of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate type glutamate receptors". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96 (6): 3269–74. doi:10.1073/pnas.96.6.3269. PMC 15931. PMID 10077673.
  14. ↑ Delgado JY, Coba M, Anderson CN, Thompson KR, Gray EE, Heusner CL, et al. (novembar 2007). "NMDA receptor activation dephosphorylates AMPA receptor glutamate receptor 1 subunits at threonine 840". The Journal of Neuroscience. 27 (48): 13210–21. doi:10.1523/JNEUROSCI.3056-07.2007. PMC 2851143. PMID 18045915.
  15. ↑ Banke TG, Bowie D, Lee H, Huganir RL, Schousboe A, Traynelis SF (januar 2000). "Control of GluR1 AMPA receptor function by cAMP-dependent protein kinase". The Journal of Neuroscience. 20 (1): 89–102. doi:10.1523/JNEUROSCI.20-01-00089.2000. PMC 6774102. PMID 10627585.
  16. ↑ Armstrong N, Sun Y, Chen GQ, Gouaux E (oktobar 1998). "Structure of a glutamate-receptor ligand-binding core in complex with kainate". Nature. 395 (6705): 913–7. Bibcode:1998Natur.395..913A. doi:10.1038/27692. PMID 9804426. S2CID 4405926.
  17. 1 2 Platt SR (mart 2007). "The role of glutamate in central nervous system health and disease--a review". Veterinary Journal. 173 (2): 278–86. doi:10.1016/j.tvjl.2005.11.007. PMID 16376594.
  18. ↑ Rosenmund C, Stern-Bach Y, Stevens CF (juni 1998). "The tetrameric structure of a glutamate receptor channel". Science. 280 (5369): 1596–9. Bibcode:1998Sci...280.1596R. doi:10.1126/science.280.5369.1596. hdl:11858/00-001M-0000-0012-FDD8-B. PMID 9616121.
  19. ↑ Hale, W. Dylan; Montaño Romero, Alejandra; Gonzalez, Cuauhtemoc U.; Jayaraman, Vasanthi; Lau, Albert Y.; Huganir, Richard L.; Twomey, Edward C. (novembar 2024). "Allosteric competition and inhibition in AMPA receptors". Nature Structural & Molecular Biology (jezik: engleski). 31 (11): 1669–1679. doi:10.1038/s41594-024-01328-0. ISSN 1545-9993. PMC 11563869 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 38834914 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  20. ↑ Armstrong N, Jasti J, Beich-Frandsen M, Gouaux E (oktobar 2006). "Measurement of conformational changes accompanying desensitization in an ionotropic glutamate receptor". Cell. 127 (1): 85–97. doi:10.1016/j.cell.2006.08.037. PMID 17018279. S2CID 16564029.
  21. ↑ Cull-Candy, Stuart G.; Farrant, Mark (maj 2021). "Ca 2+ -permeable AMPA receptors and their auxiliary subunits in synaptic plasticity and disease". The Journal of Physiology (jezik: engleski). 599 (10): 2655–2671. doi:10.1113/JP279029. ISSN 0022-3751. PMC 8436767 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 33533533.
  22. ↑ Kim DY, Kim SH, Choi HB, Min C, Gwag BJ (juni 2001). "High abundance of GluR1 mRNA and reduced Q/R editing of GluR2 mRNA in individual NADPH-diaphorase neurons". Molecular and Cellular Neurosciences. 17 (6): 1025–33. doi:10.1006/mcne.2001.0988. PMID 11414791. S2CID 15351461.
  23. ↑ Kumar, Sanjay S.; Bacci, Alberto; Kharazia, Viktor; Huguenard, John R. (15. 4. 2002). "A developmental switch of AMPA receptor subunits in neocortical pyramidal neurons". The Journal of Neuroscience. 22 (8): 3005–3015. doi:10.1523/JNEUROSCI.22-08-03005.2002. ISSN 1529-2401. PMC 6757523. PMID 11943803.
  24. ↑ Lüscher C, Malenka RC (februar 2011). "Drug-evoked synaptic plasticity in addiction: from molecular changes to circuit remodeling". Neuron. 69 (4): 650–63. doi:10.1016/j.neuron.2011.01.017. PMC 4046255. PMID 21338877.
