Idi na sadržaj

Dugoročna potencijacija

Nepregledano
S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Dugotrajna potencijacija (LTP) je trajno povećanje sinaptičke snage nakon visokofrekventne stimulacije hemijske sinapse. Studije LTP-a se često provode na presjecima hipokampusa, važnog organa za učenje i pamćenje. U takvim studijama, električni snimci se prave iz ćelija i prikazuju u grafikonu kao što je ovaj. Ovaj grafikon upoređuje odgovor na podražaje u sinapsama koje su prošle LTP u odnosu na sinapse koje nisu prošle LTP. Sinapse koje su prošle LTP imaju tendenciju da imaju jače električne odgovore na podražaje od drugih sinapsi. Termin "dugotrajna potencijacija" potiče od činjenice da ovo povećanje sinapsne snage, ili "potencijacija", traje veoma dugo u poređenju s drugim procesima koji utiču na sinapsnu snagu.[1]

U neuronauci, dugoročna potencijacija ili dugotrajna potencijacija (LTP) je trajno jačanje sinapsi, zasnovano na nedavnim obrascima aktivnosti. To su obrasci sinapsi koji proizvode dugotrajno povećanje prijenosa signala između dva neurona.[2] Suprotnost od LTP-a je dugotrajna depresija, koja proizvodi dugotrajno smanjenje sinapsne snage.

To je jedan od nekoliko fenomena koji leže u osnovi snpsne plastičnosti, sposobnosti hemijskih sinapsi da promijene svoju snagu. Smatra se da su sjećanja kodirana modifikacijom sinapsne snage[3] LTP se široko smatra jednim od glavnih ćelijskih mehanizama koji su u osnovi za učenje i pamćenje.[2][3]

LTP je otkriven u zečjem hipokampusu od strane Terjea Lømoa 1966. i od tada je ostao popularna tema istraživanja. Mnoge moderne studije LTP-a nastoje bolje razumjeti njegovu osnovnu biologiju, dok druge imaju za cilj da povuku uzročnu vezu između LTP-a i bihevioralnog učenja. Ipak, drugi pokušavaju razviti metode, farmakološke ili druge, za poboljšanje LTP-a kako bi se poboljšalo učenje i pamćenje. LTP je također predmet kliničkih istraživanja, naprimjer, u oblastima Alzheimerove bolesti i medicine ovisnosti.

Historija

[uredi | uredi izvor]

Rane teorije učenja

[uredi | uredi izvor]
Neuroanatom iz 19. stoljeća Santiago Ramón y Cajal predložio je da se sjećanja mogu pohranjivati preko sinapsi, spojeva između neurona koji omogućavaju njihovu komunikaciju.

Krajem 19. stoljeća, naučnici su općenito prepoznali da je broj neurona u mozgu odrasle osobe (otprilike 100 milijardi[4]) nije se značajno povećavao s godinama, što je neurobiolozima dalo dobar razlog da vjeruju da sjećanja uglavnom nisu rezultat proizvodnje novih neurona.[5] S ovim saznanjem došla je potreba da se objasni kako se sjećanja mogu formirati u odsustvu novih neurona.

Španski neuroanatom Santiago Ramón y Cajal bio je među prvima koji je predložio mehanizam učenja koji ne zahtijeva formiranje novih neurona. U svom Croonianskom predavanju iz 1894, predložio je da se sjećanja umjesto toga mogu formirati jačanjem veza između postojećih neurona kako bi se poboljšala efikasnost njihove komunikacije.[5] Hebbova teorija, koju je predstavio Donald Hebb 1949, ponovio je ideje Ramóna y Cajala, dalje predlažući da ćelije mogu razvijati nove veze ili prolaziti kroz metaboličke i sinapsne promjene koje poboljšavaju njihovu sposobnost komunikacije i stvaranja neuronske mreže iskustava:[6]

“Pretpostavimo da upornost ili ponavljanje reverberatorne aktivnosti (ili "traga") teži da izazove trajne ćelijske promjene koje doprinose njenoj stabilnosti... Kada je akson ćelije A dovoljno blizu da pobudi ćeliju B i više puta ili uporno učestvuje u njenom aktiviranju, neki proces rasta ili metabolička promjena se odvija u jednoj ili obje ćelije tako da se efikasnost A, kao jedne od ćelija koje aktiviraju B, povećava.“[7]

Eric Kandel (1964) i saradnici bili su među prvim istraživačima koji su otkrili dugoročnu potencijaciju tokom svog rada s morskim pužem Aplysia. Pokušali su primijeniti uslovljavanje ponašanja na različite ćelije u neuronskoj mreži puža. Njihovi rezultati pokazali su promjene sinapsne snage, a istraživači su sugerirali da bi to moglo biti posljedica osnovnog oblika učenja koji se odvija unutar puža.[8][9]

Iako su ove teorije o formiranju pamćenja sada dobro utemeljene, bile su dalekovide za svoje vrijeme: neuroznanstvenici i psiholozi s kraja 19. i početka 20. stoljeća nisu bili opremljeni neurofiziološkim tehnikama potrebnim za razjašnjavanje bioloških osnova učenja kod životinja. Ove vještine nisu se pojavile sve do druge polovine 20. stoljeća, otprilike u isto vrijeme kada je otkrivena dugoročna potencijacija.

