Idi na sadržaj

Dinorfin

Nepregledano
S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Prodinorfin
Dinorfin u κ opioidnom receptoru
Identifikatori
SimbolPDYN
NCBI gen5173
HGNC8820
OMIM131340
RefSeqNM_024411
UniProtP01213
Ostali podaci
LokusHrom. 20 pter-p12.2
Pretraga za
StruktureSwiss-model
DomeneInterPro

Dinorfini (Dyn) su klasa opioidnih peptida koji nastaju iz prekursora proteina prodinorfina. Kada se prodinorfin cijepa tokom obrade pomoću proprotein konvertaze 2 (PC2), oslobađaju se višestruki aktivni peptidi: dinorfin A, dinorfin B i α/β-neoendorfin.[1] Depolarizacija neurona koji sadrži prodinorfin stimulira PC2 obradu, koja se odvija unutar sinapsnih vezikula u presinapsnom terminalu.[2] Povremeno, prodinorfin nije u potpunosti prerađen, što dovodi do oslobađanja "velikog dinorfina". "Veliki dinorfin" je molekula od 32 aminokiseline koja se sastoji od dinorfina A i dinorfina B.[3]

Dinorfin A, dinorfin B i veliki dinorfin sadrže visok udio baznih aminokiselinskih ostataka, posebno lizina i arginina (29,4%, 23,1% , odnosno 31,2% baznih ostataka), kao i mnoge hidrofobne ostatke (41,2%, 30,8%, odnosno 34,4% hidrofobnih ostataka).[4] Iako su dinorfini široko rasprostranjeni u CNS-u, njihove najveće koncentracije su u hipotalamusu, produženoj moždini, ponsu, srednjem mozgu i kičmenoj moždini.[5] Dinorfini se skladište u velikim (promjera 80–120 nm) vezikulama gustog jezgra koje su znatno veće od vezikula koje skladište neurotransmitere. Ove velike vezikule gustog jezgra razlikuju se od malih sinapsnih vezikula po tome što je potreban intenzivniji i produženi stimulus da bi velike vezikule oslobodile svoj sadržaj u sinapsnu pukotinu. Skladištenje vezikula gustog jezgra karakteristično je za skladištenje opioidnih peptida.[6]

Prve naznake o funkcionalnosti dinorfina dali su Goldstein. et al.[7] u svom radu s opioidnim peptidima. Grupa je otkrila endogeni opioidni peptid u svinjskoj hipofizi koji se pokazao teškim za izolirati. Sekvenciranjem prvih 13 aminokiselina peptida, stvorili su sintetičku verziju peptida sa sličnom potentnošću kao i prirodni peptid. Goldstein i saradnici su primijenili sintetički peptid na uzdužni mišić gvinejskog ileuma i otkrili da je to izuzetno potentan opioidni peptid. Peptid je nazvan dinorfin (od grčkog dynamis, što znači moć) kako bi se opisala njegova potentnost.[7]

Dinorfini ostvaruju svoje efekte prvenstveno putem κ-opioidnog receptora (KOR), receptora spregnutog s G-proteinom. Identificirana su dva podtipa KOR-a: K1 i K2.[3] Iako je KOR primarni receptor za sve dinorfine, peptidi imaju određeni afinitet za μ-opioidni receptor (MOR), δ-opioidni receptor (DOR) i glutamatni receptor tipa N-metil-D-asparaginske kiseline (NMDA).[6][8] Različiti dinorfini pokazuju različitu selektivnost receptora i potenciju na njima. Veliki dinorfin i dinorfin A imaju istu selektivnost za ljudski KOR, ali dinorfin A je selektivniji za KOR u odnosu na MOR i DOR nego veliki dinorfin. Veliki dinorfin je potentniji na KOR-ima nego dinorfin A. I veliki dinorfin i dinorfin A su potentniji i selektivniji od dinorfina B.[9]

Proizvodnja

[uredi | uredi izvor]

Dinorfin se proizvodi u mnogim različitim dijelovima nervnog sistema, uključujući hipotalamus, striatum, hipokampus i kičmenu moždinu. Obrasci ekspresije gena iz Allenovog atlasa mozga kod miševa, makakija i ljudi mogu se vidjeti na linku here.

Dinorfin ima mnogo različitih fizioloških djelovanja, ovisno o mjestu proizvodnje.

