Angiotenzin

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Angiotenzinogen
(inhibitor peptidaze serpinskog tipa)
(kladus A, član 8)
Angiotensins I and II comparison.png
Raspon ekspresije AGT gena
Molekula angiotenzinogena
Identifikatori
SimbolAGT
Alt. simboliANHU; SERPIN, A8GT, ANHU, SERPINA8, hFLT1, angiotenzinogen
Entrez551
OMIM192340
Orthologs417
PDBPDBe, RCSB, 2WXW, 2X0B, 4APH,%%s1N9U, 1N9V,%%s1N9V, 1N9U, 3CK0, 4AA1, 4APH, 5E2Q (RCSB, 2WXW, 2X0B, 4APH,%%s1N9U, 1N9V,%%s1N9V, 1N9U, 3CK0, 4AA1, 4APH, 5E2Q RCSB PDB RCSB, 2WXW, 2X0B, 4APH,%%s1N9U, 1N9V,%%s1N9V, 1N9U, 3CK0, 4AA1, 4APH, 5E2Q PDBe RCSB, 2WXW, 2X0B, 4APH,%%s1N9U, 1N9V,%%s1N9V, 1N9U, 3CK0, 4AA1, 4APH, 5E2Q PDBj)
UniProtP01185
Ostali podaci
LokusChr. 1 q1q42.220p13{{{LocusSupplementaryData}}}
Ideogram human chromosome 1.svg
Kod čovjeka, lokus gena AGT nalazi se na dugom (q) kraku hromosoma 1, pozicija: 1q42.2

Angiotenzin je peptidni hormon koji uzrokuje vazokonstrikciju i porast krvnog pritiska. Dio je sistema renin – angiotenzin, koji regulira krvni pritisak. Angiotenzin također stimulira oslobađanje aldosterona iz kore nadbubrežne žlijezde da bi promovirao zadržavanje natrija u bubrezima.

Poligopeptid, angiotenzin je hormon i dipsogen. Dobija se iz prekusorske molekule angiotenzinogena, serumskog globulina koji se proizvodi u jetri. Angiotenzin je izoliran krajem 1930-ih (prvi put nazvan „angiotonin“ ili „hipertenzin“), a potom su ga grupe karakterizirale i sintetizirale u laboratorijama Cleveland Clinic i Ciba Specialty Chemicals.[1]

Prekursor i tipovi[uredi | uredi izvor]

Angiotenzinogen[uredi | uredi izvor]

Angiotenzinogen je α-2-globulin koji se sintetizira u jetri[2] i prethodnik je angiotenzina, ali također ima i mnoge druge uloge koje nisu povezane s angiotenzinskim peptidima.[3] Član je proteinske porodice serpina, što dovodi do drugog imena: serpin A8,[4] iako nije poznato da inhibira druge enzime poput većine serpina. Pored toga, generalizirana kristalna struktura može se procijeniti ispitivanjem drugih proteina iz porodice serpina, ali angiotenzinogen ima izduženiji N-kraj u odnosu na druge proteine iz porodice serpina.[5]

Angiotenzinogen je poznat i kao reninski supstrat. Renin ga cijepa na N-kraju da bi se dobio angiotenzin I, koji će kasnije biti modificiran da postane angiotenzin II.[3][5] This peptide is 485 amino acids long, and 10 N-terminus amino acids are cleaved when renin acts on it.[3] Za njegovu aktivnost najvažnije su prvih 12 aminokiselina.

Asp–Arg–Val–Tyr–Ile–His–Pro–Phe–His–Leu–Val–Ile–...

Koncentracija angiotenzinogena u plazmi povećava se u plazmatskim kortikosteroidom, estrogenom, tireoideom hormonom i angiotenzinom II.

Angiotenzin I[uredi | uredi izvor]

Asp–Arg–Val–Tyr–Ile–His–Pro–Phe–His–Leu | Val-Ile-...