Otkriće

[uredi | uredi izvor]
LTP je prvi put otkriven u zečjem hipokampusu. Kod ljudi se hipokampus nalazi u medijalnom sljepoočnom režnju. Ova ilustracija donje strane ljudskog mozga prikazuje hipokampus istaknut crvenom bojom. Čeoni režanj je na vrhu ilustracije, a potiljačni režanj je na dnu.

LTP je prvi put primijetio Terje Lømo 1966. u Oslu, Norveška, laboratoriji Pera Andersena.[10][11] Tamo je Lømo proveo niz elektrofizioloških neurofizioloških eksperimenata na anesteziranim zečevima kako bi istražio ulogu hipokampusa u kratkotrajnom pamćenju.

Lømovi eksperimenti fokusirali su se na veze, ili sinapse, od perforantnog puta do dentatnog girusa. Ovi eksperimenti su provedeni stimulacijom presinaptičkih vlakana perforantnog puta i snimanjem odgovora iz skupine postsinapsnih ćelija dentatnog girusa. Kao što se i očekivalo, jedan puls električne stimulacije vlakana perforantnog puta izazvao je ekscitacijske postsinapsne potencijale (EPSP) u ćelijama dentatnog girusa. Ono što je Lømo neočekivano primijetio jeste da se odgovor postsinapsnih ćelija na ove jednostruke pulsne stimulanse može pojačati na duži vremenski period ako prvo isporuči tetanusni niz visokofrekventnih stimulansa presinapsnim vlaknima. Kada je primijenjen takav niz stimulusa, naredni stimulusi s jednim impulsom izazvali su jače, produžene EPSP-ove u populaciji postsinapsnih ćelija. Ovaj fenomen, pri kojem visokofrekventni stimulus može proizvesti dugotrajno poboljšanje odgovora postsinapsnih ćelija na naredne stimuluse s jednim impulsom, prvobitno je nazvan "dugotrajna potencijacija".[12][13]

Timothy Bliss, koji se pridružio Andersenovoj laboratoriji 1968,[10] sarađivao je s Lømom i 1973. njih dvojica su objavili prvu karakterizaciju dugotrajne potencijacije u hipokampusu zeca.[12] Bliss i Tony Gardner-Medwin objavili su sličan izvještaj o dugotrajnoj potencijaciji kod budne životinje koji se pojavio u istom izdanju kao i izvještaj Blissa i Løma.[13] Godine 1975. Douglas i Goddard predložili su "dugoročnu potencijaciju" kao novi naziv za fenomen dugotrajne potencijacije.[14][15] Andersen je sugerirao da su autori odabrali "dugoročnu potencijaciju" možda zbog lahko izgovorljive skraćenice "LTP".[16]

Modeli i teorija

[uredi | uredi izvor]
Sinapsa se više puta stimulira.
Više dendritskih receptora.
Više neurotransmitera.
Jača veza između neurona.

Fizički i biološki mehanizam LTP-a još uvijek nije shvaćen, ali su razvijeni neki uspješni modeli. Studije dendritskih bodlji, izbočenih struktura na dendritima koje fizički rastu i povlače se tokom minuta ili sati, sugerišu vezu između električnog otpora bodlji i efektivne snage sinapse, zbog njihovog odnosa sa unutarćelijskim kalcijskim tranzijentima. Matematički modeli poput BCM teorije, koja također zavisi od inutarćelijskog kalcija u odnosu na NMDA receptor naponska vrata, razvijaju se od 1980-ih i modificiraju tradicionalni a priori model Hebbovog učenja sa biološkim i eksperimentalnim opravdanjem. Ipak, drugi su predložili preuređenje ili sinhronizaciju odnosa između regulacije receptora, LTP-a i sinapsne snage.[17]

Tipovi

[uredi | uredi izvor]

Od svog prvobitnog otkrića u hipokampusu zeca, LTP je uočen u raznim drugim neuralnim strukturama, uključujući cerebralni korteks,[18] cerebellum,[19] amigdalu,[20] i mnogi drugi. Robert Malenka, istaknuti istraživač LTP-a, sugerirao je da se LTP može pojaviti čak i na svim ekscitacijskim sinapsama u mozgu sisara.[21]