Analgezija

[uredi | uredi izvor]

Pokazalo se da je dinorfin modulator odgovora na bol. Han i Xie su otkrili da ubrizgavanje dinorfina u subarahnoidni prostor kičmene moždine pacova proizvodi analgeziju zavisnu od doze, koja je mjerena latencijom trzaja repa.[10] Analgezija je djelomično eliminirana opioidnim antagonistom naloksonom.[10]

Han i Xie su otkrili da je dinorfin 6-10 puta potentniji od morfina po molu.[10] Osim toga, tolerancija na morfin nije smanjila analgeziju izazvanu dinorfinom.[10] Ren i saradnici su pokazali neke od složenosti povezanih s analgezijom izazvanom dinorfinom.[10][11] Autori su otkrili da kombinovanje subanalgetskih nivoa morfina i dinorfina A1-13, verzije dinorfina A koja sadrži samo prvih 13 aminokiselina peptida, u kičmenoj moždini pacova ima aditivne efekte. Međutim, kada je dinorfin A1-13 ubrizgan u intracerebroventrikularnu (ICV) regiju mozga, imao je antagonistički efekat na analgeziju izazvanu morfinom.

Studija koju su sproveli Lai i saradnici otkrila je da dinorfin zapravo može stimulirati bol.[8] Grupa je otkrila da djeluje na receptor bradikinina, kao i na KOR. N-terminalni tirozin dinorfina A je neophodan za aktiviranje opioidnih receptora kao što je KOR, ali je neophodan za vezivanje za receptore bradikinina.[8] Lai i saradnici proučavali su efekte dinorfina A2-13 koji nije sadržavao N-terminalni tirozin. Na osnovu rezultata dinorfina A2-13, autori su predložili mehanizam u kojem dinorfin A aktivira receptore bradikinina i na taj način stimulira reakciju na bol.[8]

Prema ovom mehanizmu, dinorfin aktivira receptore bradikinina, što pokreće oslobađanje kalcijumskih iona u ćeliju putem naponski osjetljivih kanala u ćelijskoj membrani.[8] Blokiranje receptora bradikinina u lumbalnom dijelu kičmene moždine preokrenulo je upornu bol.[8] Sistem višestrukih puteva mogao bi pomoći u objašnjavanju kontradiktornih efekata dinorfina u CNS-u.

Svensson i saradnici su pružili još jedan mogući mehanizam kojim dinorfin može uzrokovati bol u kičmenoj moždini.[12] Autori su otkrili da primjena skraćenog dinorfina A2-17, koji se ne veže za opioidne receptore, uzrokuje povećanje fosforilirane p38 mitogenom aktivirane protein kinaze (MAPK) u mikrogliji u dorzalnom rogu kičmene moždine. Aktivirani p38 je prethodno povezan s oslobađanjem prostaglandina izazvanim NMDA, što uzrokuje bol.[13] Dakle, dinorfin bi također mogao izazvati bol u kičmenoj moždini putem neopioidnog puta p38.

Druge studije su identificirale ulogu dinorfina i stimulacije kappa opioidnih receptora u neuropatskoj boli.[14] Ista grupa je također pokazala da dinorfin-KOR sistem posreduje u proliferaciji astrocita, putem aktivacije p38 MAPK, što je bilo potrebno za efekte neuropatske boli na analgetske odgovore.[15] Uzevši zajedno, ovi izvještaji ukazuju na to da dinorfin može izazvati višestruke efekte i na kappa opioidne i na neopioidne puteve kako bi modulirao analgetske odgovore.

Ovisnost

[uredi | uredi izvor]

Ovisnost o kokainu nastaje zbog složenih molekularnih promjena u mozgu nakon višestrukog izlaganja kokainu.[16] Pokazalo se da su dinorfini važan dio ovog procesa. Iako jednokratno izlaganje kokainu ne utiče na nivoe dinorfina u mozgu, ponovljena izlaganja drogi povećavaju koncentracije dinorfina u striatumu i substantia nigra kod pacova.[17]

Jedan predloženi molekulski mehanizam za povećanje nivoa dinorfina uključuje transkripcijsku regulaciju putem CREB (protein koji veže 3’,5’-monofosfatni odgovorni element). Prema modelu koji su predložili Carlezon i saradnici, upotreba kokaina povećava ekspresiju cAMP i cAMP-zavisne protein kinaze (PKA).[18] PKA dovodi do aktivacije CREB-a, što povećava ekspresiju dinorfina u nucleus accumbens i dorzalnom striatumu, područjima mozga važnim za ovisnost.[18] Dinorfin smanjuje oslobađanje dopamina vezivanjem za KOR-ove na dopaminskim nervnim završecima.[19]

