Distrofin

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
DMD
PBB Protein DMD image.jpg
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

1DXX, 1EG3, 1EG4, 3UUN

Identifikatori
AliasiDMD
Vanjski ID-jeviOMIM: 300377 MGI: 94909 HomoloGene: 20856 GeneCards: DMD
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom X
Hrom.Hromosom X[1]
Hromosom X
Genomska lokacija za DMD
Genomska lokacija za DMD
BendXp21.2-p21.1Početak31,097,677 bp[1]
Kraj33,339,609 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom X (miš)
Hrom.Hromosom X (miš)[2]
Hromosom X (miš)
Genomska lokacija za DMD
Genomska lokacija za DMD
BendX C1|X 38.38 cMPočetak82,948,870 bp[2]
Kraj85,206,141 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije
PBB GE DMD 208086 s at fs.png

PBB GE DMD 203881 s at fs.png
Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija nitric-oxide synthase binding
dystroglycan binding
vinculin binding
myosin binding
zinc ion binding
metal ion binding
GO:0001948 protein binding
actin binding
structural constituent of muscle
structural constituent of cytoskeleton
Ćelijska komponenta citoplazma
citosol
postsynaptic membrane
lateral plasma membrane
membrana
Filopodija
cell-substrate junction
Ćelijska membrana
sinapsa
dystrophin-associated glycoprotein complex
cell surface
međućelijske veze
Z disc
actin cytoskeleton
Lipidni splav
Sarkolema
Kostamera
syntrophin complex
neuron projection terminus
citoskelet
Jedro
filopodium membrane
protein-containing complex
Biološki proces response to muscle stretch
regulation of ryanodine-sensitive calcium-release channel activity
cardiac muscle cell action potential
regulation of voltage-gated calcium channel activity
cardiac muscle contraction
muscle cell cellular homeostasis
negative regulation of peptidyl-cysteine S-nitrosylation
regulation of cardiac muscle contraction by regulation of the release of sequestered calcium ion
peptide biosynthetic process
muscle organ development
regulation of heart rate
cellular protein localization
positive regulation of neuron differentiation
negative regulation of peptidyl-serine phosphorylation
positive regulation of neuron projection development
muscle filament sliding
positive regulation of sodium ion transmembrane transporter activity
regulation of cellular response to growth factor stimulus
regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol by sarcoplasmic reticulum
motile cilium assembly
regulation of skeletal muscle contraction
regulation of skeletal muscle contraction by regulation of release of sequestered calcium ion
cytoskeleton organization
cellular protein-containing complex assembly
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)
NM_000109
NM_004006
NM_004007
NM_004009
NM_004010

NM_004011
NM_004012
NM_004013
NM_004014
NM_004015
NM_004016
NM_004017
NM_004018
NM_004019
NM_004020
NM_004021
NM_004022
NM_004023

NM_007868
NM_001314034
NM_001314035
NM_001314036
NM_001314037

NM_001314038

RefSeq (bjelančevina)
NP_000100
NP_003997
NP_004000
NP_004001
NP_004002

NP_004003
NP_004004
NP_004005
NP_004006
NP_004007
NP_004008
NP_004009
NP_004010
NP_004011
NP_004012
NP_004013
NP_004014

NP_001300963
NP_001300964
NP_001300965
NP_001300966
NP_001300967

NP_031894

Lokacija (UCSC)Chr X: 31.1 – 33.34 MbChr X: 82.95 – 85.21 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Distrofin je štapičasti citoplazmatski protein i vitalni dio proteinskog kompleksa koji povezuje citoskelet mišićnih vlakana do okolnog vanćelijskog matriksa kroz ćelijsku membranu. Ovaj kompleks je poznat pod različitim nazivima, kao kostamera ili distrofin-vezani proteinski kompleks (DAPC). Na kostameri sa distrofinom kolokalizuju se mnogi mišićni proteini, kao što su α-distrobrevin, sinkoilin, sinemin, sarkoglikan, distroglikan i sarkospan.