Različita područja mozga pokazuju različite oblike LTP-a. Specifični tip LTP-a koji se ispoljava između neurona zavisi od brojnih faktora. Jedan takav faktor je starost organizma kada se uočava LTP. Naprimjer, molekularni mehanizmi LTP-a u nezrelom hipokampusu razlikuju se od onih mehanizama koji su u osnovi LTP-a odraslog hipokampusa.[22] Signalni putevi koje koristi određena ćelija također doprinose specifičnom tipu prisutnog LTP-a. Na primjer, neki tipovi hipokampalnog LTP-a zavise od NMDA receptora, drugi mogu zavisiti od metabotropnog glutamatnog receptora (mGluR), dok treći zavise od potpuno druge molekule.[21] Raznolikost signalnih puteva koji doprinose LTP-u i široka rasprostranjenost ovih različitih puteva u mozgu su razlozi zašto tip LTP-a koji se pokazuje između neurona samo djelimično zavisi od anatomske lokacije na kojoj se LTP uočava. Naprimjer, LTP u Schafferovom kolateralnoj putu hipokampusa zavisi od NMDA receptora - to je dokazano primjenom AP5, antagonista NMDA receptora, koji je spriječio LTP u ovom putu.[23] Suprotno tome, LTP u putu mahovinasta vlakna je neovisan o NMDA receptoru, iako se oba puta nalaze u hipokampusu.[24]

Pre- i postsinapsna aktivnost potrebna za indukciju LTP-a su drugi kriteriji prema kojima se LTP klasificira. Uopćeno, ovo omogućava klasifikaciju LTP-a na Hebbove, ne-Hebbove i anti-Hebbove mehanizme. Posuđujući ime iz Hebbovog postulata, sažetog maksime da se "ćelije koje se aktiviraju zajedno povezuju", Hebbov LTP zahtijeva istovremenu pre- i postsinapsnu depolarizaciju za svoju indukciju.[25] Ne-Hebbov LTP je tip LTP-a koji ne zahtijeva takvu simultanu depolarizaciju pre- i postsinapsnih ćelija; primjer ovoga se javlja u hipokampusnom putu mahovitih vlakana.[26] Specijalan slučaj ne-Hebbovog LTP-a, anti-Hebbov LTP, eksplicitno zahtijeva istovremenu presinapsnu depolarizaciju i relativnu postsinapsnu hiperpolarizaciju za svoju indukciju.[27]

Zbog svoje predvidljive organizacije i lahko inducibilne LTP, CA1 hipokampus je postao prototipsko mjesto proučavanja LTP-a kod sisara. Posebno, LTP zavisan od NMDA receptora u odraslom CA1 hipokampusu je najšire proučavani tip LTP-a,[21] i stoga je u fokusu ovog članka.

Svojstva

[uredi | uredi izvor]

LTP zavisan od NMDA receptora pokazuje nekoliko svojstava, uključujući specifičnost unosa, asocijativnost, kooperativnost i perzistenciju.

Specifičnost unosa
Jednom induciran, LTP na jednoj ne širi se na druge sinapse; već je LTP "specifičan za unos". Dugoročna potencijacija se širi samo na te sinapse u skladu s pravilima asocijativnosti i kooperativnosti. Međutim, ulazna specifičnost LTP-a može biti nepotpuna na kratkim udaljenostima. Jedan model koji objašnjava ulaznu specifičnost LTP-a predstavili su Frey i Morris 1997. i naziva se hipoteza sinapsnog označavanja i hvatanja.[28]
Asocijativnost
Asocijativnost se odnosi na zapažanje da kada slaba stimulacija jednog puta nije dovoljna za indukciju LTP-a, istovremena jaka stimulacija drugog puta će indukovati LTP na oba puta.[29]
Kooperativnost
LTP se može inducirati ili jakom tetanusnom stimulacijom jednog puta do sinapse ili „kooperativno“ putem slabije stimulacije mnogih. Kada se jedan put u sinapsu slabo stimulira, on proizvodi nedovoljnu postsinapsnu depolarizaciju da bi se inducirala LTP. Nasuprot tome, kada se slabi stimulusi primjenjuju na mnoge puteve koji konvergiraju na jednom dijelu postsinapsne membrane, pojedinačne generirane postsinapsne depolarizacije mogu kolektivno depolarizirati postsinapsnu ćeliju dovoljno da kooperativno induciraju LTP. Sinapsno označavanje, o kojem će se kasnije raspravljati, može biti zajednički mehanizam koji leži u osnovi asocijativnosti i kooperativnosti. Bruce McNaughton tvrdi da je svaka razlika između asocijativnosti i kooperativnosti strogo semantička.[30] Eksperimenti provedeni stimulacijom niza pojedinačnih dendritskih bodlji pokazali su da sinapsna kooperativnost samo dvije susjedne dendritske bodlje sprječava dugotrajnu depresiju (DDT) omogućavajući samo DTP.[31]
Upornost
LTP je perzistentna, traje od nekoliko minuta do mnogo mjeseci, i upravo ta upornost razlikuje LTP od drugih oblika sinapsne plastičnosti.[32]

Rana faza

[uredi | uredi izvor]
Rana faza LTP-a, čiji je jedan model ovdje prikazan, nezavisna je od sinteze proteina.[33]

thumb|220px|Ca2+/kalmodulin-zavisna proteinska kinaza II (CaMKII) izgleda da je važan medijator rane, od sinteze proteina nezavisne faze LTP-a.