Carlezon i saradnici su izveli nekoliko eksperimenata kako bi potvrdili ovaj model. Otkrili su da su miševi, kada im je ubrizgan kokain, radije bili na mjestu gdje im je ubrizgan (pokazali su jaču preferenciju mjesta) znatno više nego kontrolni miševi (kojima je ubrizgan fiziološki rastvor). Međutim, kod miševa koji prekomjerno eksprimiraju CREB pod konstitutivnim promotorom, uočena je averzija prema mjestu.[18] Ovo ukazuje na to da povećanje CREB-a poništava pozitivne efekte kokaina. Northern blot analiza nekoliko dana nakon prekomjerne ekspresije CREB-a pokazala je značajno povećanje dinorfin iRNK u akumbensnom jezgru.

Blokiranje KOR-ova antagonistom (norBNI) blokiralo je averzivne efekte uzrokovane prekomjernom ekspresijom CREB-a. Dakle, čini se da upotreba kokaina u konačnici dovodi do povećanja transkripcije prodinorfinske iRNK. Dinorfin inhibira oslobađanje dopamina, što bi moglo objasniti pojačavajuća svojstva kokaina.[20]

Također postoje dokazi koji ukazuju na to da povećane količine dinorfina mogu zaštititi ljude od ovisnosti o kokainu. Prema istraživanju na Univerzitetu Rockefeller, gen za dinorfin prisutan je u dvije verzije: funkcionalna varijacija "visoke proizvodnje" i funkcionalna varijacija "niske proizvodnje".[21] Visokoproduktivna funkcionalna varijacija gena sadrži polimorfizme u promotorskim regijama za koje se pretpostavlja da uzrokuju proizvodnju više kopija dinorfinske iRNK, što bi ljudima koji nose ovu varijaciju dalo "ugrađeni odbrambeni sistem" protiv ovisnosti o drogama.[21]

Stres i depresija

[uredi | uredi izvor]

Land i saradnici su prvi opisali mehanizam disforije u kojoj kortikotropin-oslobađajući faktor (CRF) izaziva oslobađanje dinorfina.[22] Dok su kontrolni miševi pokazivali averzivno ponašanje kao odgovor na testove prisilnog plivanja i elektrošokove u stopalima, miševi kojima je nedostajao dinorfin nisu pokazivali nikakve takve znakove averzije. Primijetili su da ubrizgavanje CRF-a dovodi do averzivnog ponašanja kod miševa s funkcionalnim genima za dinorfin čak i u odsustvu stresa, ali ne i kod onih s delecijama gena za dinorfin. Averzija prema mjestu je eliminirana kada je receptor CRF2 blokiran antagonistom.[22]

Zajedno, ovi rezultati su naveli Landa i saradnike da zaključe da se disforični elementi stresa javljaju kada CRF2 stimulira oslobađanje dinorfina i aktivira KOR.[22] Grupa je dalje pretpostavila da bi ovaj put mogao biti uključen u ponašanje traženja droge. U prilog tome, prethodno je pokazano da stres može ponovo uspostaviti ponašanje traženja kokaina kod miševa putem CRF mehanizma.[23]

Također je dokazano da dinorfin utiče na ponašanje u traženju droge i potreban je za ponovno uspostavljanje traženja kokaina izazvano stresom, ali ne i primjesom, izazvano.[24][25] Nizvodni element ovog puta kasnije su identificirali Bruchas et al.[26] Autori su otkrili da KOR aktivira p38, člana porodice protein kinaza aktiviranih mitogenom (MAPK), putem fosforilacija. Aktivacija p38 je neophodna za stvaranje ponašanja zavisnih od KOR-a.[26]

Zbog svoje uloge u posredovanju disforije, dinorfin je također istraživan u vezi sa depresijom. Newton et al.[27] proučavali su efekte CREB-a i dinorfina na naučenu bespomoćnost (životinjski model za depresiju) kod miševa. Prekomjerna ekspresija dominantno negativnog CREB-a (mCREB) kod transgenih miševa imala je antidepresivni učinak (u smislu ponašanja), dok je prekomjerna ekspresija divljeg tipa CREB-a uzrokovala povećanje simptoma sličnih depresiji.[27] Kao što je prethodno opisano, CREB povećava transkripciju prodinorfina, što dovodi do različitih podtipova dinorfina. Newton i saradnici[27] podržali su ovaj mehanizam, jer je mCREB bio kolokaliziran sa smanjenom ekspresijom prodinorfina. Također, direktni antagonizam dinorfina uzrokovao je antidepresivne efekte slične onima koji se vide kod ekspresije mCREB-a.[27] Dakle, CREB-dinorfinski put reguliše raspoloženje, kao i nagrade za kokain.