  25. ↑ Herbrechter R, Hube N, Buchholz R, Reiner A (juli 2021). "Splicing and editing of ionotropic glutamate receptors: a comprehensive analysis based on human RNA-Seq data". Cellular and Molecular Life Sciences. 78 (14): 5605–5630. doi:10.1007/s00018-021-03865-z. PMC 8257547 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 34100982 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  26. ↑ Mosbacher J, Schoepfer R, Monyer H, Burnashev N, Seeburg PH, Ruppersberg JP (novembar 1994). "A molecular determinant for submillisecond desensitization in glutamate receptors". Science. 266 (5187): 1059–62. Bibcode:1994Sci...266.1059M. doi:10.1126/science.7973663. PMID 7973663.
  27. ↑ Sommer B, Keinänen K, Verdoorn TA, Wisden W, Burnashev N, Herb A, et al. (septembar 1990). "Flip and flop: a cell-specific functional switch in glutamate-operated channels of the CNS". Science. 249 (4976): 1580–5. Bibcode:1990Sci...249.1580S. doi:10.1126/science.1699275. PMID 1699275.
  28. ↑ Pei W, Huang Z, Niu L (februar 2007). "GluR3 flip and flop: differences in channel opening kinetics". Biochemistry. 46 (7): 2027–36. doi:10.1021/bi062213s. PMID 17256974.
  29. ↑ Eastwood SL, Burnet PW, Harrison PJ (februar 1997). "GluR2 glutamate receptor subunit flip and flop isoforms are decreased in the hippocampal formation in schizophrenia: a reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) study". Brain Research. Molecular Brain Research. 44 (1): 92–8. doi:10.1016/s0169-328x(96)00195-7. PMID 9030702.
  30. ↑ Whitlock JR, Heynen AJ, Shuler MG, Bear MF (august 2006). "Learning induces long-term potentiation in the hippocampus". Science. 313 (5790): 1093–7. Bibcode:2006Sci...313.1093W. doi:10.1126/science.1128134. PMID 16931756. S2CID 612352.
  31. ↑ Maren S, Tocco G, Standley S, Baudry M, Thompson RF (oktobar 1993). "Postsynaptic factors in the expression of long-term potentiation (LTP): increased glutamate receptor binding following LTP induction in vivo". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 90 (20): 9654–8. Bibcode:1993PNAS...90.9654M. doi:10.1073/pnas.90.20.9654. PMC 47628. PMID 8415757.
  32. ↑ Perkinton MS, Sihra TS, Williams RJ (juli 1999). "Ca(2+)-permeable AMPA receptors induce phosphorylation of cAMP response element-binding protein through a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent stimulation of the mitogen-activated protein kinase signaling cascade in neurons". The Journal of Neuroscience. 19 (14): 5861–74. doi:10.1523/JNEUROSCI.19-14-05861.1999. PMC 6783096. PMID 10407026.
  33. ↑ Fukunaga K, Stoppini L, Miyamoto E, Muller D (april 1993). "Long-term potentiation is associated with an increased activity of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II". The Journal of Biological Chemistry. 268 (11): 7863–7. doi:10.1016/S0021-9258(18)53037-4. PMID 8385124.
  34. ↑ Lisman J, Schulman H, Cline H (mart 2002). "The molecular basis of CaMKII function in synaptic and behavioural memory". Nature Reviews. Neuroscience. 3 (3): 175–90. doi:10.1038/nrn753. PMID 11994750. S2CID 5844720.
  35. ↑ Mammen AL, Kameyama K, Roche KW, Huganir RL (decembar 1997). "Phosphorylation of the alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole4-propionic acid receptor GluR1 subunit by calcium/calmodulin-dependent kinase II". The Journal of Biological Chemistry. 272 (51): 32528–33. doi:10.1074/jbc.272.51.32528. PMID 9405465.
  36. ↑ Ebert DH, Greenberg ME (januar 2013). "Activity-dependent neuronal signalling and autism spectrum disorder". Nature. 493 (7432): 327–37. Bibcode:2013Natur.493..327E. doi:10.1038/nature11860. PMC 3576027. PMID 23325215.
  37. ↑ Mauceri D, Cattabeni F, Di Luca M, Gardoni F (maj 2004). "Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II phosphorylation drives synapse-associated protein 97 into spines". The Journal of Biological Chemistry. 279 (22): 23813–21. doi:10.1074/jbc.M402796200. PMID 15044483.