Gen DMD, koji kodira protein distrofin, jedan je od najdužih poznatih ljudskih gena, pokrivajući 2,3 megabaza (0,08% ljudskog genoma) na lokusu Xp21. Primarni transkript u mišiću iznosi oko 2100 kilobaza i treba mu 16 sati da se transkribira;[5] zrela iRNK ima 14,0 kilobaza.[6] Transkript od 79 mišićnih egzona[7] kodira protein od 3.685 aminokiselinskih ostataka.[8]

Funkcija[uredi | uredi izvor]

Distrofin je protein smješten između sarkoleme i najudaljenijeg sloja miofilamenta u mišićnom vlaknu (miofibrila). To je kohezivni protein koji povezuje aktinske filamente s drugim potpornim proteinima koji se nalaze na unutrašnjoj površini plazmatske membrane svakog mišićnog vlakna (sarkoleme). Ovi potporni proteini na unutrašnjoj površini sarkoleme zauzvrat se povezuju s dva druga uzastopna proteina, što ukupno daje tri vezana proteina. Konačni vezni protein vezan je za vlaknasti endomizij cijelog mišićnog vlakna. Distrofin podržava snagu mišićnih vlakana, a njegovo odsustvo smanjuje kontrakcije mišića, povećava sarkolemnu deformabilnost i ugrožava mehaničku stabilnost kostamera i njihovih veza sa obližnjim miofibrilima. To se pokazalo u nedavnim studijama, u kojima su izmjerena biomehanička svojstva sarkoleme i njene veze, preko kostamera sa kontraktilnim aparatom,[9] i pomaže u sprečavanju ozljeda mišićnih vlakana. Pokret tankih filamenata (aktin) stvara vučnu silu na vanćelijskom vezivnom tkivu, koje na kraju postaje tetiva mišića. Proteinski kompleks povezan sa distrofinom također pomaže skaliranje različitih signalnik i kanalnih proteina, što implicira DAPC u regulaciji signalnih procesa.[10]

Patologija[uredi | uredi izvor]

Nedostatak distrofina definitivno je utvrđen kao jedan od osnovnih uzroka opće klase miopatije zajednički zvane mišićna distrofija. Delecije jednog ili nekoliko egzona gena za distrofin DMD uzrokuju Duchenneovu i Beckerovu mišićnu distrofiju.[11] Veliki citosolni protein prvi je identificirao Louis M. Kunkel 1987.,[12] nakon istovremenih radova Kunkela i Roberta G. Wortona u karakterizirajnu mutiranog gena koji uzrokuje Duchenovu mišićnu distrofiju (DMD).[13][14]

Normalno tkivo skeletnih mišića sadrži samo male količine distrofina (oko 0,002% ukupnih mišićnih proteina),[12] ali njegovo odsustvo (ili abnormalno izražavanje) dovodi do razvoja teške i danas neizlječive konstelacije simptoma koju najlakše karakterizira nekoliko aberantnih unutarćelijskih signalnih puteva, koji u konačnici izazivaju izraženu miofibrilnu nekrozu, kao i progresivnu mišićnu slabost i umor. Većina bolesnika s DMD-om rano u životu postaje ovisna o invalidskim kolicima, a postepeni razvoj hipertrofije srca – posljedica teške fibroze miokarda – obično rezultira preranom smrću, u prve dvije ili tri decenije života. Varijante (mutacije) u genu DMD koje dovode do stvaranja premalo ili oštećenog, interno skraćenog, ali djelomično funkcionalnog distrofina, rezultiraju mnogo blažim distrofijskim fenotipom u pogođenih pacijenata, što rezultira bolešću poznatom kao Beckerova mišićna distrofija (BMD). U nekim slučajevima fenotip pacijenta je takav da stručnjaci mogu različito odlučiti treba li pacijentu dijagnosticirati DMD ili BMD.

Pravilo okvira čitanja je teorija koja se danas najčešće koristi za predviđanje hoće li neka varijanta rezultirati fenotipom DMD ili BMD.[15]

Iako njegova uloga u glatkim mišićima dišnih puteva nije dobro utvrđena, nedavna istraživanja pokazuju da je distrofin zajedno sa ostalim podjedinicama distrofinskog glikoproteinskog kompleksa povezan sa sazrijevanjem fenotipa.[16]

Interakcije[uredi | uredi izvor]

Pokazano je da distrofin učestvuje u interakcijama sa:

Neandertalska primjesa[uredi | uredi izvor]