Shirayama et al.[28] koristili su se sa nekoliko životinjskih modela depresije kod pacova kako bi opisali efekte dinorfina A i B na depresiju. Autori su otkrili da naučena bespomoćnost povećava nivoe dinorfina A i B u hipokampusu i nucleus accumbens-u te da injekcija KOR antagonista norBNI indukuje oporavak od naučene bespomoćnosti. Stres imobilizacije uzrokuje povećanje nivoa i dinorfina A i B u hipokampusu i nucleus accumbens-u.[28] Stres prisilnog plivanja povećava nivoe dinorfina A u hipokampusu. Shirayama i saradnici[28] zaključili su da su i dinorfini A i B važni u odgovoru na stres. Autori su predložili nekoliko mehanizama koji objašnjavaju efekte KOR antagonista norBNI na naučenu bespomoćnost. Prvo, povećani nivoi dinorfina blokiraju oslobađanje glutamata, neurotransmitera uključenog u plastičnost u hipokampusu, što bi inhibiralo novo učenje.[28]

Blokiranje efekata dinorfina omogućilo bi oslobađanje glutamata i vraćanje funkcionalne plastičnosti u hipokampusu, preokrećući fenomen naučene bespomoćnosti. Osim toga, blokiranje dinorfina pojačalo bi signalizaciju dopamina i time smanjilo depresivne simptome povezane sa stresom.[28] Autori sugeriraju da bi antagonisti KOR-a mogli imati potencijal u liječenju depresije kod ljudi.

Apetit i cirkadijalni ritmovi

[uredi | uredi izvor]

Dinorfini su važni u održavanju homeostaze putem kontrole apetita i cirkadijskih ritmova. Przewlocki et al.[[29] utvrdili su da su tokom dana dinorfini prirodno povišeni u neurointermedijarnom režnju hipofize (NI hipofiza), a smanjeni u hipotalamusu. Ovaj obrazac je obrnut noću.[29] Osim toga, miševi lišeni hrane i vode, ili samo vode, imali su povećane nivoe dinorfina u hipotalamusu tokom dana.[29] Samo uskraćivanje vode također je smanjilo nivoe dinorfina u NI hipofizi.[29] Ovi nalazi naveli su Przewlockija i saradnike[29] da zaključe da su dinorfini neophodni za održavanje homeostaze.

Dinorfin je impliciran kao stimulans apetita. Brojne studije[30] kod pacova je pokazano da povećanje nivoa dinorfina stimuliše jedenje. Antagonisti opioida, kao što je nalokson, mogu preokrenuti efekte povišenog dinorfina.[31] Ova inhibicija je posebno jaka kod gojaznih životinja ili životinja koje imaju pristup posebno privlačnoj hrani.[32] Inui et al.[33] utvrdili su da davanje dinorfina psima povećava unos hrane i vode.

Dinorfin ima ulogu u prehrambenom ponašanju životinja tokom hibernacije. Nizeilski et al.[34] ispitivali su nivoe dinorfina kod vjeverica koje prolaze kroz periode prekomjernog jedenja i periode gladovanja prije zime. Otkrili su da se nivoi dinorfina povećavaju tokom perioda gladovanja. Berman et al.[35] proučavali su nivoe dinorfina tokom perioda ograničenja hrane. Grupa je otkrila da, iako hrana nije promijenila ekspresiju dinorfina B, ona povećava nivoe dinorfina A u nekoliko regija mozga pacova (hipotalamus, nucleus accumbens i nukleusno ležište stria terminalis).

Nedavna istraživanja dinorfina nokaut-miševa nisu pronašla razlike između nokaut i kontrolnih životinja u unosu hrane, ali su otkrila da je skladištenje masti smanjeno kod mužjaka nokaut miševa.[36] Masne kiseline su se brže oksidirale kod nokaut životinja.[36]

Studije su također pokazale da konzumiranje hrane bogate mastima povećava ekspresiju gena dinorfina u hipotalamusu.[37] Dakle, dinorfin može uzrokovati prejedanje kada je dostupna prehrana s visokim udjelom masti.[38] Morley & Levine prvi su opisali ulogu opioidnih peptida u jedenju povezanom sa stresom. U svojoj studiji, miševima su uštipnuti repovi (što uzrokuje stres), što je izazvalo jedenje. Jedenje povezano sa stresom smanjeno je injekcijom naloksona, antagonista opioidnih peptida.[38]

