Cis-regulatorni element
Cis-regulatorni elementi (CRE) ili Cis-regulatorni moduli (CRM) su regije nekodirajuće DNK koja regulira transkripciju susjednih gena. CRE su vitalne komponente genetičke regulatorne mreže, koje zauzvrat kontrolišu morfogenezu, razvoj anatomskih struktura i druge aspekte embrijskog razvoja, proučavane u evolucijskoj razvojnoj biologiji.
CRE se nalaze u blizini gena koje regulišu. Obično regulišu transkripciju gena, vezivanjem za transkripcijske faktore. Jedan faktor transkripcije može se vezati za mnoge CRE, i stoga kontrolirati ekspresiju mnogih gena (plejotropija). Latinski prefiks „cis“ znači „na ovoj strani“, tj. na istoj molekuli DNK kao i gen(i) koji će se transkribovati.
CRM su dijelovi DNK, obično dužine 100–1000 baznih parova DNK,[1] gdje se određeni broj transkripcijskih faktora može vezati i regulisati ekspresiju obližnjih gena i regulisati njihovu brzinu transkripcije. Označeni kao cis jer se obično nalaze na istom lancu DNK kao i geni koje kontroliraju, za razliku od trans, što se odnosi na efekte na gene koji nisu locirani na istoj niti ili dalje, kao što su faktori transkripcije.[1] Jedan cis-regulatorni element može regulisati nekoliko gena,[2] i obrnuto, jedan gen može imati nekoliko cis-regulatornih modula.[3] Cis-regulatorni moduli obavljaju funkciju integracijom aktivnih transkripcijskih faktora i pripadajućih kofaktora u određenom vremenu i mjestu u ćeliji gdje se ova informacija čita i eksprimira.[4]
CRE su često, ali ne uvijek uzvodno od mjesta transkripcije. CRE su u suprotnosti sa trans-regulatorrnim elementima (TRE-ovima).
Pregled[uredi | uredi izvor]
Genom organizma sadrži od nekoliko stotina do hiljada različitih gena, od kojih svi kodiraju pojedinačni proizvod ili više. Iz brojnih razloga, uključujući organizaciono održavanje, očuvanje energije i stvaranje fenotipske varijanse, važno je da se geni eksprimiraju samo kada su potrebni. Najefikasniji način da organizam reguliše ekspresiju gena je na nivou transkripcije. CRE funkcioniraju za kontrolu transkripcije, djelujući u blizini ili unutar gena. Najbolje okarakterisani tipovi CRE-a su pojačivači i promotori. Oba ova elementa sekvence su strukturni regioni DNK koji služe kao transkripcijski regulatori.
Cis-regulatorni moduli su jedan od nekoliko tipova funkcionalnih regulatornih elemenata. Regulatorni elementi su mjesta vezivanja za faktore transkripcije, Cis-regulatorni moduli obavljaju veliku količinu razvojne obrade informacija.[1] Cis-regulatorni moduli su nenasumični klasteri na svom specificiranom ciljnom mjestu koji sadrže mjesta vezanja faktora transkripcije.[1]
Originalna definicija je predstavila cis-regulatorne module kao pojačivače cis-djelujuće DNK, što je povećalo stopu transkripcije sa povezanog promotora.
Originalna definicija predstavljala je cis-regulatorne module kao pojačivače cis-djelujuće DNK, što je povećalo stopu transkripcije sa povezanog promotora.[4] Međutim, ova definicija je promijenjena kako bi se definirali cis-regulatorni moduli kao DNK sekvenca sa mjestima vezivanja faktora transkripcije koja su grupirana u modulske strukture, uključujući – ali ne ograničavajući se na – kontrolne regije lokusa, promotore, pojačivače, prigušivače, granične upravljačke elemente i ostale modulatore.[4]
Cis-regulatorni moduli mogu se podijeliti u tri klase; pojačivači, koji pozitivno regulišu ekspresiju gena;[1] izolatori, koji rade indirektno u interakciji sa drugim obližnjim cis-regulatornim modulima; i[1] prigušivač koji isključuju ekspresiju gena.[1]
Dizajn cis-regulatornih modula je takav da faktor transkripcije i epigenetička modifikacija služe kao ulazi, a izlaz modula je komanda data transkripcionoj mašineriji, što zauzvrat određuje brzinu transkripcije gena ili da li je uključen]] pojačivač ili isključen.[1] Postoje dva tipa faktora transkripcije inputi: oni koji određuju kada će se ciljni gen izraziti i oni koji služe kao funkcionalni pokretači, dolazeći u proces samo u određenim situacijama tokom razvoja.[1] Ovi ulazi mogu doći od različite vremenske tačke, mogu predstavljati različite signalne ligande ili mogu dolaziti iz različitih domena ili ćelijskih linija. Međutim, mnogo toga je još uvijek nepoznato.