Angiotenzin I ( CAS # 11128-99-7), službeno nazvan proangiotenzin, nastaje djelovanjem renina na angiotenzinogen. Renin cijepa peptidnu vezu između ostataka leucina (Leu) i valina (Val), na angiotenzinogenu, stvarajući dekapeptid (deset aminokiselina) (des-Asp) angiotenzin I. Renin se proizvodi u bubrezima kao odgovor na bubrežnu simpatičku aktivnost, smanjeni unutarbubrežni krvni pritisak (<90 mmHg sistolni krvni pritisak[6]) na jukstaglomerulskim ćelijama ili smanjena dostava Na+ i Cl do macula densa.[7] Ako je u distalnoj cjevčici smanjena koncentracija NaCl[8]podražena macula densa, povećava oslobađanje renina u jukstaglomerulskim ćelijama. Čini se da ovaj mehanizam osjetljivosti za sekreciju renina posredovanu preko macula densa ima specifičnu ovisnost o hloridnim, a ne o natrijevim ionima. Studije na kojima su korišćeni izoliriani preparati debelog uzlaznog natavka sa glomerulom prikačeni u niskom NaCl perfusatu nisu uspjeli da inhibiraju sekreciju renina kada su dodane razne natrijeve soli, ali su mogle inhibirati sekreciju renina dodatkom hlornih soli.[9] Ovaj i slični nalazi dobijeni in vivo,[10] navelo je neke da vjeruju da je možda "inicijalni signal za MD kontrolu sekrecije renina promjena u brzini usvajanja NaCl pretežno putem luminala Na, K, 2Cl ko-transportera čija fiziološka aktivnost određena je promjenom koncentracije lumenskog Cl.[11]

Angiotenzin I nema direktnu biološku aktivnost i postoji samo kao preteča angiotenzina II.

Angiotenzin II[uredi | uredi izvor]

Asp–Arg–Val–Tyr–Ile–His–Pro–Phe

Angiotenzin I se konvertuje u angiotenzin II (AII), uklanjanjem dva C-terminalna ostatka pomoću enzima angiotenzin-konverrtirajući enzim (ACE), prvenstveno kroz ACE u plućima (ali takođe prisutan i u endotelnim i epitelnim ćelijama bubrega i mozga). Angiotenzin II djeluje na CNS, kako bi povećao proizvodnju vazopresina, a djeluje i na venske i arterijske glatke mišiće da pokrenu vazokonstrikciju. Angiotenzin II također povećava sekreciju aldosterona; on stoga djeluje kao endokrini, autokrini / parakrini i intrakrini hormon.

ACE je meta lijekova ACE inhibitora, koji smanjuju brzinu proizvodnje angiotenzina II. Angiotenzin II povećava krvni pritisak, stimulišući Gq protein u vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama (što zauzvrat aktivira IP3-zavisni mehanizam, što dovodi do porasta nivoa unutarćelijskog kalcija i na kraju uzrokuje kontrakciju). Pored toga, angiotenzin II djeluje na izmjenjivaču izmjenjivač Na+/H+ u proksimalnoj tubuli bubrega, kako bi stimulirao reapsorpciju Na i izlučivanje H+, što je povezano sa reabsorpcijom bikarbonata. To u konačnici rezultira povećanjem volumena krvi, pritiska i pH.[12] Stoga su ACE inhibitori glavni antihipertenzivni lijekovi.

Poznati su i drugi proizvodi cijepanja ACE, dugi sedam ili devet aminokiselina; imaju diferencijalni afinitet za angiotenzinske receptore, iako njihova tačna uloga još uvijek nije jasna. Djelovanje samog AII ciljano je antagonist receptora angiotenzina II, koji direktno blokiraju angiotenzin II AT1 receptori.

Angiotenzin II se razgrađuje do angiotenzina III, pomoću enzima angiotenzinaza koje se nalaze u crvenim krvnim zrncima i vaskularnim slojevima većine tkiva. U cirkulaciji ima poluživot oko 30 sekundi, dok u tkivu može biti oko 15–30 minuta.

