Aciltransferaza
Aciltransferaza je tip transferaznij enzima koji djeluje na acil grupe. Prema FISH-u, Corti i saradnici (1994) su mapirali CRAT gen na hromosomu 9, sekvenca q34.1
- Primjeri uključuju
Djelovanje izvedenica
[uredi | uredi izvor]Karnitin-aciltransferaze (CRAT)su grupa enzima koji kataliziraju reverzibilni prijenos acilnih grupa s acil-CoA tioestera na karnitin, čime se formira odgovarajući acilkarnitin. Ovi enzimi se mogu razlikovati prema specifičnosti supstrata u karnitin palmitoiltransferazi, karnitin oktanoiltransferazi i karnitin- acetiltransferazi (EC 2.3.1.7). CRAT je ključni enzim za metaboličke puteve uključene u kontrolu odnosa acil-CoA/CoA u mitohondrijama, peroksisomima i endoplazmatskom retikulumu.
- Kloniranje i ekspresija
Corti i saradnici (1994) koristili su kombinaciju PCR skrininga cDNK biblioteka i RT-PCR za kloniranje ljudske cDNK za ljudsku karnitin acetiltransferazu. cDNA (2.436 bp) hibridizirala se s tipom iRNK od približno 2,9 kb koja je posebno zastupljena u skeletnim mišićima i kodira protein od 68 kD koji sadrži peroksizomalni ciljani signal.
Funkcija gena
[uredi | uredi izvor]Van der Leij i saradnici (2000) pregledali su funkciju, strukturne karakteristike i filogenetiku gena ljudske karnitin aciltransferaze, uključujući CRAT. Smatra se da acetilkarnitin, koji može biti prekursor za sintezu acetilholina kataliziranu holin-acetiltransferazom, usporava stopu mentalnog propadanja kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću, a Kalaria i Harik (1992) otkrili su smanjenu funkciju CRAT-a u mozgu pacijenata s Alzheimerovom bolešću.
Biohemijske karakteristike
[uredi | uredi izvor]Jogl i Tong (2003) su izvijestili o kristalnim strukturama mišjeg Crat-a samostalno i u kompleksu sa svojim supstratom karnitinom ili sa CoA. Struktura Crat-a sadrži 2 domene koje dijele isti nabor glavnog lanca, slično strukturama hloramfenikol acetiltransferaze i dihidrolipoil transacetilaze. Aktivno mjesto nalazi se na granici između dva domena. Karnitin i CoA su vezani u dubokim kanalima u enzimu, na suprotnim stranama katalitskog ostatka his343. Autori su zaključili da strukturne informacije pružaju molekularnu osnovu za razumijevanje katalize CART-ova i za dizajniranje njihovih inhibitora, te posebno sugeriraju da supstrat karnitin može pomoći katalizi stabilizacijom oksianiona u međuproduktu reakcije.
Molekularna genetika
[uredi | uredi izvor]Kod djevojčice (pacijentica 3), rođene od krvnih srodnika turskih roditelja, s neurodegeneracijom s akumulacijom željeza u mozgu-8 (NBIA8; 617917), Drecourt i suradnici (2018) identificirali su homozigotnu misens mutaciju u genu CRAT, što je rezultiralo arg321-u-his (R321H; 600184.0001). Mutacija je pronađena sekvenciranjem egzoma. Ćelije pacijentice pokazale su smanjenu beta-oksidaciju palmitata u usporedbi s kontrolnom grupom, a suzbijanje CRAT-a korištenjem siRNK u HeLa ćelijama rezultiralo je značajno smanjenom beta-oksidacijom u usporedbi s kontrolnom grupom. Ove defekte mogao je otkloniti divlji tip CRAT-a. Fibroblasti pacijentice pokazali su 10 puta veći sadržaj gvožđa u usporedbi s kontrolnom grupom kada su inkubirani s gxožđem. Kao odgovor na visok nivo gvpžđa, ćelije pacijenata pokazale su normalno i odgovarajuće smanjenje nivoa iRNK transferinskog receptora (TFRC), ali količina TFRC se nije smanjila u ćelijama pacijenata, što ukazuje na oštećenu posttranslacijsku lizosomsku degradaciju TFRC. Ćelije pacijenata pokazale su oštećen transport i recikliranje transferina i TFRC u poređenju sa kontrolnom grupom, sa grupisanjem na površini i u perinuklearnoj regiji, kao i abnormalno uvećanim lizozomima. Ćelije pacijenata također su pokazale smanjenu palmitoilaciju TFRC, koja je neophodna za regulaciju endocitoze TFRC.
Dodavanje antimalarika artesunata spasilo je abnormalnu palmitoilaciju TFRC i smanjilo sadržaj gvožđa u kultivisanim fibroblastima pacijenata. Slični nalazi uočeni su u studijama ćelija pacijenata sa NBIA zbog mutacija u drugim genima povezanim sa NBIA. Drecourt i saradnici (2018) zaključili su da određeni oblici NBIA nastaju zbog defektne endosomske reciklaže i da ih treba smatrati poremećajem ćelijskog transporta.[1][2]
Također pogledajte
[uredi | uredi izvor]Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- Aciltransferaze na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- ↑ M, Azoulay; Henry I; Tata F (1987). "The structural gene for lecithin:cholesterol acyl transferase (LCAT) maps to 16q22". Ann. Hum. Genet. 51 (Pt 2): 129–36. doi:10.1111/j.1469-1809.1987.tb01054.x. PMID 3674753.
- ↑ J, McLean; Wion K; Drayna D (1987). "Human lecithin-cholesterol acyltransferase gene: complete gene sequence and sites of expression". Nucleic Acids Res. 14 (23): 9397–406. doi:10.1093/nar/14.23.9397. PMC 311966. PMID 3797244.