Osim toga, regulacija strukture hromatina i jedarne organizacije također ima ulogu u određivanju i kontroli funkcije cis-regulatornih modula.[4] Tako funkcije genske regulacije (GRF) pružaju jedinstvenu karakteristiku cis-regulatornih modula, regulatorni modul (CRM), koji povezuje koncentracije faktora transkripcije (input) sa aktivnostima promotera (output) je izazov za predviđanje GRF-ova. Ovaj izazov i dalje ostaje neriješen. Općenitoo, funkcije regulacije gena ne koriste Booleanovu logiku,[2] iako je u nekim slučajevima aproksimacija Booleove logike još uvijek vrlo korisna.
Booleova logička pretpostavka[uredi | uredi izvor]
U okviru pretpostavke Booleove logike, principi koji upravljaju ovim modula uključuju dizajn modula koji određuje regulatornu funkciju. U odnosu na razvoj, ovi moduli mogu generirati i pozitivne i negativne rezultate. Izlaz svakog modula je proizvod različitih operacija koje se na njemu izvode. Uobičajene operacije uključuju OR izlaz – ovaj dizajn označava da će se u izlazu dati kada se da bilo koji ulaz [3], i AND ulaz – u ovom dizajnu su neophodna dva različita regulatorna faktora da bi se siguran da je rezultat pozitivan.[1]
- "Prekidači " – Ovaj dizajn se javlja kada je signalni ligand odsutan dok je transkripcijski faktor prisutan; ovaj transkripcijski faktor na kraju djeluje kao dominantni represor. Međutim, kada je signalni ligand prisutan, uloga faktora transkripcije kao represora je eliminisana i može doći do transkripcije.[1]
Mogu se pojaviti i druge logičke operacije, kao što su transkripcijski represori specifični za sekvencu, koji kada se vežu za cis-regulatorni modul dovode do izlaza od nule. Osim toga, osim uticaja različitih logičkih operacija, na izlaz "cis" regulatornog modula također će uticati prethodni događaji.[1] 4) Cis-regulatorni moduli moraju biti u interakciji sa drugim regulatornim elementima. Većinom, čak i uz prisustvo funkcionalnog preklapanja između cis-regulatornih modula gena, ulazi i izlazi modula obično nisu isti.[1]
Dok je pretpostavka Booleove logike važna za biologiju sistema, detaljne studije pokazuju da općenito logika genske regulacije nije Booleova.[2] To znači, naprimjer, da u slučaju cis-regulatornog modula reguliranog sa dva faktora transkripcije, eksperimentalno određene funkcije regulacije gena ne mogu se opisati sa 16 mogućih Booleovih funkcija dvije varijable. Predložena su ne-Booleova proširenja logike regulacije gena za ispravljanje ovog problema.[2]
Klasifikacija[uredi | uredi izvor]
Cis-regulatorni moduli mogu se okarakterizirati obradom informacija koju kodiraju i organizacijom njihovih mjesta vezivanja faktora transkripcije. Dodatno, cis-regulatorne module karakteriše i način na koji utiču na vjerovatnoću, proporciju i brzinu transkripcije.[4] Visoko kooperativni i koordinirani cis-regulatorni moduli su klasifikovani kao pojačivači.[4] Arhitektura i raspored mjesta vezivanja faktora transkripcije su kritični jer bi poremećaj aranžmana mogao poništiti funkciju.[4] Funkcionalni fleksibilni cis-regulatorni moduli nazivaju se bilbordi. Njihov transkripcijski izlaz je efekat sumiranja vezanih faktora transkripcije.[4] Pojačivači utiču na verovatnoću aktiviranja gena, ali imaju mali ili nikakav uticaj na brzinu.[4] Model binarnog odgovora djeluje kao prekidač za uključivanje/isključivanje za transkripciju. Ovaj model će povećati ili smanjiti količinu ćelija koje transkribiraju gen, ali ne utiče na brzinu transkripcije.[4] Model reostatskog odgovora opisuje cis-regulatorne module kao regulatore brzine inicijacije transkripcije pridruženog gena.[4]
Promotor[uredi | uredi izvor]
Promotori su CRE-ovi koji se sastoje od relativno kratkih sekvenci DNK koje uključuju mjesto gdje je transkripcija inicirana i regiju približno 35 bp uzvodno ili nizvodno od mjesta inicijacije (bp).[5] U eukariotima, promotori obično imaju sljedeće četiri komponente: TATA-kutija, TFIIB mjesto za prepoznavanje, inicijator i nizvodno jezgarni promotorski element.[5] Utvrđeno je da jedan gen može sadržavati više promotorskih mjesta.[6] Da bi se pokrenula transkripcija nizvodnog gena, mnoštvo DNK-vezujućih proteina zvanih transkripcijski faktori (TF-i) mora se vezati sekvencno za ovu regiju.[5] Tek kada je ova regija vezana za odgovarajući skup TF-ova, i u odgovarajućem redoslijedu, može RNK-polimeraza da se veže i započne transkripciju gena.