Djelovanje angiotenzina II rezultira povećanom inotropijom, hronotropijom, oslobađanjem kateholamina (noradrenalina), osetljivošću na kateholamin, nivoom aldosterona i vazopresina i preuređivanjem srca i vazokonstrikcijom putem AT1 receptora na perifernim sudovima (suprotno, AT2 receptori oštećuju preoblikovanje srca). Zbog toga ACE inhibitori i ARB pomažu u sprečavanju remodeliranja koje se javlja sekundarno u odnosu na angiotenzin II i korisno je za CHFA [13]

Angiotenzin IV[uredi | uredi izvor]

Arg |Val–Tyr–Ile–His–Pro–Phe

Angiotenzin IV je heksapeptid koji, poput angiotenzina III, ima nešto manju aktivnost. Angiotenzin IV ima širok spektar aktivnosti u centralnom nervnom sistemu.[14][15]

Tačan identitet AT4 receptora nije utvrđen. Postoje dokazi da je AT4 receptor insulin-regulirana aminopeptidaza (IRAP).[16] Također postoje dokazi da angiotenzin IV stupa u interakciju sa HGF sistemom putem c-Met receptora.[17][18]

Razvijeni su sintetske male molekule analozi angiotenzina IV sa sposobnošću prodiranja kroz krvno-moždanu barijeru.[18]

Mjesto AT4 može biti uključeno u prikupljanje i opoziv memorije, kao i u regulaciju protoka krvi.[19]

Učinci[uredi | uredi izvor]

Angiotenzini II, III i IV imaju brojne efekte u čitavom tijelu:

Adipozni[uredi | uredi izvor]

Angiotenzini "moduliraju širenje masne mase putem regulacije lipogeneze masnog tkiva ... i smanjenje regulacije lipolize."[20]

Kardiovaskularni[uredi | uredi izvor]

Angiotenzini su snažni direktni vazokonstriktori, koji sužavaju arterije i vene i povećavaju krvni pritisak. Ovaj se efekt postiže aktivacijom GPCR AT1, koji signalizira preko Gq protein da aktivira fosfolipazu C, a zatim poveća intraćelijski kalcij.[21]

Angiotenzin II ima protrombski potencijal adhezijom i agregacijom trombocita i stimulacijom PAI-1 i PAI-2.[22][23]

Kada se stimulira rast srčanih ćelija, u srčanom miocitu aktivira se lokalni (autokrino-parakrini) sistem renin – angiotenzin, koji stimulira rast srčanih ćelija pomoću protein kinaze C. Isti sistem se može aktivirati u ćelijama glatkih mišića u uslovima hipertenzije, ateroskleroze ili oštećenja endotela. Angiotenzin II je najvažniji Gq stimulator srca tokom hipertrofije, u poređenju sa adrenoreceptorima endotelin-1 i α1.

Nervni[uredi | uredi izvor]

Angiotenzin II povećava osjećanje žeđi (dipsogen) kroz postremno područje i subfornikusni organ mozga,[24][25][26] smanjuje odgovor zvani baroreceptorski refleks, povećava želju za solju, povećava sekreciju ADH iz stražnjeg režnja hipofize i povećava sekreciju ACTH iz prednjeg.[24] Također potencira oslobađanje noradrenalina direktnim djelovanjem na postganglionska simpatička vlakna.

Nadbubrežni[uredi | uredi izvor]

Angiotenzin II djeluje na koru nadbubrežne žlijezde, uzrokujući da oslobađa aldosteron, hormon koji uzrokuje da bubrezi zadržavaju natrij i gube kalij. Povišeni nivoi angiotenzina II u plazmi, odgovorni su za povišene nivoe aldosterona prisutne tokom luteusne faze menstruacijskog ciklusa.

Bubrežni[uredi | uredi izvor]

Angiotenzin II ima direktan efekat na proksimalne tubule da povećaji reapsorpciju Na+ Ima složen i varijabilan učinak na glometrulsku filtraciju i bubrežni krvotok, ovisno o postavci. Povećanje sistemskog krvnog pritiska održava bubrežni perfuzijski pritisak; međutim, stezanje uzlaznee i silazne glomerulske arteriole težit će ograničenju bubrežnog protoka krvi. Učinak na eferentni arteriolni otpor je, međutim, znatno veći, dijelom i zbog manjeg baznog promjera; ovo teži povećanju hidrostatsog pritiska glomerulskih kapilara i održavanju brzinu glomerulske filtracija. Brojni drugi mehanizmi mogu uticati na bubrežni protok krvi i GFR. Visoke koncentracije angiotenzina II mogu stisnuti glomerulski mezangij, smanjujući površinu za glomerulsku filtraciju. Angiotenzin II je senzibilizator za tubuloglomerulske povratne informacije, sprečavajući pretjerani porast GFR. Angiotenzin II uzrokuje lokalno oslobađanje prostaglandina, koji zauzvrat antagoniziraju bubrežnu vazokonstrikciju. Neto učinak ovih konkurentskih mehanizama na glomerulsku filtraciju variraće u zavisnosti od fiziološkog i farmakološkog okruženja.