  38. ↑ Wu H, Nash JE, Zamorano P, Garner CC (august 2002). "Interaction of SAP97 with minus-end-directed actin motor myosin VI. Implications for AMPA receptor trafficking". The Journal of Biological Chemistry. 277 (34): 30928–34. doi:10.1074/jbc.M203735200. PMID 12050163.
  39. ↑ Zhu JJ, Qin Y, Zhao M, Van Aelst L, Malinow R (august 2002). "Ras and Rap control AMPA receptor trafficking during synaptic plasticity". Cell. 110 (4): 443–55. doi:10.1016/S0092-8674(02)00897-8. PMID 12202034. S2CID 12858091.
  40. 1 2 Borgdorff AJ, Choquet D (juni 2002). "Regulation of AMPA receptor lateral movements". Nature. 417 (6889): 649–53. Bibcode:2002Natur.417..649B. doi:10.1038/nature00780. PMID 12050666. S2CID 4422115.
  41. ↑ Park M, Penick EC, Edwards JG, Kauer JA, Ehlers MD (septembar 2004). "Recycling endosomes supply AMPA receptors for LTP". Science. 305 (5692): 1972–5. Bibcode:2004Sci...305.1972P. doi:10.1126/science.1102026. PMID 15448273. S2CID 34651431.
  42. ↑ Makino H, Malinow R (novembar 2009). "AMPA receptor incorporation into synapses during LTP: the role of lateral movement and exocytosis". Neuron. 64 (3): 381–90. doi:10.1016/j.neuron.2009.08.035. PMC 2999463. PMID 19914186.
  43. ↑ Howard MA, Elias GM, Elias LA, Swat W, Nicoll RA (februar 2010). "The role of SAP97 in synaptic glutamate receptor dynamics". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (8): 3805–10. Bibcode:2010PNAS..107.3805H. doi:10.1073/pnas.0914422107. PMC 2840522. PMID 20133708.
  44. ↑ Waites CL, Specht CG, Härtel K, Leal-Ortiz S, Genoux D, Li D, et al. (april 2009). "Synaptic SAP97 isoforms regulate AMPA receptor dynamics and access to presynaptic glutamate". The Journal of Neuroscience. 29 (14): 4332–45. doi:10.1523/JNEUROSCI.4431-08.2009. PMC 3230533. PMID 19357261.
  45. ↑ Wang Z, Edwards JG, Riley N, Provance DW, Karcher R, Li XD, et al. (oktobar 2008). "Myosin Vb mobilizes recycling endosomes and AMPA receptors for postsynaptic plasticity". Cell. 135 (3): 535–48. doi:10.1016/j.cell.2008.09.057. PMC 2585749. PMID 18984164.
  46. ↑ Nicoll RA, Tomita S, Bredt DS (mart 2006). "Auxiliary subunits assist AMPA-type glutamate receptors". Science. 311 (5765): 1253–6. Bibcode:2006Sci...311.1253N. doi:10.1126/science.1123339. PMID 16513974. S2CID 40782882.
  47. ↑ Tomita S, Chen L, Kawasaki Y, Petralia RS, Wenthold RJ, Nicoll RA, Bredt DS (maj 2003). "Functional studies and distribution define a family of transmembrane AMPA receptor regulatory proteins". The Journal of Cell Biology. 161 (4): 805–16. doi:10.1083/jcb.200212116. PMC 2199354. PMID 12771129.
  48. ↑ Chen L, Chetkovich DM, Petralia RS, Sweeney NT, Kawasaki Y, Wenthold RJ, et al. (2000). "Stargazin regulates synaptic targeting of AMPA receptors by two distinct mechanisms". Nature. 408 (6815): 936–43. Bibcode:2000Natur.408..936C. doi:10.1038/35050030. PMID 11140673. S2CID 4427689.
  49. ↑ Heine M, Groc L, Frischknecht R, Béïque JC, Lounis B, Rumbaugh G, Huganir RL, Cognet L, Choquet D (april 2008). "Surface Mobility of Postsynaptic AMPARs Tunes Synaptic Transmission". Science. 320 (5873): 201–205. Bibcode:2008Sci...320..201H. doi:10.1126/science.1152089. PMC 2715948. PMID 18403705.