Pojačivači[uredi | uredi izvor]
Pojačivači su CRE koji utiču (pojačavaju) transkripciju gena na istoj molekuli DNK i mogu se naći uzvodno, nizvodno, unutar introna, ili čak relativno daleko od gena koji regulišu. Višestruki pojačivači mogu djelovati na koordiniran način da regulišu transkripciju jednog gena.[7] Brojni projekti sekvenciranja u cijelom genomu otkrili su da se pojačivači često transkribiraju u dugolančana nekodirajuća RNK (lncRNK) ili RNK-pojačivača (eRNK), čije promjene u razinama često koreliraju s onima na ciljnoj genskoj iRNK.[8]
Utišivači[uredi | uredi izvor]
Utišivači su CRE-ovi koji mogu da vežu faktore regulacije transkripcije (proteine) nazvane represori, čime sprečavaju transkripciju gena. Izraz "utišivač" se također može odnositi na regiju u 3' nerpevedene regija iRNK, koja vezuje proteine koji potiskuju translaciju temolekule iRNK, ali ova upotreba se razlikuje od upotrebe u opisuje CRE.
Operatori[uredi | uredi izvor]
Operatori su CRE kod prokariota i nekih eukariota koji postoje unutar operona, gdje mogu vezati proteine zvane represori da utiču na transkripciju.
Evolucijska uloga[uredi | uredi izvor]
CRE imaju važnu evolucijsku ulogu. Kodirajući regioni gena su često dobro konzervirani među organizmima; ipak različiti organizmi pokazuju izraženu fenotipsku raznolikost. Utvrđeno je da polimorfizam koji se javlja unutar nekodirajućih sekvenci imaju dubok uticaj na fenotip, mijenjajući ekspresiju gena.[7] Mutacije koje nastaju unutar CRE-a mogu generirati varijansu izraza promjenom načina na koji se TF-ovi vezuju. Čvršće ili labavije vezivanje regulatornih proteina će dovesti do nad- ili podregulisane transkripcije.
Cis-regulatorni modul u regulatornoj genskoj mreži[uredi | uredi izvor]
Funkcija regulatorne mreže gena ovisi o arhitekturi čvorova, čija funkcija ovisi o više cis-regulatornih modula.[1] Raspored cis-regulatornih modula može pružiti dovoljno informacija za generiranje prostornih i vremenskih obrazaca ekspresije gena.[1] Tokom razvoja svaki domen, gdje svaki domen predstavlja različitu prostorni regioni embriona, ekspresije gena će biti pod kontrolom različitih cis-regulatornih modula.[1] Dizajn regulatornih modula pomaže u proizvodnji povratne informacije, pomaka naprijed i unakrsne regulatorne petlje.[9]
Primjeri[uredi | uredi izvor]
Primjer cis djelovanja regulatorne sekvence je operator u lac operonu. Ovu sekvencu DNK vezuje lac represor, koji zauzvrat sprečava transkripciju susjednih gena na istoj molekuli DNK. Stoga se smatra da lac operator "djeluje u cis-u" na regulaciju obližnjih gena. Sam operator ne kodira nijedan protein ili RNK.