Održavanje

[uredi | uredi izvor]

Dok indukcija podrazumijeva prolaznu aktivaciju CaMKII i PKC, održavanje E-LTP-a (ranog oblika LTP-a) karakterizira njihova perzistentna aktivacija. Tokom ove faze PKMzeta (PKMζ) koja nema zavisnost od kalcija, postaje autonomno aktivna. Posljedično, oni su u stanju da izvrše fosforilacijske događaje koji su u osnovi ekspresije E-LTP-a.[34]

Ekspresija

[uredi | uredi izvor]

Fosforilacija je hemijska reakcija u kojoj se mala fosfatna grupa dodaje drugom molekulu kako bi se promijenila aktivnost tog molekula. Autonomno aktivni CaMKII i PKC koriste fosforilaciju za provođenje dva glavna mehanizma koji su u osnovi ekspresije E-LTP-a. Prvo, i najvažnije, oni fosforiliraju postojeće AMPA receptore kako bi povećali njihovu aktivnost.[21] Drugo, oni posreduju ili moduliraju umetanje dodatnih AMPA receptora u postsinaptičku membranu.[21] Važno je napomenuti da je isporuka AMPA receptora sinapsi tokom E-LTP-a nezavisna od sinteze proteina. To se postiže postojanjem nesinapsnog skupa AMPA receptora uz postsinapsnu membranu. Kada stigne odgovarajući stimulus koji inducira LTP, nesinapsni AMPA receptori se brzo prenose u postsinapsnu membranu pod uticajem protein kinaza.[35] Kao što je prethodno spomenuto, AMPA receptori su najzastupljeniji glutamatni receptori u mozgu i posreduju u većini njegove ekscitacijske aktivnosti. Povećavanjem efikasnosti i broja AMPA receptora na sinapsi, budući ekscitacijski stimulusi generiraju veće postsinapsne odgovore.

Dok gore navedeni model E-LTP-a u potpunosti opisuje postsinapsne mehanizme za indukciju, održavanje i ekspresiju, dodatna komponenta ekspresije može se pojaviti presinapsno.[36] Jedna hipoteza o ovoj presinaptičkoj facilitaciji je da perzistentna CaMKII aktivnost u postsinaptičkoj ćeliji tokom E-LTP može dovesti do sinteze "retrogradnog glasnika", o čemu će se kasnije raspravljati. Prema ovoj hipotezi, novosintetizirani glasnik putuje preko sinapne pukotine od postsinapsne do presinapsne ćelije, što dovodi do lanca događaja koji olakšavaju presinaptički odgovor na naknadne stimuluse. Takvi događaji mogu uključivati povećanje broja vezikula neurotransmitera, vjerovatnoću oslobađanja vezikula ili oboje. Pored retrogradnog glasnika koji leži u osnovi presinapsne ekspresije u rana LTP, retrogradni glasnik također može imati ulogu u ekspresiji kasne LTP.

Kasna faza

[uredi | uredi izvor]
Smatra se da rana i kasna faza LTP-a komuniciraju putem vanćelijskee signalno regulirane kinaze

(ERK).[33]]]

Kasni LTP (L-LTP) je prirodni nastavak E-LTP-a. Za razliku od E-LTP-a, koji je nezavisan od sinteze proteina, L-LTP zahtijeva transkripciju gena[37] i sinteza proteina[38] u postsinaptičkoj ćeliji. Postoje dvije faze L-LTP-a: prva zavisi od sinteze proteina, dok druga zavisi i od transkripcije gena i od sinteze proteina.[33] Ove faze se ponekad nazivaju LTP2, odnosnoLTP3, pri čemu se E-LTP prema ovoj nomenklaturi naziva LTP1.

Indukcija

[uredi | uredi izvor]

Kasni LTP je induciran promjenama u ekspresiji gena i sintezi proteina uzrokovanim perzistentnom aktivacijom protein-kinaza aktiviranih tokom E-LTP-a, kao što je MAPK.[33][34][39] U stvari, MAPK - posebno vanćelijsko signalno regulirana kinaza (ERK) potporodica MAPK-ova - može biti molekularna veza između E-LTP-a i L-LTP-a, budući da mnoge signalne kaskade uključene u E-LTP, uključujući CaMKII i PKC, mogu konvergirati na ERK.[39] Nedavna istraživanja su pokazala da indukcija L-LTP-a može zavisiti od istovremenih molekularnih događaja; naime aktivacije PKA i priliva kalcija, koji konvergiraju na CRTC1 (TORC1), potentnom transkripcijskom koaktivatoru za protein koji veže cAMP-ov element odgovora (CREB).[40] Ovaj zahtjev za molekularnom podudarnošću savršeno objašnjava asocijativnu prirodu LTP-a i, vjerovatno, prirodu učenja.