Mandenoff i saradnici[32] pretpostavili su da, iako endogeni opioidi nisu neophodni za održavanje tjelesne težine i potrošnje energije u predvidljivim okolnostima, oni se aktiviraju u stresnim uslovima. Otkrili su da endogeni opioidi, poput dinorfina, stimulišu apetit i smanjuju potrošnju energije. Uzete zajedno, gore navedene studije sugerišu važan evolucijski mehanizam u kojem se jede više hrane, skladišti više hranjivih tvari i troši manje energije organizam tokom stresnih perioda.

Regulacija temperature

[uredi | uredi izvor]

Pored svoje uloge u kontroli težine, otkriveno je da dinorfini regulišu tjelesnu temperaturu. Opioidni peptidi su prvi put istraživani u hipertermiji, gdje je otkriveno da MOR agonisti stimulišu ovaj odgovor kada se ubrizgaju u periakveduktalnu sivu (PAG) regiju mozga.[3] Xin et al.[39] pokazali su da je isporuka dinorfina A1-17 (KOR agonista) putem mikrodijalize u PAG regiju izazvala hipotermiju kod pacova. Autori su otkrili da je težina hipotermije bila proporcionalna primijenjenoj dozi dinorfina A1-17. Hipotermija se mogla spriječiti primjenom KOR antagonista norBNI pacovima.[39] Xin i saradnici[39] pretpostavili su da, dok MOR agonisti posreduju hipertermiju, KOR agonisti, poput dinorfina, posreduju hipotermiju.

Sharma i Alm[40] utvrdili su da izlaganje pacova toploti (38˚C) uzrokuje pojačanu regulaciju dinorfina u moždanoj kori, hipokampusu, malom mozgu i moždanom atablu. Nadalje, autori su otkrili da primjena inhibitora sintaze dušik-oksida (NOS) smanjuje nivoe dinorfina A1-17 u mozgu i ublažava simptome povezane s toplotnim stresom. Sharma i Alm zaključili su da hipertermija povećava nivoe dinorfina, što može uzrokovati oštećenje i podstaknuti reakciju na toplotni stres. Nadalje su pretpostavili da je dušik-oksid dio ovog mehanizma. Ansonoff et al.[41] utvrdili su da su hipotermični efekti posredovani putem K1 (κ-opioidni receptor 1), ali ne i K2. Autori su primijenili KOR agoniste na miševe s K1 nokautom, što je eliminiralo hipotermični odgovor. Stoga se čini da K2 nema ulogu u mehanizmu hipotermije.

Klinički značaj

[uredi | uredi izvor]