Nasuprot tome, trans-regulatorni elementi su faktori difuzije, obično proteini, koji mogu modificirati ekspresiju gena udaljenih od gena koji je izvorno transkribovan da ih stvori. Naprimjer, transkripcijski faktor koji reguliše gen na hromosomu 6 mogao bi i sam biti transkribovan sa gena na hromosomu 11. Izraz "trans-regulatorno" nastao je od latinskog korijena "trans", što znači "preko puta".
Postoje cis-regulatorni i transregulatorni elementi. Cis-regulatorni elementi su često vezna mjesta za jedan ili više trans-djelujućih faktora.
Ukratko, cis-regulatorni elementi prisutni su na istoj molekuli DNK kao i gen koji regulišu, dok transregulatorni elementi mogu regulisati gene udaljene od gena sa kojeg su transkribovani.
Primjeri u RNK[uredi | uredi izvor]
| Tip | Skraćenica | Funkcija | Distribucija | Referenca |
|---|---|---|---|---|
| Okvirni element | Reguliše alternativnu upotrebu okvira sa iRNK | Archaea, bakterije, Eukaryota, RNK-virusi | [10][11][12] | |
| Interno mjesto ulaska ribosoma | IRES | Pokreće translaciju u sredini RNK za glasnike | RNK-virusi, Eukarioti | [13] |
| Odgovorni element za gvožđe | IRE | Reguliše ekspresiju gena povezanih sa gvožđem | Eukaryota | [14] |
| Peptidni lider | Reguliše transkripciju povezanih gena i/ili operona | Bacteria | [15] | |
| Riboprkikdač | Regulacija gena | Bacteria, Eukarioti | [16] | |
| RNK-termometar | Regulacija gena | Bacteria | [17] | |
| Selenocisteinsko umetanje sekvence | SECIS | Usmjerava ćeliju da prevede UGA stop-kodone kao selenocistein. | Metazoa | [18] |
Također pogledajte[uredi | uredi izvor]
- DNK
- RNA
- Lista cis-regulatornih RNK elemenata
- Poliadenilacijski signali, iRNK
- AU-bogati element, iRNK
- Ostalo
Reference[uredi | uredi izvor]
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Davidson EH (2006). The Regulatory Genome: Gene Regulatory Networks in Development and Evolution. Elsevier. str. 1–86.
- ^ a b c d Teif V.B. (2010). "Predicting Gene-Regulation Functions: Lessons from Temperate Bacteriophages". Biophysical Journal. 98 (7): 1247–56. Bibcode:2010BpJ....98.1247T. doi:10.1016/j.bpj.2009.11.046. PMC 2849075. PMID 20371324.
- ^ Ben-Tabou de-Leon S, Davidson EH (2007). "Gene regulation: gene control network in development" (PDF). Annu Rev Biophys Biomol Struct. 36: 191–212. doi:10.1146/annurev.biophys.35.040405.102002. PMID 17291181.
- ^ a b c d e f g h i j k Jeziorska DM, Jordan KW, Vance KW (2009). "A systems biology approach to understanding cis-regulatory module function". Semin. Cell Dev. Biol. 20 (7): 856–862. doi:10.1016/j.semcdb.2009.07.007. PMID 19660565.
- ^ a b c Butler JE, Kadonaga JT (oktobar 2002). "The RNA polymerase II core promoter: a key component in the regulation of gene expression". Genes & Development. 16 (20): 2583–2592. doi:10.1101/gad.1026202. PMID 12381658.
- ^ Choi S (17. 5. 2008). Introduction to Systems Biology. Springer Science & Business Media. str. 78. ISBN 978-1-59745-531-2.
- ^ a b Wittkopp PJ, Kalay G (decembar 2011). "Cis-regulatory elements: molecular mechanisms and evolutionary processes underlying divergence". Nature Reviews Genetics. 13 (1): 59–69. doi:10.1038/nrg3095. PMID 22143240. S2CID 13513643.
- ^ Melamed P, Yosefzun Y, et al. (2. 3. 2016). "Transcriptional enhancers: Transcription, function and flexibility". Transcription. 7 (1): 26–31. doi:10.1080/21541264.2015.1128517. PMC 4802784. PMID 26934309.
- ^ Li E, Davidson EH (2009). "Building Developmental Gene Regulatory Networks". Birth Defects Res. 87 (2): 123–130. doi:10.1002/bdrc.20152. PMC 2747644. PMID 19530131.