Održavanje

[uredi | uredi izvor]

Nakon aktivacije, ERK može fosforilirati brojne citoplazmatske i jedarne molekule što na kraju rezultira sintezom proteina i morfološkim promjenama uočenim u L-LTP-u.[33] Ove citoplazmatske i jedarne molekule mogu uključivati transkripcijske faktore kao što je CREB.[34] Promjene u aktivnosti transkripcijskih faktora posredovane ERK-om mogu pokrenuti sintezu proteina koji su u osnovi održavanja L-LTP-a. Jedna takva molekula može biti proteinska kinaza Mζ (PKMζ), perzistentno aktivna kinaza čija se sinteza povećava nakon indukcije LTP-a.[41][42] PKMζ je atipična izoforma PKC kojoj nedostaje regulatorna podjedinica i stoga ostaje konstitutivno aktivna.[41] Za razliku od drugih kinaza koje posreduju LTP, PKMζ nije aktivna samo u prvih 30 minuta nakon indukcije LTP-a; već PKMζ postaje neophodan za održavanje LTP-a samo tokom kasne faze LTP-a.[41] PKMζ se stoga čini važnim za perzistenciju pamćenja i očekivalo bi se da bude važan u održavanju dugoročnog pamćenja. Zaista, primjena inhibitora PKMζ u hipokampusu pacova rezultira retrogradnom amnezijom sa netaknutim kratkoročnim pamćenjem; PKMζ nema ulogu u uspostavljanju kratkoročnog pamćenja,[42] Nedavno je pokazano da PKMζ leži u osnovi održavanja L-LTP[41][42] usmjeravanjem prometa i reorganizacije proteina u sinapsnoj strukturi koji su u osnovi ekspresije L-LTP.[41] Još nedavno, transgeni miševi kojima nedostaje PKMζ pokazuju normalan LTP, što dovodi u pitanje neophodnost PKMζ.[43][44] Zauzvrat se tvrdilo da srodna molekula PKC-ι/λ (PKC-ι i PKC-λ izoforma) djeluje kao kompenzacijski mehanizam.[45][46][47] Također je pokazano da PKMζ djeluje zajedno s KIBRA u učvršćivanju njegove aktivnosti tako da kada se jedan protein razgradi i treba ga zamijeniti, drugi ostaje na mjestu, stoga je interakcija između njih u održavanju L-LTP-a važnija od svake molekule pojedinačno.[48][49]

Dugoročna stabilizacija sinapsnih promjena također je određena paralelnim povećanjem pre- i postsinapsnih struktura kao što su aksonski bouton, dendritske spine i postsinapsna gustoća.[50] Na molekularnom nivou, pokazano je da povećanje postsinapsnih proteina skele PSD-95 i Homer1c korelira sa stabilizacijom sinapsnog uvećanja.[50]

Ekspresija

[uredi | uredi izvor]

Poznati su identiteti samo nekoliko proteina sintetiziranih tokom L-LTP. Bez obzira na njihov identitet, smatra se da doprinose povećanju broja dendritakih spina, površine i postsinapsne osjetljivosti na neurotransmiter povezan s ekspresijom L-LTP-a.[33] Potonje može biti djelimično uzrokovano pojačanom sintezom AMPA receptora tokom L-LTP-a.[33] Kasni LTP je također povezan s presinapsnom sintezom sinaptotagmina i povećanjem broja sinapsnih vezikula, što sugerira da L-LTP inducira sintezu proteina ne samo u postsinapsnim, već i u presinapsnim ćelijama.[33] Kao što je prethodno spomenuto, da bi indukcija postsinapsnog LTP-a rezultirala sintezom presinapsnog proteina, mora postojati komunikacija od postsinapsne do presinapsne ćelije. To se može dogoditi putem sinteze retrogradnog glasnika, o čemu će biti riječi kasnije.