Direktni bubrežni efekti angiotenzina II (ne uključujući oslobađanje aldosterona)
Cilj Aktivnost Mehanizam[27]
Bubrežna arterija i
uzlazne arteriole
Vazokonstrikcija (slabija) VDCC-i → priliv Ca2+
Silazna arteriola Vazokonstrikcija (jača) (Vjerovatno) aktivira Angiotenzinski receptor 1 → Aktiviranje Gq → ↑ PLC → ↑ IP3 i DAG → aktivacija [[recepror inozitol-trifosfataIP3 receptora]] u SR → ↑unutarćelijski Ca2+
Mezanglijske ćelije Kontrakcija → ↓Filtracijsko područje
Proksimalna izuvijana cijev Povećava reapsorpciju Na+
  • Prilagođavanje Starlingovih sila u peritubulskim kapilarama radi favoriziranja povećane reapsorpcije
    • eferentna i aferentna kontrakcija arteriola → smanjeni hidrostatski pritisak u peritubulskim kapilarima
    • eferentna kontrakcija arteriola → povećana frakcija filtracije → povećan koloidni osmotski pritisak u peritubulskim kapilarama
  • povećana aktivnost natrij-vodik antiportera
Tubuloglomerulska povratna sprega Povećana osjetljivost Povećanje odgovora aferentne arteriole na signale iz macula densa
Sržni krvotok Smanjenje

