Idi na sadržaj

Alfa sekretaza

Dodaj veze
Nepregledano
S Wikipedije, slobodne enciklopedije

Alfa sekretaze su porodica proteolitskih enzima koji cijepaju proteinski prekursor amiloida (APP) u njegovom transmembranskom području. Konkretno, alfa sekretaze cijepaju unutar fragmenta koji dovodi do peptida amiloid beta povezanog s Alzheimerovom bolešću kada APP umjesto toga obrađuju beta sekretaza i gama sekretaza. Put alfa-sekretaze je predominantni put obrade APP-a. Stoga, cijepanje alfa-sekretaze sprječava stvaranje amiloida beta i smatra se dijelom neamiloidogenog puta u obradi APP-a. Alfa sekretaze su članovi porodice ADAM ('dezintegrinski i metaloproteinazni domen'), koje se eksprimiraju na površinama ćelija i usidrene su u ćelijskoj membrani. Nekoliko takvih proteina, posebno ADAM10, identificirani su kao proteini koji posjeduju alfa-sekretaznu aktivnost. Nakon cijepanja alfa-sekretazama, APP oslobađa svoj vanćelijski domen - fragment poznat kao APPsα - u vanćelijsko okruženje u procesu poznatom kao otpuštanje ektodomena.[1]

Cijepanje APP-a putem alfa, beta i gama sekretaze; definirane funkcije na APP-u su obojene

ADAM10 se sastoji od dva proteinska domena, dezintegrinskog domena i prodomene; međutim, za obradu APP-a potreban je samo prodomen.[2] Drugi ADAM proteini, ADAM17 (također zvani TACE, enzim za konverziju faktora tumorske nekroze-α),[3] ADAM9,[4] I ADAM19[5] također su identificirane kao alfa sekretaze; vanćelijska ekspresija mutantnog ADAM9 (također poznatog kao MDC9 ili meltrin gama) kojem nedostaje membranski sidreni domen predložena je kao jedno od mnogih mogućih sredstava za prevenciju i liječenje Alzheimerove bolesti korištenjem puta alfa sekretaze.[6] U ćelijama su uočena dva različita modaliteta aktivnosti alfa-sekretaze; konstitutivna aktivnost se javlja uglavnom na površini ćelije i nezavisna je od regulatornih mehanizama unutar ćelije, dok se regulisana aktivnost javlja uglavnom u Golgijevom aparatu i zavisi od aktivnosti protein kinaze C. Smatra se da aktivnost alfa-sekretaze u Golgijevom aparatu direktno konkuriše beta-sekretaznom putu za APP supstrate tokom sazrijevanja membranskih proteina.[7] Cijepanje ćelijske površine alfa sekretazom je vrlo brzo nakon što APP dostigne površinu ćelije.[8]

Aktivnost alfa sekretaza je implicirana u regulaciji učenja i formiranja pamćenja. Oslobađanje APPsα ektodomena ima neurotrofne efekte koji djeluju protiv apoptotske signalizacije i podstiču formiranje sinapsi, procese koji su pojačano regulirani kada je ADAM10 prekomjerno eksprimiran.[9] Također je uočeno da je aktivnost alfa sekretaze pojačana kao odgovor na signalizaciju peptida PACAP.[10]