Derivati dinorfina se općenito smatraju malo klinički upotrebljivima zbog njihovog vrlo kratkog trajanja djelovanja.[42]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ↑ Day R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I (januar 1998). "Prodynorphin processing by proprotein convertase 2. Cleavage at single basic residues and enhanced processing in the presence of carboxypeptidase activity". Journal of Biological Chemistry. 273 (2): 829–836. doi:10.1074/jbc.273.2.829. PMID 9422738.
  2. ↑ Yakovleva T, Bazov I, Cebers G, Marinova Z, Hara Y, Ahmed A, Vlaskovska M, Johansson B, Hochgeschwender U, Singh IN, Bruce-Keller AJ, Hurd YL, Kaneko T, Terenius L, Ekström TJ, Hauser KF, Pickel VM, Bakalkin G (oktobar 2006). "Prodynorphin storage and processing in axon terminals and dendrites". The FASEB Journal. 20 (12): 2124–2126. doi:10.1096/fj.06-6174fje. PMID 16966485. S2CID 2219587.
  3. 1 2 3 Nyberg F, Hallberg M (2007). "Neuropeptides in hyperthermia". Neurobiology of Hyperthermia. Progress in Brain Research. 162. str. 277–293. doi:10.1016/S0079-6123(06)62014-1. ISBN 978-0-444-51926-9. PMID 17645924.
  4. ↑ Marinova Z, Vukojevic V, Surcheva S, Yakovleva T, Cebers G, Pasikova N, Usynin I, Hugonin L, Fang W, Hallberg M, Hirschberg D, Bergman T, Langel U, Hauser KF, Pramanik A, Aldrich JV, Gräslund A, Terenius L, Bakalkin G (juli 2005). "Translocation of dynorphin neuropeptides across the plasma membrane. A putative mechanism of signal transmission". J. Biol. Chem. 280 (28): 26360–26370. doi:10.1074/jbc.M412494200. PMID 15894804.
  5. ↑ Goldstein A, Ghazarossian VE (oktobar 1980). "Immunoreactive dynorphin in pituitary and brain". Proceedings of the National Academy of Sciences. 77 (10): 6207–6710. Bibcode:1980PNAS...77.6207G. doi:10.1073/pnas.77.10.6207. PMC 350244. PMID 6108564.
  6. 1 2 Drake CT, Chavkin C, Milner TA (2007). "Opioid systems in the dentate gyrus". The Dentate Gyrus: A Comprehensive Guide to Structure, Function, and Clinical Implications. Progress in Brain Research. 163. str. 245–263. doi:10.1016/S0079-6123(07)63015-5. ISBN 978-0-444-53015-8. PMID 17765723.
  7. 1 2 Goldstein A, Tachibana S, Lowney LI, Hunkapiller M, Hood L (decembar 1979). "Dynorphin-(1-13), an extraordinarily potent opioid peptide". Proceedings of the National Academy of Sciences. 76 (12): 6666–6670. Bibcode:1979PNAS...76.6666G. doi:10.1073/pnas.76.12.6666. PMC 411929. PMID 230519.
  8. 1 2 3 4 5 6 Lai J, Luo MC, Chen Q, Ma S, Gardell LR, Ossipov MH, Porreca F (decembar 2006). "Dynorphin A activates bradykinin receptors to maintain neuropathic pain". Nature Neuroscience. 9 (12): 1534–1540. doi:10.1038/nn1804. PMID 17115041. S2CID 1867322.
  9. ↑ Merg F, Filliol D, Usynin I, Bazov I, Bark N, Hurd YL, Yakovleva T, Kieffer BL, Bakalkin G (april 2006). "Big dynorphin as a putative endogenous ligand for the kappa-opioid receptor". Journal of Neurochemistry. 97 (1): 292–301. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03732.x. PMID 16515546. S2CID 41599853.
  10. 1 2 3 4 5 Han JS, Xie CW (februar 1984). "Dynorphin: potent analgesic effect in spinal cord of the rat". Scientia Sinica. Series B, Chemical, Biological, Agricultural, Medical & Earth Sciences. 27 (2): 169–77. PMID 6147015.
  11. ↑ Ren MF, Lu CH, Han JS (1985). "Dynorphin-A-(1-13) antagonizes morphine analgesia in the brain and potentiates morphine analgesia in the spinal cord". Peptides. 6 (6): 1015–20. doi:10.1016/0196-9781(85)90423-1. PMID 2871545. S2CID 36515131.
  12. ↑ Svensson CI, Hua XY, Powell HC, Lai J, Porreca F, Yaksh TL (oktobar 2005). "Prostaglandin E2 release evoked by intrathecal dynorphin is dependent on spinal p38 mitogen activated protein kinase". Neuropeptides. 39 (5): 485–94. doi:10.1016/j.npep.2005.08.002. PMID 16176831. S2CID 27248843.
  13. ↑ Svensson CI, Hua XY, Protter AA, Powell HC, Yaksh TL (juni 2003). "Spinal p38 MAP kinase is necessary for NMDA-induced spinal PGE(2) release and thermal hyperalgesia". NeuroReport. 14 (8): 1153–7. doi:10.1097/00001756-200306110-00010. PMID 12821799. S2CID 29569020.