Čak ni u studijama ograničenim na postsinapsne događaje, istraživači nisu utvrdili lokaciju sinteze proteina koja je u osnovi L-LTP-a. Konkretno, nije jasno da li se biosinteza proteina odvija u postsinapsnom tijelu ćelije ili u njenim dendritima.[39] Uprkos tome što su još 1960-ih uočeni ribosomi (glavne komponente mašinerije za sintezu proteina) u dendritima, prevladavalo je mišljenje da je ćelijsko tijelo pretežno mjesto sinteze proteina u neuronima.[39] Ovo razmišljanje nije ozbiljno osporeno sve do 1980-ih, kada su istraživači izvijestili da su uočili sintezu proteina u dendritima čija je veza s ćelijskim tijelom bila prekinuta.[39] Nedavno su istraživači pokazali da je ovaj tip lokalne sinteze proteina neophodan za neke tipove LTP-a.[51][52]

Jedan od razloga popularnosti hipoteze o lokalnoj sintezi proteina je taj što ona pruža mogući mehanizam za specifičnost povezanu s LTP-om.[39] Konkretno, ako lokalna sinteza proteina zaista leži u osnovi L-LTP-a, samo dendritični bodljikavi dijelovi koji primaju stimuluse koji induciraju LTP će proći kroz LTP; potencijacija se neće širiti na susjedne sinapse. Nasuprot tome, globalna sinteza proteina koja se odvija u tijelu ćelije zahtijeva da se proteini šalju u svako područje ćelije, uključujući sinapse koje nisu primile stimuluse koji induciraju LTP. Dok lokalna sinteza proteina pruža mehanizam za specifičnost, globalna sinteza proteina izgleda da je direktno ugrožava. Međutim, kao što će kasnije biti objašnjeno, hipoteza o sinaptičkom označavanju uspješno usklađuje globalnu sintezu proteina, specifičnost sinapsi i asocijativnost.

Retrogradna signalizacija

[uredi | uredi izvor]

Retrogradna signalizacija je hipoteza koja pokušava objasniti da, iako se LTP inducira i eksprimira postsinapsno, neki dokazi sugeriraju da se eksprimira i presinapsno.[21][36][53] Hipoteza je dobila ime jer je normalan sinapsni prijenos usmjeren i odvija se od presinapsne do postsinapsne ćelije. Da bi se indukcija dogodila postsinapsno i bila djelimično eksprimirana presinapsno, poruka mora putovati od postsinapsne do presinapsne ćelije u „retrogradnom“ (obrnutom) smjeru. Jednom kada stigne tamo, poruka vjerovatno pokreće kaskadu događaja koji vode do presinapsne komponente ekspresije, kao što je povećana vjerovatnoća oslobađanja neurotransmiterskih vezikula.[54]

Retrogradna signalizacija je trenutno sporna tema jer neki istraživači ne vjeruju da presinapsna ćelija uopće doprinosi ekspresiji LTP-a.[21] Čak i među zagovornicima ove hipoteze postoji kontroverza oko identiteta glasnika. Rane misli su se fokusirale na dušik-oksid, dok najnoviji dokazi ukazuju na proteine ćelijske adhezije.[21]

Sinapsno označavanje

[uredi | uredi izvor]

Prije nego što je hipoteza o lokalnoj sintezi proteina dobila značajnu podršku, postojao je opći dogovor da se biosinteza proteina koja leži u osnovi L-LTP-a odvija u ćelijskom tijelu. Nadalje, smatralo se da se produkti ove sinteze prenose kroz ćeliju na nespecifičan način. Stoga je postalo neophodno objasniti kako se sinteza proteina može odvijati u tijelu ćelije bez ugrožavanja specifičnosti unosa LTP-a. Hipoteza sinapsnog označavanja pokušava riješiti težak problem ćelije u sintezi proteina u ćelijskom tijelu, ali osiguravajući da dođu samo do sinapsi koje su primile stimuluse koji induciraju LTP.

Hipoteza sinapsnog označavanja predlaže da se "sinapsna oznaka" sintetizira na sinapsama koje su primile stimuluse koji induciraju LTP, i da ova sinapsna oznaka može poslužiti za hvatanje proteina povezanih s plastičnošću koji se transportuju iz ćelijskog tijela širom ćelije.[55] Studije LTP-a kod morskog puža Aplysia californica implicirale su sinapsno označavanje kao mehanizam za specifičnost unosa LTP-a.[56][57] Postoje neki dokazi da, s obzirom na dvije široko razdvojene sinapse, stimulus koji inducira LTP na jednoj sinapsi pokreće nekoliko signalnih kaskada (opisanih ranije) koje iniciraju ekspresiju gena u ćelijskom jezgru. Na istoj sinapsi (ali ne i na nestimuliranoj sinapsi), lokalna sinteza proteina stvara kratkotrajnu (manje od tri sata) sinaptičku oznaku. Produkti ekspresije gena se globalno prenose kroz ćeliju, ali ih hvataju samo sinapse koje eksprimiraju sinaptičku oznaku. Stoga je potencirana samo sinapsa koja prima stimuluse koji induciraju LTP, što demonstrira specifičnost unosa LTP-a.