  50. ↑ He, Shao-Qiu; Zhang, Zhen-Ning; Guan, Ji-Song; Liu, Hong-Rui; Zhao, Bo; Wang, Hai-Bo; Li, Qian; Yang, Hong; Luo, Jie; Li, Zi-Yan; Wang, Qiong; Lu, Ying-Jin; Bao, Lan; Zhang, Xu (januar 2011). "Facilitation of μ-Opioid Receptor Activity by Preventing δ-Opioid Receptor-Mediated Codegradation". Neuron (jezik: engleski). 69 (1): 120–131. doi:10.1016/j.neuron.2010.12.001. PMID 21220103.
  51. ↑ Hoze N, Nair D, Hosy E, Holcman D (oktobar 2012). "Heterogeneity of AMPA receptor trafficking and molecular interactions revealed by superresolution analysis of live cell imaging". Proceedings of the National Academy of Sciences. 109 (42): 17052–17057. Bibcode:2012PNAS..10917052H. doi:10.1073/pnas.1204589109. PMC 3479500. PMID 23035245.
  52. ↑ Liu, Zhikai; Kimura, Yukiko; Higashijima, Shin-ichi; Hildebrand, David G.C.; Morgan, Joshua L.; Bagnall, Martha W. (novembar 2020). "Central Vestibular Tuning Arises from Patterned Convergence of Otolith Afferents". Neuron (jezik: engleski). 108 (4): 748–762.e4. doi:10.1016/j.neuron.2020.08.019. PMC 7704800. PMID 32937099.
  53. ↑ Anastasi, Sergio; Zhu, Su-Jie; Ballarò, Costanza; Manca, Sonia; Lamberti, Dante; Wang, Li-Jun; Alemà, Stefano; Yun, Cai-Hong; Segatto, Oreste (maj 2016). "Lack of Evidence that CYTH2/ARNO Functions as a Direct Intracellular EGFR Activator". Cell (jezik: engleski). 165 (5): 1031–1034. doi:10.1016/j.cell.2016.05.009. PMID 27203102.
  54. 1 2 3 Shepherd JD, Huganir RL (2007). "The cell biology of synaptic plasticity: AMPA receptor trafficking". Annual Review of Cell and Developmental Biology. 23: 613–43. doi:10.1146/annurev.cellbio.23.090506.123516. PMID 17506699. S2CID 7048661.
  55. 1 2 3 Malinow R, Mainen ZF, Hayashi Y (juni 2000). "LTP mechanisms: from silence to four-lane traffic". Current Opinion in Neurobiology. 10 (3): 352–7. doi:10.1016/S0959-4388(00)00099-4. PMID 10851179. S2CID 511079.
  56. ↑ Malenka RC (novembar 2003). "Synaptic plasticity and AMPA receptor trafficking". Annals of the New York Academy of Sciences. 1003 (1): 1–11. Bibcode:2003NYASA1003....1M. doi:10.1196/annals.1300.001. PMID 14684431. S2CID 22696062.
  57. ↑ Kessels HW, Malinow R (februar 2009). "Synaptic AMPA receptor plasticity and behavior". Neuron. 61 (3): 340–50. doi:10.1016/j.neuron.2009.01.015. PMC 3917551. PMID 19217372.
  58. ↑ McCormack SG, Stornetta RL, Zhu JJ (april 2006). "Synaptic AMPA receptor exchange maintains bidirectional plasticity". Neuron. 50 (1): 75–88. doi:10.1016/j.neuron.2006.02.027. PMID 16600857. S2CID 17478776.
  59. ↑ Zhu JJ, Esteban JA, Hayashi Y, Malinow R (novembar 2000). "Postnatal synaptic potentiation: delivery of GluR4-containing AMPA receptors by spontaneous activity". Nature Neuroscience. 3 (11): 1098–106. doi:10.1038/80614. hdl:10261/47079. PMID 11036266. S2CID 16116261.
  60. ↑ Passafaro M, Piëch V, Sheng M (septembar 2001). "Subunit-specific temporal and spatial patterns of AMPA receptor exocytosis in hippocampal neurons". Nature Neuroscience. 4 (9): 917–26. doi:10.1038/nn0901-917. PMID 11528423. S2CID 32852272.
  61. ↑ Song I, Kamboj S, Xia J, Dong H, Liao D, Huganir RL (august 1998). "Interaction of the N-ethylmaleimide-sensitive factor with AMPA receptors". Neuron. 21 (2): 393–400. doi:10.1016/S0896-6273(00)80548-6. PMID 9728920.