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Basso N, Terragno NA (December 2001). "History about the discovery of the renin-angiotensin system". Hypertension. 38 (6): 1246–9. doi:10.1161/hy1201.101214. PMID 11751697.
  2. ^ "Angiotensin | Hormone Health Network". www.hormone.org. Pristupljeno 2019-12-02.
  3. ^ a b c Lu, Hong; Cassis, Lisa A.; Kooi, Craig W. Vander; Daugherty, Alan (July 2016). "Structure and functions of angiotensinogen". Hypertension Research. 39 (7): 492–500. doi:10.1038/hr.2016.17. ISSN 1348-4214. PMC 4935807. PMID 26888118.
  4. ^ "AGT - Angiotensinogen precursor - Homo sapiens (Human) - AGT gene & protein". www.uniprot.org. Pristupljeno 2019-12-02.
  5. ^ a b Streatfeild-James, Rosa M. A.; Williamson, David; Pike, Robert N.; Tewksbury, Duane; Carrell, Robin W.; Coughlin, Paul B. (1998). "Angiotensinogen cleavage by renin: importance of a structurally constrained N-terminus". FEBS Letters. 436 (2): 267–270. doi:10.1016/S0014-5793(98)01145-4. ISSN 1873-3468. PMID 9781693.
  6. ^ Preston RA, Materson BJ, Reda DJ, Williams DW, Hamburger RJ, Cushman WC, Anderson RJ (October 1998). "Age-race subgroup compared with renin profile as predictors of blood pressure response to antihypertensive therapy. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents". JAMA. 280 (13): 1168–72. doi:10.1001/jama.280.13.1168. PMID 9777817.
  7. ^ Williams GH, Dluhy RG (2008). "Chapter 336: Disorders of the Adrenal Cortex". u Loscalzo J, Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL (ured.). Harrison's principles of internal medicine. McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-146633-2. CS1 održavanje: nepreporučeni parametar (link)
  8. ^ Skott O, Briggs JP (1987). "Direct demonstration of macula densa-mediated renin secretion". Science. 237 (4822): 1618–1620. Bibcode:1987Sci...237.1618S. doi:10.1126/science.3306925. PMID 3306925.
  9. ^ Kirchner KA, Kotchen TA, Galla JH, Luke RG (November 1978). "Importance of chloride for acute inhibition of renin by sodium chloride". The American Journal of Physiology. 235 (5): F444–50. doi:10.1152/ajprenal.1978.235.5.F444. PMID 31796.
  10. ^ Kim SM, Mizel D, Huang YG, Briggs JP, Schnermann J (May 2006). "Adenosine as a mediator of macula densa-dependent inhibition of renin secretion". American Journal of Physiology. Renal Physiology. 290 (5): F1016–23. doi:10.1152/ajprenal.00367.2005. PMID 16303857.
  11. ^ Schnermann JB, Castrop H (2013). "Chapter 23: Function of the juxtaglomerular apparatus: control of glomerular hemodynamics and renin secretion.". u Alpern RJ, Moe OW, Caplan M (ured.). Seldin and Giebisch's The Kidney (Fifth izd.). Academic Press. str. 757–801. doi:10.1016/B978-0-12-381462-3.00023-9. ISBN 978-0-12-381462-3.
  12. ^ Le, Tao (2012). First Aid for the Basic Sciences. Organ Systems. McGraw-Hill. str. 625. Nepoznati parametar |name-list-format= zanemaren (prijedlog zamjene: |name-list-style=) (pomoć)
  13. ^ "Angiotensin III". PubChem. NIH. Pristupljeno 9 May 2019.
  14. ^ Chai SY, Fernando R, Peck G, Ye SY, Mendelsohn FA, Jenkins TA, Albiston AL (November 2004). "The angiotensin IV/AT4 receptor". Cellular and Molecular Life Sciences. 61 (21): 2728–37. doi:10.1007/s00018-004-4246-1. PMID 15549174.
  15. ^ Gard PR (December 2008). "Cognitive-enhancing effects of angiotensin IV". BMC Neuroscience. 9 Suppl 2: S15. doi:10.1186/1471-2202-9-S2-S15. PMC 2604899. PMID 19090988.
  16. ^ Albiston AL, McDowall SG, Matsacos D, Sim P, Clune E, Mustafa T, Lee J, Mendelsohn FA, Simpson RJ, Connolly LM, Chai SY (December 2001). "Evidence that the angiotensin IV (AT(4)) receptor is the enzyme insulin-regulated aminopeptidase". The Journal of Biological Chemistry. 276 (52): 48623–6. doi:10.1074/jbc.C100512200. PMID 11707427.
  17. ^ Wright JW, Harding JW (2015-01-01). "The Brain Hepatocyte Growth Factor/c-Met Receptor System: A New Target for the Treatment of Alzheimer's Disease". Journal of Alzheimer's Disease. 45 (4): 985–1000. doi:10.3233/JAD-142814. PMID 25649658.
  18. ^ a b Wright JW, Kawas LH, Harding JW (February 2015). "The development of small molecule angiotensin IV analogs to treat Alzheimer's and Parkinson's diseases". Progress in Neurobiology. 125: 26–46. doi:10.1016/j.pneurobio.2014.11.004. PMID 25455861.
  19. ^ Wright JW, Krebs LT, Stobb JW, Harding JW (January 1995). "The angiotensin IV system: functional implications". Frontiers in Neuroendocrinology. 16 (1): 23–52. doi:10.1006/frne.1995.1002. PMID 7768321.
  20. ^ Yvan-Charvet L, Quignard-Boulangé A (January 2011). "Role of adipose tissue renin-angiotensin system in metabolic and inflammatory diseases associated with obesity". Kidney International. 79 (2): 162–8. doi:10.1038/ki.2010.391. PMID 20944545.
  21. ^ Kanaide H, Ichiki T, Nishimura J, Hirano K (November 2003). "Cellular mechanism of vasoconstriction induced by angiotensin II: it remains to be determined". Circulation Research. 93 (11): 1015–7. doi:10.1161/01.RES.0000105920.33926.60. PMID 14645130.
  22. ^ Skurk T, Lee YM, Hauner H (May 2001). "Angiotensin II and its metabolites stimulate PAI-1 protein release from human adipocytes in primary culture". Hypertension. 37 (5): 1336–40. doi:10.1161/01.HYP.37.5.1336. PMID 11358950.
  23. ^ Gesualdo L, Ranieri E, Monno R, Rossiello MR, Colucci M, Semeraro N, Grandaliano G, Schena FP, Ursi M, Cerullo G (August 1999). "Angiotensin IV stimulates plasminogen activator inhibitor-1 expression in proximal tubular epithelial cells". Kidney International. 56 (2): 461–70. doi:10.1046/j.1523-1755.1999.00578.x. PMID 10432384.
  24. ^ a b Johnson AK, Gross PM (May 1993). "Sensory circumventricular organs and brain homeostatic pathways". FASEB Journal. 7 (8): 678–86. doi:10.1096/fasebj.7.8.8500693. PMID 8500693.
  25. ^ Shaver SW, Kadekaro M, Gross PM (December 1989). "High metabolic activity in the dorsal vagal complex of Brattleboro rats". Brain Research. 505 (2): 316–20. doi:10.1016/0006-8993(89)91459-5. PMID 2598049.
  26. ^ Gross PM, Wainman DS, Shaver SW, Wall KM, Ferguson AV (March 1990). "Metabolic activation of efferent pathways from the rat area postrema". The American Journal of Physiology. 258 (3 Pt 2): R788-97. doi:10.1152/ajpregu.1990.258.3.R788. PMID 2316724.
  27. ^ Boulpaep EL, Boron WF (2005). Medical Physiology: a Cellular and Molecular Approach. St. Louis, Mo: Elsevier Saunders. str. 771. ISBN 978-1-4160-2328-9. CS1 održavanje: nepreporučeni parametar (link)

Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]

  • de Gasparo M, Catt KJ, Inagami T, Wright JW, Unger T (September 2000). "International union of pharmacology. XXIII. The angiotensin II receptors". Pharmacological Reviews. 52 (3): 415–72. PMID 10977869.
  • Brenner & Rector's The Kidney, 7th ed., Saunders, 2004.
  • Mosby's Medical Dictionary, 3rd Ed., CV Mosby Company, 1990.
  • Review of Medical Physiology, 20th Ed., William F. Ganong, McGraw-Hill, 2001.
  • Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders, 5th ed., Burton David Rose & Theodore W. Post McGraw-Hill, 2001
  • Lees KR, MacFadyen RJ, Doig JK, Reid JL (August 1993). "Role of angiotensin in the extravascular system". Journal of Human Hypertension. 7 Suppl 2: S7-12. PMID 8230088.
  • Weir MR, Dzau VJ (December 1999). "The renin-angiotensin-aldosterone system: a specific target for hypertension management". American Journal of Hypertension. 12 (12 Pt 3): 205S–213S. doi:10.1016/S0895-7061(99)00103-X. PMID 10619573.
  • Berry C, Touyz R, Dominiczak AF, Webb RC, Johns DG (December 2001). "Angiotensin receptors: signaling, vascular pathophysiology, and interactions with ceramide". American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 281 (6): H2337-65. doi:10.1152/ajpheart.2001.281.6.H2337. PMID 11709400.
  • Sernia C (January 2001). "A critical appraisal of the intrinsic pancreatic angiotensin-generating system". Journal of the Pancreas. 2 (1): 50–5. PMID 11862023.
  • Varagic J, Frohlich ED (November 2002). "Local cardiac renin-angiotensin system: hypertension and cardiac failure". Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 34 (11): 1435–42. doi:10.1006/jmcc.2002.2075. PMID 12431442.
  • Wolf G (2006). "Role of reactive oxygen species in angiotensin II-mediated renal growth, differentiation, and apoptosis". Antioxidants & Redox Signaling. 7 (9–10): 1337–45. doi:10.1089/ars.2005.7.1337. PMID 16115039.
  • Cazaubon S, Deshayes F, Couraud PO, Nahmias C (April 2006). "[Endothelin-1, angiotensin II and cancer]". Médecine/Sciences. 22 (4): 416–22. doi:10.1051/medsci/2006224416. PMID 16597412.
  • Ariza AC, Bobadilla NA, Halhali A (2007). "[Endothelin 1 and angiotensin II in preeeclampsia]". Revista de Investigacion Clinica. 59 (1): 48–56. PMID 17569300.

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]