- ^ Bekaert M, Firth AE, Zhang Y, Gladyshev VN, Atkins JF, Baranov PV (januar 2010). "Recode-2: new design, new search tools, and many more genes". Nucleic Acids Research. 38 (Database issue): D69–74. doi:10.1093/nar/gkp788. PMC 2808893. PMID 19783826.
- ^ Chung BY, Firth AE, Atkins JF (mart 2010). "Frameshifting in alphaviruses: a diversity of 3' stimulatory structures". Journal of Molecular Biology. 397 (2): 448–456. doi:10.1016/j.jmb.2010.01.044. PMID 20114053.
- ^ Giedroc DP, Cornish PV (februar 2009). "Frameshifting RNA pseudoknots: structure and mechanism". Virus Research. 139 (2): 193–208. doi:10.1016/j.virusres.2008.06.008. PMC 2670756. PMID 18621088.
- ^ Mokrejs M, Vopálenský V, Kolenaty O, Masek T, Feketová Z, Sekyrová P, Skaloudová B, Kríz V, Pospísek M (januar 2006). "IRESite: the database of experimentally verified IRES structures (www.iresite.org)". Nucleic Acids Research. 34 (Database issue): D125–130. doi:10.1093/nar/gkj081. PMC 1347444. PMID 16381829.
- ^ Hentze MW, Kühn LC (august 1996). "Molecular control of vertebrate iron metabolism: mRNA-based regulatory circuits operated by iron, nitric oxide, and oxidative stress". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (16): 8175–8182. Bibcode:1996PNAS...93.8175H. doi:10.1073/pnas.93.16.8175. PMC 38642. PMID 8710843.
- ^ Platt T (1986). "Transcription termination and the regulation of gene expression". Annual Review of Biochemistry. 55: 339–372. doi:10.1146/annurev.bi.55.070186.002011. PMID 3527045.
- ^ Breaker RR (mart 2008). "Complex riboswitches". Science. 319 (5871): 1795–1797. Bibcode:2008Sci...319.1795B. doi:10.1126/science.1152621. PMID 18369140. S2CID 45588146.
- ^ Kortmann J, Narberhaus F (mart 2012). "Bacterial RNA thermometers: molecular zippers and switches". Nature Reviews. Microbiology. 10 (4): 255–265. doi:10.1038/nrmicro2730. PMID 22421878. S2CID 29414695.
- ^ Walczak R, Westhof E, Carbon P, Krol A (april 1996). "A novel RNA structural motif in the selenocysteine insertion element of eukaryotic selenoprotein mRNAs". RNA. 2 (4): 367–379. PMC 1369379. PMID 8634917.
Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]
- Wray GA (mart 2007). "The evolutionary significance of cis-regulatory mutations". Nature Reviews Genetics. 8 (3): 206–216. doi:10.1038/nrg2063. PMID 17304246. S2CID 560067.
- Gompel N, Prud'homme B, Wittkopp PJ, Kassner VA, Carroll SB (februar 2005). "Chance caught on the wing: cis-regulatory evolution and the origin of pigment patterns in Drosophila". Nature. 433 (7025): 481–487. Bibcode:2005Natur.433..481G. doi:10.1038/nature03235. PMID 15690032. S2CID 16422483.
- Prud'homme B, Gompel N, Rokas A, Kassner VA, Williams TM, Yeh SD, True JR, Carroll SB (april 2006). "Repeated morphological evolution through cis-regulatory changes in a pleiotropic gene". Nature. 440 (7087): 1050–1053. Bibcode:2006Natur.440.1050P. doi:10.1038/nature04597. PMID 16625197. S2CID 9581516.
- Stern DL (august 2000). "Evolutionary developmental biology and the problem of variation". Evolution; International Journal of Organic Evolution. 54 (4): 1079–1091. doi:10.1111/j.0014-3820.2000.tb00544.x. PMID 11005278.
- Weatherbee SD, Carroll SB, Grenier JK (2004). From DNA to Diversity: Molecular Genetics and the Evolution of Animal Design. Cambridge, MA: Blackwell Publishers. ISBN 978-1-4051-1950-4.
Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]
- Gene Regulation Info – manually curated lists of resources, reviews, community discussions
- Cellular Darwinism
- Regulation of Gene Expression na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)