  14. ↑ Xu M, Petraschka M, McLaughlin JP, Westenbroek RE, Caron MG, Lefkowitz RJ, Czyzyk TA, Pintar JE, Terman GW, Chavkin C (maj 2004). "Neuropathic Pain Activates the Endogenous κ Opioid System in Mouse Spinal Cord and Induces Opioid Receptor Tolerance". J. Neurosci. 24 (19): 4576–84. doi:10.1523/JNEUROSCI.5552-03.2004. PMC 2376823. PMID 15140929.
  15. ↑ Xu M, Bruchas MR, Ippolito DL, Gendron L, Chavkin C (mart 2007). "Sciatic Nerve Ligation-Induced Proliferation of Spinal Cord Astrocytes Is Mediated by κ Opioid Activation of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase". J. Neurosci. 27 (10): 2570–81. doi:10.1523/JNEUROSCI.3728-06.2007. PMC 2104780. PMID 17344394.
  16. ↑ Nestler EJ, Aghajanian GK (oktobar 1997). "Molecular and cellular basis of addiction". Science. 278 (5335): 58–63. doi:10.1126/science.278.5335.58. PMID 9311927. S2CID 7875007.
  17. ↑ Sivam SP (septembar 1989). "Cocaine selectively increases striatonigral dynorphin levels by a dopaminergic mechanism". J. Pharmacol. Exp. Ther. 250 (3): 818–24. PMID 2476548.
  18. 1 2 3 Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ (decembar 1998). "Regulation of cocaine reward by CREB". Science. 282 (5397): 2272–5. Bibcode:1998Sci...282.2272C. doi:10.1126/science.282.5397.2272. PMID 9856954.
  19. ↑ Krebs MO, Gauchy C, Desban M, Glowinski J, Kemel ML (april 1994). "Role of dynorphin and GABA in the inhibitory regulation of NMDA-induced dopamine release in striosome- and matrix-enriched areas of the rat striatum". J. Neurosci. 14 (4): 2435–43. doi:10.1523/JNEUROSCI.14-04-02435.1994. PMC 6577130. PMID 7908960.
  20. ↑ You ZB, Herrera-Marschitz M, Terenius L (septembar 1999). "Modulation of neurotransmitter release in the basal ganglia of the rat brain by dynorphin peptides". J. Pharmacol. Exp. Ther. 290 (3): 1307–15. PMID 10454508.
  21. 1 2 Clavin W (14. 4. 2002). "Dynorphin : Nature's own antidote to cocaine ( and pleasure? )". Pristupljeno 10. 7. 2009.
  22. 1 2 3 Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C (januar 2008). "The Dysphoric Component of Stress Is Encoded by Activation of the Dynorphin κ-Opioid System". J. Neurosci. 28 (2): 407–14. doi:10.1523/JNEUROSCI.4458-07.2008. PMC 2612708. PMID 18184783.
  23. ↑ Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, You ZB (juni 2005). "Cocaine experience establishes control of midbrain glutamate and dopamine by corticotropin-releasing factor: a role in stress-induced relapse to drug seeking". J. Neurosci. 25 (22): 5389–96. doi:10.1523/JNEUROSCI.0955-05.2005. PMC 6725007. PMID 15930388.
  24. ↑ Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI (novembar 2005). "Differential effects of the novel kappa opioid receptor antagonist, JDTic, on reinstatement of cocaine-seeking induced by footshock stressors vs cocaine primes and its antidepressant-like effects in rats". Psychopharmacology. 183 (1): 118–26. doi:10.1007/s00213-005-0167-4. PMID 16184376. S2CID 31140425.
  25. ↑ Redila VA, Chavkin C (septembar 2008). "Stress-induced reinstatement of cocaine seeking is mediated by the kappa opioid system". Psychopharmacology. 200 (1): 59–70. doi:10.1007/s00213-008-1122-y. PMC 2680147. PMID 18575850.
  26. 1 2 Bruchas MR, Land BB, Aita M, Xu M, Barot SK, Li S, Chavkin C (oktobar 2007). "Stress-Induced p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Activation Mediates κ-Opioid-Dependent Dysphoria". J. Neurosci. 27 (43): 11614–23. doi:10.1523/JNEUROSCI.3769-07.2007. PMC 2481272. PMID 17959804.
  27. 1 2 3 4 Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, Chen J, Neve R, Nestler EJ, Duman RS (decembar 2002). "Inhibition of cAMP response element-binding protein or dynorphin in the nucleus accumbens produces an antidepressant-like effect". J. Neurosci. 22 (24): 10883–90. doi:10.1523/JNEUROSCI.22-24-10883.2002. PMC 6758459. PMID 12486182.