  62. ↑ Osten P, Srivastava S, Inman GJ, Vilim FS, Khatri L, Lee LM, et al. (juli 1998). "The AMPA receptor GluR2 C terminus can mediate a reversible, ATP-dependent interaction with NSF and alpha- and beta-SNAPs". Neuron. 21 (1): 99–110. doi:10.1016/S0896-6273(00)80518-8. PMID 9697855. S2CID 18569829.
  63. ↑ Nishimune A, Isaac JT, Molnar E, Noel J, Nash SR, Tagaya M, et al. (juli 1998). "NSF binding to GluR2 regulates synaptic transmission". Neuron. 21 (1): 87–97. doi:10.1016/S0896-6273(00)80517-6. hdl:2433/180867. PMID 9697854. S2CID 18956893.
  64. ↑ Beretta F, Sala C, Saglietti L, Hirling H, Sheng M, Passafaro M (april 2005). "NSF interaction is important for direct insertion of GluR2 at synaptic sites". Molecular and Cellular Neurosciences. 28 (4): 650–60. doi:10.1016/j.mcn.2004.11.008. PMID 15797712. S2CID 46716417.
  65. ↑ Cingolani LA, Thalhammer A, Yu LM, Catalano M, Ramos T, Colicos MA, Goda Y (juni 2008). "Activity-dependent regulation of synaptic AMPA receptor composition and abundance by beta3 integrins". Neuron. 58 (5): 749–62. doi:10.1016/j.neuron.2008.04.011. PMC 2446609. PMID 18549786.
  66. ↑ Saglietti L, Dequidt C, Kamieniarz K, Rousset MC, Valnegri P, Thoumine O, et al. (maj 2007). "Extracellular interactions between GluR2 and N-cadherin in spine regulation". Neuron. 54 (3): 461–77. doi:10.1016/j.neuron.2007.04.012. PMID 17481398. S2CID 14600986.
  67. ↑ Silverman JB, Restituito S, Lu W, Lee-Edwards L, Khatri L, Ziff EB (august 2007). "Synaptic anchorage of AMPA receptors by cadherins through neural plakophilin-related arm protein AMPA receptor-binding protein complexes". The Journal of Neuroscience. 27 (32): 8505–16. doi:10.1523/JNEUROSCI.1395-07.2007. PMC 6672939. PMID 17687028.
  68. ↑ Carroll RC, Beattie EC, Xia H, Lüscher C, Altschuler Y, Nicoll RA, et al. (novembar 1999). "Dynamin-dependent endocytosis of ionotropic glutamate receptors". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96 (24): 14112–7. Bibcode:1999PNAS...9614112C. doi:10.1073/pnas.96.24.14112. PMC 24199. PMID 10570207.
  69. ↑ Beattie EC, Carroll RC, Yu X, Morishita W, Yasuda H, von Zastrow M, Malenka RC (decembar 2000). "Regulation of AMPA receptor endocytosis by a signaling mechanism shared with LTD". Nature Neuroscience. 3 (12): 1291–300. doi:10.1038/81823. PMID 11100150.
  70. ↑ Lai MM, Hong JJ, Ruggiero AM, Burnett PE, Slepnev VI, De Camilli P, Snyder SH (septembar 1999). "The calcineurin-dynamin 1 complex as a calcium sensor for synaptic vesicle endocytosis". The Journal of Biological Chemistry. 274 (37): 25963–6. doi:10.1074/jbc.274.37.25963. PMID 10473536.
  71. ↑ Jung N, Haucke V (septembar 2007). "Clathrin-mediated endocytosis at synapses". Traffic. 8 (9): 1129–36. doi:10.1111/j.1600-0854.2007.00595.x. PMID 17547698.
  72. ↑ Daw MI, Chittajallu R, Bortolotto ZA, Dev KK, Duprat F, Henley JM, et al. (decembar 2000). "PDZ proteins interacting with C-terminal GluR2/3 are involved in a PKC-dependent regulation of AMPA receptors at hippocampal synapses". Neuron. 28 (3): 873–86. doi:10.1016/S0896-6273(00)00160-4. hdl:2262/89240. PMID 11163273. S2CID 13727678.
  73. ↑ Ehlers MD (novembar 2000). "Reinsertion or degradation of AMPA receptors determined by activity-dependent endocytic sorting". Neuron. 28 (2): 511–25. doi:10.1016/S0896-6273(00)00129-X. PMID 11144360. S2CID 16333109.