Hipoteza o sinaptičkoj oznaci također može objasniti asocijativnost i kooperativnost LTP-a. Asocijativnost (vidi Svojstva) se opaža kada je jedna sinapsa pobuđena stimulacijom koja inducira LTP, dok je druga samo slabo stimulirana. Dok bi se moglo očekivati da će samo snažno stimulisana sinapsa proći kroz LTP (budući da slaba stimulacija sama po sebi nije dovoljna da indukuje LTP na bilo kojoj sinapsi), „obje“ sinapse će zapravo proći kroz LTP. Dok slabi stimulusi nisu u stanju da indukuju sintezu proteina u tijelu ćelije, oni mogu podstaći sintezu sinapsne oznake. Simultana jaka stimulacija odvojenog puta, sposobnog da indukuje sintezu proteina u ćelijskom tijelu, tada može podstaći proizvodnju proteina povezanih s plastičnošću, koji se prenose širom ćelije. S obje sinapse koje eksprimiraju sinapsnu oznaku, obje bi uhvatile proteinske produkte što rezultira ekspresijom LTP-a i u snažno stimulisanim i u slabo stimulisanim putevima.

Kooperativnost se opaža kada se dvije sinapse aktiviraju slabim stimulusima koji nisu sposobni da indukuju LTP kada se stimuliraju pojedinačno. Ali nakon simultane slabe stimulacije, obje sinapse prolaze kroz LTP na kooperativan način. Sinapsno označavanje ne objašnjava kako višestruki slabi stimulusi mogu rezultirati kolektivnim stimulusom dovoljnim da indukuje LTP (ovo se objašnjava postsinapsnom sumacijom EPSP-ova opisanom ranije). Umjesto toga, sinapsno označavanje objašnjava sposobnost slabo stimuliranih sinapsi, od kojih nijedna nije sposobna nezavisno generirati LTP, da prime produkte sinteze proteina pokrenute kolektivno. Kao i prije, to se može postići sintezom lokalne sinapsne oznake nakon slabe sinaptičke stimulacije.

Modulacija

[uredi | uredi izvor]
Proposed modulators of LTP[34]
ModulatorCilj
β-Adrenergični receptoramplifikacija cAMP, MAPK
Sintaza dušik-oksidaGuanilil ciklaza, PKG, NMDAR
Dopaminski receptoramplifikacija cAMP, MAPK
Metabotropni glutamatni receptoramplifikacija PKC, MAPK

Kao što je prethodno opisano, molekule koje su u osnovi LTP-a mogu se klasificirati kao medijatori ili modulatori. Medijator LTP-a je molekula, poput NMDA receptora ili kalcija, čije prisustvo i aktivnost su neophodni za stvaranje LTP-a u gotovo svim uslovima. Nasuprot tome, modulator je molekula koja može promijeniti LTP, ali nije neophodna za njegovo stvaranje ili ekspresiju.[21]

Pored gore opisanih signalnih puteva, hipokampusni LTP može biti promijenjen raznim modulatorima. Naprimjer, steroidni hormon estradiol može pojačati LTP podsticanjem fosforilacije CREB-a i naknadnog rasta dendritskih spina.[58] Osim toga, agonisti β-adrenergičkih receptora poput norepinefrina mogu promijeniti kasnu fazu LTP-a zavisnu od sinteze proteina.[59] Aktivnost sintaze dušik-oksida može također rezultirati naknadnom aktivacijom gvanilil ciklaze i PKG.[60] Slično tome, aktivacija dopaminskih receptora može pojačati LTP putem cAMP/PKA signalnog puta.[61][62]

Odnos prema bihevioralnom pamćenju

[uredi | uredi izvor]

Iako dugoročna potencijacija sinapsi u ćelijskoj kulturi izgleda pruža elegantnu podlogu za učenje i pamćenje, doprinos LTP-a učenju ponašanja - odnosno učenju na nivou cijelog organizma - ne može se jednostavno ekstrapolirati iz studija in vitro. Iz tog razloga, uloženi su značajni napori u utvrđivanje da li je LTP uslov za učenje i pamćenje kod živih životinja. Zbog toga, LTP također igra ključnu ulogu u obradi straha.

Prostorno pamćenje

[uredi | uredi izvor]
Zadatak Morrisov vodeni labirint korišten je kako bi se demonstrirala neophodnost NMDA receptora u uspostavljanju prostornih sjećanja.