  28. 1 2 3 4 5 Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS (septembar 2004). "Stress increases dynorphin immunoreactivity in limbic brain regions and dynorphin antagonism produces antidepressant-like effects". J. Neurochem. 90 (5): 1258–68. doi:10.1111/j.1471-4159.2004.02589.x. PMID 15312181. S2CID 24121205.
  29. 1 2 3 4 5 Przewłocki R, Lasón W, Konecka AM, Gramsch C, Herz A, Reid LD (januar 1983). "The opioid peptide dynorphin, circadian rhythms, and starvation". Science. 219 (4580): 71–3. Bibcode:1983Sci...219...71P. doi:10.1126/science.6129699. PMID 6129699.
  30. ↑ Lambert PD, Wilding JP, al-Dokhayel AA, Bohuon C, Comoy E, Gilbey SG, Bloom SR (juli 1993). "A role for neuropeptide-Y, dynorphin, and noradrenaline in the central control of food intake after food deprivation". Endocrinology. 133 (1): 29–32. doi:10.1210/endo.133.1.8100519. PMID 8100519.
  31. ↑ Morley LE (1995). "The Role of Peptides in Appetite Regulation across Species". American Zoologist. 35 (6): 437–445. doi:10.1093/icb/35.6.437.
  32. 1 2 Mandenoff A, Fumeron F, Apfelbaum M, Margules DL (mart 1982). "Endogenous opiates and energy balance". Science. 215 (4539): 1536–8. Bibcode:1982Sci...215.1536M. doi:10.1126/science.7063865. PMID 7063865.
  33. ↑ Inui A, Okita M, Nakajima M, Inoue T, Sakatani N, Oya M, Morioka H, Okimura Y, Chihara K, Baba S (septembar 1991). "Neuropeptide regulation of feeding in dogs". Am. J. Physiol. 261 (3 Pt 2): R588–94. doi:10.1152/ajpregu.1991.261.3.R588. PMID 1716066.
  34. ↑ Nizielski SE, Levine AS, Morley JE, Hall KA, Gosnell BA (1986). "Seasonal variation in opioid modulation of feeding in the 13-lined ground squirrel". Physiol. Behav. 37 (1): 5–9. doi:10.1016/0031-9384(86)90375-6. PMID 2874573. S2CID 46167333.
  35. ↑ Berman Y, Devi L, Carr KD (novembar 1994). "Effects of chronic food restriction on prodynorphin-derived peptides in rat brain regions". Brain Res. 664 (1–2): 49–53. doi:10.1016/0006-8993(94)91952-6. PMID 7895045. S2CID 8071343.
  36. 1 2 Sainsbury A, Lin S, McNamara K, Slack K, Enriquez R, Lee NJ, Boey D, Smythe GA, Schwarzer C, Baldock P, Karl T, Lin EJ, Couzens M, Herzog H (juli 2007). "Dynorphin knockout reduces fat mass and increases weight loss during fasting in mice". Mol. Endocrinol. 21 (7): 1722–35. doi:10.1210/me.2006-0367. hdl:2123/16193. PMID 17456788.
  37. ↑ Leibowitz SF (august 2007). "Overconsumption of dietary fat and alcohol: Mechanisms involving lipids and hypothalamic peptides". Physiol. Behav. 91 (5): 513–21. doi:10.1016/j.physbeh.2007.03.018. PMC 2077813. PMID 17481672.
  38. 1 2 Morley JE, Levine AS (septembar 1980). "Stress-induced eating is mediated through endogenous opiates". Science. 209 (4462): 1259–61. Bibcode:1980Sci...209.1259M. doi:10.1126/science.6250222. PMID 6250222.
  39. 1 2 3 Xin L, Geller EB, Adler MW (april 1997). "Body temperature and analgesic effects of selective mu and kappa opioid receptor agonists microdialyzed into rat brain". J. Pharmacol. Exp. Ther. 281 (1): 499–507. PMID 9103537.
  40. ↑ Sharma HS, Alm P (2002). "Nitric oxide synthase inhibitors influence dynorphin A (1–17) immunoreactivity in the rat brain following hyperthermia". Amino Acids. 23 (1–3): 247–59. doi:10.1007/s00726-001-0136-0. PMID 12373545. S2CID 23780396.
  41. ↑ Ansonoff MA, Zhang J, Czyzyk T, Rothman RB, Stewart J, Xu H, Zjwiony J, Siebert DJ, Yang F, Roth BL, Pintar JE (august 2006). "Antinociceptive and hypothermic effects of Salvinorin A are abolished in a novel strain of kappa-opioid receptor-1 knockout mice". J. Pharmacol. Exp. Ther. 318 (2): 641–8. doi:10.1124/jpet.106.101998. PMID 16672569. S2CID 2827243.
  42. ↑ Brugos B, Arya V, Hochhaus G (2004). "Stabilized dynorphin derivatives for modulating antinociceptive activity in morphine tolerant rats: effect of different routes of administration". AAPS J. 6 (4): 68–73. doi:10.1208/aapsj060436. PMC 2751232. PMID 15760101.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]

Šablon:Opioidni peptidi Šablon:Modulatori opioidnih receptora

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Dinorfin&oldid=3771630"