  74. ↑ Lu W, Ziff EB (august 2005). "PICK1 interacts with ABP/GRIP to regulate AMPA receptor trafficking". Neuron. 47 (3): 407–21. doi:10.1016/j.neuron.2005.07.006. PMID 16055064. S2CID 17100359.
  75. ↑ Wang YT (mart 2008). "Probing the role of AMPAR endocytosis and long-term depression in behavioural sensitization: relevance to treatment of brain disorders, including drug addiction". British Journal of Pharmacology. 153 Suppl 1 (S1): S389-95. doi:10.1038/sj.bjp.0707616. PMC 2268058. PMID 18059315.
  76. ↑ Rogawski MA (2013). "AMPA receptors as a molecular target in epilepsy therapy". Acta Neurologica Scandinavica. Supplementum. 127 (197): 9–18. doi:10.1111/ane.12099. PMC 4506648. PMID 23480151.
  77. ↑ Fritsch B, Reis J, Gasior M, Kaminski RM, Rogawski MA (april 2014). "Role of GluK1 kainate receptors in seizures, epileptic discharges, and epileptogenesis". The Journal of Neuroscience. 34 (17): 5765–75. doi:10.1523/JNEUROSCI.5307-13.2014. PMC 3996208. PMID 24760837.
  78. ↑ Hanada, Takahisa (18. 3. 2020). "Ionotropic Glutamate Receptors in Epilepsy: A Review Focusing on AMPA and NMDA Receptors". Biomolecules (jezik: engleski). 10 (3): 464. doi:10.3390/biom10030464. ISSN 2218-273X. PMC 7175173. PMID 32197322.
  79. ↑ Bialer M, Johannessen SI, Kupferberg HJ, Levy RH, Perucca E, Tomson T (januar 2007). "Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Eighth Eilat Conference (EILAT VIII)". Epilepsy Research. 73 (1): 1–52. doi:10.1016/j.eplepsyres.2006.10.008. PMID 17158031. S2CID 45026113.
  80. ↑ French JA, Krauss GL, Biton V, Squillacote D, Yang H, Laurenza A, et al. (august 2012). "Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures: randomized phase III study 304". Neurology. 79 (6): 589–96. doi:10.1212/WNL.0b013e3182635735. PMC 3413761. PMID 22843280.
  81. ↑ Rogawski MA (mart 2011). "Revisiting AMPA receptors as an antiepileptic drug target". Epilepsy Currents. 11 (2): 56–63. doi:10.5698/1535-7511-11.2.56. PMC 3117497. PMID 21686307.
  82. ↑ Sakai F, Igarashi H, Suzuki S, Tazaki Y (1989). "Cerebral blood flow and cerebral hematocrit in patients with cerebral ischemia measured by single-photon emission computed tomography". Acta Neurologica Scandinavica. Supplementum. 127: 9–13. doi:10.1111/j.1600-0404.1989.tb01805.x. PMID 2631521. S2CID 30934688.
  83. 1 2 Chang P, Augustin K, Boddum K, Williams S, Sun M, Terschak JA, et al. (februar 2016). "Seizure control by decanoic acid through direct AMPA receptor inhibition". Brain. 139 (Pt 2): 431–43. doi:10.1093/brain/awv325. PMC 4805082. PMID 26608744.
  84. ↑ Augustin, Katrin; Williams, Sophie; Cunningham, Mark; Devlin, Anita M.; Friedrich, Maximilian; Jayasekera, Ashan; Hussain, Mohammed A.; Holliman, Damian; Mitchell, Patrick; Jenkins, Alistair; Chen, Philip E.; Walker, Matthew C.; Williams, Robin S.B. (2018). "Perampanel and decanoic acid show synergistic action against <SCP>AMPA</SCP> receptors and seizures". Epilepsia. 59 (11): e172–e178. doi:10.1111/epi.14578. PMID 30324610.
  85. ↑ Cao W, Shah HP, Glushakov AV, Mecca AP, Shi P, Sumners C, et al. (decembar 2009). "Efficacy of 3,5-dibromo-L-phenylalanine in rat models of stroke, seizures and sensorimotor gating deficit". British Journal of Pharmacology. 158 (8): 2005–13. doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00498.x. PMC 2807662. PMID 20050189.