Srodne alfa-sekretaze, uključujući ADAM10, također su uključene u slične događaje sazrijevanja za druge transmembranske proteine kao što su proteini MHC klasa I . Nedavni dokazi ukazuju na to da se neki takvi proteini prvo obrađuju u ektodomene pomoću alfa sekretaza, a potom ih cijepa druga proteaza povezana s Alzheimerovom bolešću kompleks, gama sekretaza u svom presenilin-kompleksiranom obliku.[11] Notch signalni put ima mnogo sličnosti s APP obradom i djelomično ga regulira ADAM10.[12]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ↑ Lammich, S; Kojro, E; Postina, R; Gilbert, S; Pfeiffer, R; Jasionowski, M; Haass, C; Fahrenholz, F (1999). "Constitutive and regulated alpha-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by a disintegrin metalloprotease". Proc Natl Acad Sci USA. 96 (7): 3922–7. Bibcode:1999PNAS...96.3922L. doi:10.1073/pnas.96.7.3922. PMC 22396. PMID 10097139.
  2. ↑ Fahrenholz, F; Gilbert, S; Kojro, E; Lammich, S; Postina, R (2000). "Alpha-secretase activity of the disintegrin metalloprotease ADAM 10. Influences of domain structure". Ann NY Acad Sci. 920 (1): 215–22. Bibcode:2000NYASA.920..215F. doi:10.1111/j.1749-6632.2000.tb06925.x. PMID 11193153. S2CID 33281087.
  3. ↑ Detlev Ganten, Aloys Greither : Molekularmedizinische Grundlagen von altersspezifischen Erkrankungen, 2004, Springer-Verlag, ISBN 3-540-00858-6
  4. ↑ Asai, M; Hattori, C; Szabo, B; Sasagawa, N; Maruyama, K; Tanuma, S; Ishiura, S (2003). "Putative function of ADAM9, ADAM10, and ADAM17 as APP alpha-secretase". Biochem Biophys Res Commun. 301 (1): 231–5. Bibcode:2003BBRC..301..231A. doi:10.1016/S0006-291X(02)02999-6. PMID 12535668.
  5. ↑ Tanabe, C; Hotoda, N; Sasagawa, N; Sehara-Fujisawa, A; Maruyama, K; Ishiura, S (2006). "ADAM19 is tightly associated with constitutive Alzheimer's disease APP alpha-secretase in A172 cells". Biochem Biophys Res Commun. 352 (1): 111–7. doi:10.1016/j.bbrc.2006.10.181. PMID 17112471.
  6. ↑ Hotoda, N; Koike, H; Sasagawa, N; Ishiura, S (2002). "A secreted form of human ADAM9 has an alpha-secretase activity for APP". Biochem Biophys Res Commun. 293 (2): 800–5. Bibcode:2002BBRC..293..800H. doi:10.1016/S0006-291X(02)00302-9. PMID 12054541.
  7. ↑ Skovronsky, DM; Moore, DB; Milla, ME; Doms, RW; Lee, VM (2000). "Protein kinase C-dependent alpha-secretase competes with beta-secretase for cleavage of amyloid-beta precursor protein in the trans-golgi network". J Biol Chem. 275 (4): 2568–75. doi:10.1074/jbc.275.4.2568. PMID 10644715.
  8. ↑ De Strooper, B; Annaert, W (2000). "Proteolytic processing and cell biological functions of the amyloid precursor protein". J Cell Sci. 113 (11): 1857–70. doi:10.1242/jcs.113.11.1857. PMID 10806097.
  9. ↑ Bell, KF; Zheng, L; Fahrenholz, F; Cuello, AC (2006). "ADAM-10 over-expression increases cortical synaptogenesis". Neurobiol Aging. 29 (4): 554–65. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2006.11.004. PMID 17187903. S2CID 20807044.
  10. ↑ Kojro, E; Postina, R; Buro, C; Meiringer, C; Gehrig-Burger, K; Fahrenholz, F (2006). "The neuropeptide PACAP promotes the alpha-secretase pathway for processing the Alzheimer amyloid precursor protein". FASEB J. 20 (3): 512–4. doi:10.1096/fj.05-4812fje. PMID 16401644. S2CID 21395371.
  11. ↑ Carey, BW; Kim, DY; Kovacs, DM (2007). "Presenilin/gamma-secretase and alpha-secretase-like peptidases cleave human MHC Class I proteins". Biochem J. 401 (1): 121–7. doi:10.1042/bj20060847. PMC 1698663. PMID 17150042.
  12. ↑ Hartmann, D; de Strooper, B; Serneels, L; Craessaerts, K; Herreman, A; Annaert, W; Umans, L; Lubke, T; Lena Illert, A; von Figura, K; Saftig, P (2002). "The disintegrin/metalloprotease ADAM 10 is essential for Notch signalling but not for alpha-secretase activity in fibroblasts". Hum Mol Genet. 11 (21): 2615–24. doi:10.1093/hmg/11.21.2615. PMID 12354787.

Šablon:Porta

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Alfa_sekretaza&oldid=3914529"