Izgleda da se varijanta gena DMD, koja se nalazi na hromosomu X, zvana B006, pojavila introgresijom, nakon parenja neandertalaca i modernih ljudi.[22]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000198947 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000045103 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Tennyson CN, Klamut HJ, Worton RG (februar 1995). "The human dystrophin gene requires 16 hours to be transcribed and is cotranscriptionally spliced". Nature Genetics. 9 (2): 184–90. doi:10.1038/ng0295-184. PMID 7719347.
  6. ^ NCBI Sequence Viewer v2.0
  7. ^ Strachan T and Read AP, 1999. Human molecular genetics, BIOS Scientific, New York, USA
  8. ^ NCBI Sequence Viewer v2.0
  9. ^ García-Pelagio KP, Bloch RJ, Ortega A, González-Serratos H (mart 2011). "Biomechanics of the sarcolemma and costameres in single skeletal muscle fibers from normal and dystrophin-null mice". Journal of Muscle Research and Cell Motility. 31 (5–6): 323–36. doi:10.1007/s10974-011-9238-9. PMC 4326082. PMID 21312057.
  10. ^ Constantin B (februar 2014). "Dystrophin complex functions as a scaffold for signalling proteins". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 1838 (2): 635–42. doi:10.1016/j.bbamem.2013.08.023. PMID 24021238.
  11. ^ Le Rumeur E. Dystrophin and the two related genetic diseases, Duchenne and Becker muscular dystrophies. Bosn J of Basic Med Sci. 2015;15(3):14-0. Bosn J of Basic Med Sci. DOI: https://doi.org/10.17305/bjbms.2015.636 PMCID: PMC4594321 PMID 26295289
  12. ^ a b Hoffman EP, Brown RH, Kunkel LM (decembar 1987). "Dystrophin: the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus". Cell. 51 (6): 919–28. doi:10.1016/0092-8674(87)90579-4. PMID 3319190.
  13. ^ Monaco AP, Neve RL, Colletti-Feener C, Bertelson CJ, Kurnit DM, Kunkel LM (1986). "Isolation of candidate cDNAs for portions of the Duchenne muscular dystrophy gene". Nature. 323 (6089): 646–50. Bibcode:1986Natur.323..646M. doi:10.1038/323646a0. PMID 3773991.
  14. ^ Burghes AH, Logan C, Hu X, Belfall B, Worton RG, Ray PN (1987). "A cDNA clone from the Duchenne/Becker muscular dystrophy gene". Nature. 328 (6129): 434–7. doi:10.1038/328434a0. PMID 3614347.
  15. ^ Aartsma-Rus A, Van Deutekom JC, Fokkema IF, Van Ommen GJ, Den Dunnen JT (august 2006). "Entries in the Leiden Duchenne muscular dystrophy mutation database: an overview of mutation types and paradoxical cases that confirm the reading-frame rule". Muscle & Nerve. 34 (2): 135–44. doi:10.1002/mus.20586. PMID 16770791.
  16. ^ Sharma P, Tran T, Stelmack GL, McNeill K, Gosens R, Mutawe MM, Unruh H, Gerthoffer WT, Halayko AJ (januar 2008). "Expression of the dystrophin-glycoprotein complex is a marker for human airway smooth muscle phenotype maturation". American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology. 294 (1): L57–68. doi:10.1152/ajplung.00378.2007. PMID 17993586.
  17. ^ Sadoulet-Puccio HM, Rajala M, Kunkel LM (novembar 1997). "Dystrobrevin and dystrophin: an interaction through coiled-coil motifs". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (23): 12413–8. Bibcode:1997PNAS...9412413S. doi:10.1073/pnas.94.23.12413. PMC 24974. PMID 9356463.
  18. ^ Ahn AH, Freener CA, Gussoni E, Yoshida M, Ozawa E, Kunkel LM (februar 1996). "The three human syntrophin genes are expressed in diverse tissues, have distinct chromosomal locations, and each bind to dystrophin and its relatives". The Journal of Biological Chemistry. 271 (5): 2724–30. doi:10.1074/jbc.271.5.2724. PMID 8576247.
  19. ^ Yang B, Jung D, Rafael JA, Chamberlain JS, Campbell KP (mart 1995). "Identification of alpha-syntrophin binding to syntrophin triplet, dystrophin, and utrophin". The Journal of Biological Chemistry. 270 (10): 4975–8. doi:10.1074/jbc.270.10.4975. PMID 7890602.
  20. ^ Gee SH, Madhavan R, Levinson SR, Caldwell JH, Sealock R, Froehner SC (januar 1998). "Interaction of muscle and brain sodium channels with multiple members of the syntrophin family of dystrophin-associated proteins". The Journal of Neuroscience. 18 (1): 128–37. doi:10.1523/jneurosci.18-01-00128.1998. PMC 6793384. PMID 9412493.
  21. ^ Ahn AH, Kunkel LM (februar 1995). "Syntrophin binds to an alternatively spliced exon of dystrophin". The Journal of Cell Biology. 128 (3): 363–71. doi:10.1083/jcb.128.3.363. PMC 2120343. PMID 7844150.
  22. ^ Khan R (25. 1. 2011). "Neandertal admixture, revisiting results after shaken priors". Discover Magazine. Arhivirano s originala, 27. 1. 2013. Pristupljeno 27. 3. 2013.

Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]


Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

  • LOVD mutation database: SGCB