  86. ↑ Cao W, Glushakov A, Shah HP, Mecca AP, Sumners C, Shi P, et al. (april 2011). "Halogenated aromatic amino acid 3,5-dibromo-D: -tyrosine produces beneficial effects in experimental stroke and seizures". Amino Acids. 40 (4): 1151–8. doi:10.1007/s00726-010-0739-4. PMC 8396070 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 20839013. S2CID 19852158.
  87. ↑ Traynelis, Stephen F.; Wollmuth, Lonnie P.; McBain, Chris J.; Menniti, Frank S.; Vance, Katie M.; Ogden, Kevin K.; Hansen, Kasper B.; Yuan, Hongjie; Myers, Scott J.; Dingledine, Ray (septembar 2010). "Glutamate Receptor Ion Channels: Structure, Regulation, and Function". Pharmacological Reviews (jezik: engleski). 62 (3): 405–496. doi:10.1124/pr.109.002451. PMC 2964903. PMID 20716669.
  88. ↑ Wang, Rui; Reddy, P. Hemachandra (19. 4. 2017). "Role of Glutamate and NMDA Receptors in Alzheimer's Disease". Journal of Alzheimer's Disease. 57 (4): 1041–1048. doi:10.3233/JAD-160763. PMC 5791143. PMID 27662322.
  89. ↑ Fergani, Anissa; Dupuis, Luc; Jokic, Natasa; Larmet, Yves; de Tapia, Marc; Rene, Frederique; Loeffler, Jean-Philippe; Gonzalez de Aguilar, Jose-Luis (2005). "Reticulons as Markers of Neurological Diseases: Focus on Amyotrophic Lateral Sclerosis". Neurodegenerative Diseases (jezik: engleski). 2 (3–4): 185–194. doi:10.1159/000089624. ISSN 1660-2854. PMID 16909024.
  90. ↑ Shen, Yong; Tang, Kejun; Chen, Dongdong; Hong, Mengying; Sun, Fangfang; Wang, SaiSai; Ke, Yuehai; Wu, Tingting; Sun, Ren; Qian, Jing; Du, Yushen (juni 2021). "Riok3 inhibits the antiviral immune response by facilitating TRIM40-mediated RIG-I and MDA5 degradation". Cell Reports (jezik: engleski). 35 (12): 109272. doi:10.1016/j.celrep.2021.109272. PMC 8363743 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 34161773 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  91. ↑ Talantova, Maria; Sanz-Blasco, Sara; Zhang, Xiaofei; Xia, Peng; Akhtar, Mohd Waseem; Okamoto, Shu-ichi; Dziewczapolski, Gustavo; Nakamura, Tomohiro; Cao, Gang; Pratt, Alexander E.; Kang, Yeon-Joo; Tu, Shichun; Molokanova, Elena; McKercher, Scott R.; Hires, Samuel Andrew (2. 7. 2013). "Aβ induces astrocytic glutamate release, extrasynaptic NMDA receptor activation, and synaptic loss". Proceedings of the National Academy of Sciences (jezik: engleski). 110 (27): E2518-27. Bibcode:2013PNAS..110E2518T. doi:10.1073/pnas.1306832110. ISSN 0027-8424. PMC 3704025. PMID 23776240.
  92. ↑ Fusar-Poli, P.; Radua, J.; McGuire, P.; Borgwardt, S. (1. 11. 2012). "Neuroanatomical Maps of Psychosis Onset: Voxel-wise Meta-Analysis of Antipsychotic-Naive VBM Studies". Schizophrenia Bulletin (jezik: engleski). 38 (6): 1297–1307. doi:10.1093/schbul/sbr134. ISSN 0586-7614. PMC 3494061. PMID 22080494.
  93. ↑ Gascoigne, Karen E.; Takeuchi, Kozo; Suzuki, Aussie; Hori, Tetsuya; Fukagawa, Tatsuo; Cheeseman, Iain M. (april 2011). "Induced Ectopic Kinetochore Assembly Bypasses the Requirement for CENP-A Nucleosomes". Cell (jezik: engleski). 145 (3): 410–422. doi:10.1016/j.cell.2011.03.031. PMC 3085131. PMID 21529714.
  94. 1 2 Lewerenz, Jan; Maher, Pamela (16. 12. 2015). "Chronic Glutamate Toxicity in Neurodegenerative Diseases—What is the Evidence?". Frontiers in Neuroscience. 9: 469. doi:10.3389/fnins.2015.00469. ISSN 1662-453X. PMC 4679930. PMID 26733784.
  95. ↑ Wright, Amanda L.; Konen, Lyndsey M.; Mockett, Bruce G.; Morris, Gary P.; Singh, Anurag; Burbano, Lisseth Estefania; Milham, Luke; Hoang, Monica; Zinn, Raphael; Chesworth, Rose; Tan, Richard P.; Royle, Gordon A.; Clark, Ian; Petrou, Steven; Abraham, Wickliffe C. (28. 9. 2023). "The Q/R editing site of AMPA receptor GluA2 subunit acts as an epigenetic switch regulating dendritic spines, neurodegeneration and cognitive deficits in Alzheimer's disease". Molecular Neurodegeneration (jezik: engleski). 18 (1): 65. doi:10.1186/s13024-023-00632-5. ISSN 1750-1326. PMC 10537207 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 37759260 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  96. ↑ Mandal, Madhuchhanda; Wei, Jing; Zhong, Ping; Cheng, Jia; Duffney, Lara J.; Liu, Wenhua; Yuen, Eunice Y.; Twelvetrees, Alison E.; Li, Shihua; Li, Xiao-Jiang; Kittler, Josef T.; Yan, Zhen (septembar 2011). "Impaired α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) Receptor Trafficking and Function by Mutant Huntingtin". Journal of Biological Chemistry (jezik: engleski). 286 (39): 33719–33728. doi:10.1074/jbc.M111.236521. PMC 3190808. PMID 21832090.
  97. ↑ Tucholski, Janusz; Simmons, Micah S.; Pinner, Anita L.; Haroutunian, Vahram; McCullumsmith, Robert E.; Meador-Woodruff, James H. (maj 2013). "Abnormal N-linked glycosylation of cortical AMPA receptor subunits in schizophrenia". Schizophrenia Research (jezik: engleski). 146 (1–3): 177–183. doi:10.1016/j.schres.2013.01.031. PMC 3655690. PMID 23462048.
  98. ↑ Pathania, M; Davenport, E C; Muir, J; Sheehan, D F; López-Doménech, G; Kittler, J T (25. 3. 2014). "The autism and schizophrenia associated gene CYFIP1 is critical for the maintenance of dendritic complexity and the stabilization of mature spines". Translational Psychiatry (jezik: engleski). 4 (3): e374. doi:10.1038/tp.2014.16. ISSN 2158-3188. PMC 3966042. PMID 24667445.
  99. ↑ Murray TK, Whalley K, Robinson CS, Ward MA, Hicks CA, Lodge D, et al. (august 2003). "LY503430, a novel alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptor potentiator with functional, neuroprotective and neurotrophic effects in rodent models of Parkinson's disease". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 306 (2): 752–62. doi:10.1124/jpet.103.049445. PMID 12730350. S2CID 86751458.
  100. ↑ O'Neill MJ, Bleakman D, Zimmerman DM, Nisenbaum ES (juni 2004). "AMPA receptor potentiators for the treatment of CNS disorders". Current Drug Targets. CNS and Neurological Disorders. 3 (3): 181–94. doi:10.2174/1568007043337508. PMID 15180479.
  101. ↑ Yarotskyy V, Glushakov AV, Sumners C, Gravenstein N, Dennis DM, Seubert CN, Martynyuk AE (maj 2005). "Differential modulation of glutamatergic transmission by 3,5-dibromo-L-phenylalanine". Molecular Pharmacology. 67 (5): 1648–54. doi:10.1124/mol.104.005983. PMID 15687225. S2CID 11672391.
  102. ↑ Hayashi, Yasunori; Shi, Song-Hai; Esteban, José A.; Piccini, Antonella; Poncer, Jean-Christophe; Malinow, Roberto (24. 3. 2000). "Hayashi et al (200) Driving AMPA Receptors into Synapses by LTP and CaMKII: Requirement for GluR1 and PDZ Domain Interaction. Science 287; 2262-2267". Science. 287 (5461): 2262–2267. Bibcode:2000Sci...287.2262H. doi:10.1126/science.287.5461.2262. PMID 10731148.
  103. ↑ Tazerart S, Mitchell DE, Miranda-Rottmann S, Araya R (august 2020). "A spike-timing-dependent plasticity rule for dendritic spines". Nature Communications. 11 (1): 4276. Bibcode:2020NatCo..11.4276T. doi:10.1038/s41467-020-17861-7. PMC 7449969. PMID 32848151.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=AMPA_receptor&oldid=3770693"