Godine 1986, Richard Morris pružio je neke od prvih dokaza da je LTP zaista potreban za formiranje sjećanja in vivo{.[63] Testirao je prostorno pamćenje pacova farmakološkim modificiranjem njihovog hipokampusa, moždane strukture čija je uloga u prostornom učenju dobro utvrđena. Pacovi su obučeni za Morrisov vodeni labirint, zadatak prostornog pamćenja u kojem pacovi plivaju u bazenu mutne vode dok ne pronađu platformu skrivenu ispod njene površine. Tokom ove vježbe, očekuje se da će normalni pacovi povezati lokaciju skrivene platforme s istaknutim znakovima postavljenim na određenim pozicijama oko oboda lavirinta. Nakon obuke, jednoj grupi pacova su hipokampusi okupani u blokatoru NMDA receptora APV, dok je druga grupa služila kao kontrola. Obje grupe su zatim podvrgnute zadatku prostornog pamćenja u vodenom lavirintu. Pacovi u kontrolnoj grupi su bili u stanju da lociraju platformu i pobjegnu iz bazena, dok su performanse pacova tretiranih APV-om bile značajno narušene. Štaviše, kada su režnjevi hipokampusa uzeti od obje grupe, LTP je lahko induciran u kontrolnim grupama, ali nije mogao biti induciran u mozgovima pacova tretiranih APV-om. Ovo je pružilo rane dokaze da je NMDA receptor - i, šire gledano, LTP - potreban za barem neke tipove učenja i pamćenja.

Slično tome, Susumu Tonegawa je 1996. pokazao da je CA1 područje hipokampusa ključno za formiranje prostornih sjećanja kod živih miševa.[64] Takozvane mjesne ćelije koje se nalaze u ovoj regiji postaju aktivne samo kada se pacov nalazi na određenoj lokaciji - koja se naziva mjesno polje - u okruženju. Budući da su ova mjesna polja raspoređena po cijelom okruženju, jedno tumačenje je da grupe mjesnih ćelija formiraju mape u hipokampusu. Tačnost ovih mapa određuje koliko dobro pacov uči o svom okruženju i time koliko dobro može da se kreće u njemu. Tonegawa je otkrio da su, oštećenjem NMDA receptora, posebno genetičkim uklanjanjem NR1 podjedinice u CA1 regiji, generisana mjesna polja znatno manje specifična od onih kod kontrolne grupe. To jest, miševi su proizvodili neispravne prostorne mape kada su im NMDA receptori bili oštećeni. Kao što se i očekivalo, ovi miševi su vrlo loše izvršavali prostorne zadatke u poređenju sa kontrolnom grupom, što dodatno podržava ulogu LTP-a u prostornom učenju.

Također je pokazano da poboljšana aktivnost NMDA receptora u hipokampusu proizvodi poboljšani LTP i opće poboljšanje prostornog učenja. Godine 1999, Tang et al. proizveli su liniju miševa s poboljšanom funkcijom NMDA receptora prekomjernom ekspresijom NR2B podjedinice u hipokampusu.[65][66] Dobiveni pametni miševi, nadimkom "Doogie miševi" po izmišljenom čudesnom doktoru Doogie Howser, imali su veći LTP i izvrsno su se snalazili u zadacima prostornog učenja, što je naglasilo važnost LTP-a u formiranju pamćenja zavisnih od hipokampusa.

Izbjegavanje inhibitora

[uredi | uredi izvor]

Godine 2006, Jonathan Whitlock i kolege izvijestili su o nizu eksperimenata koji su pružili možda najjači dokaz uloge LTP-a u bihevioralnom pamćenju, tvrdeći da, kako bi se zaključilo da LTP leži u osnovi bihevioralnog učenja, ta dva procesa moraju i oponašati i preklapati jedan drugog.[67] Koristeći paradigmu učenja inhibitornog izbjegavanja, istraživači su trenirali pacove u aparatu s dvije komore sa svijetlim i tamnim komorama, pri čemu je potonja bila opremljena uređajem koji je pacovu ispuštao elektrošok u stopalo nakon ulaska. Analiza CA1 hipokampusnih sinapsi otkrila je da je trening inhibitornog izbjegavanja inducirao in vivo fosforilaciju AMPA receptora istog tipa kao ona koja se vidi kod LTP-a in vitro; to jest, trening inhibitornog izbjegavanja oponašao je LTP. Osim toga, sinapse potencirane tokom treninga nisu mogle biti dalje potencirane eksperimentalnim manipulacijama koje bi inače inducirale LTP; tj. trening inhibitornog izbjegavanja blokirao je LTP. U odgovoru na članak, Timothy Bliss i kolege su primijetili da ovi i srodni eksperimenti "značajno unapređuju slučaj LTP-a kao neuronskog mehanizma za pamćenje".[68]

Klinički značaj

[uredi | uredi izvor]

Uloga LTP-a u bolestima je manje jasna od njegove uloge u osnovnim mehanizmima sinapsne plastičnosti. Međutim, promjene u LTP-u mogu doprinijeti brojnim neurološkim bolestima, uključujući depresiju, Parkinsonovu bolest, epilepsiju i neuropatski bol.[2] Poremećaj LTP-a može također imati ulogu u Alzheimerovoj bolesti i ovisnosti o drogama.

Pogrešna obrada amiloidnog prekursorskog proteina (APP) kod Alzheimerove bolesti remeti LTP i smatra se da dovodi do ranog kognitivnog pada kod osoba s tom bolešću.[69]

LTP je privukao mnogo pažnje među onima koji proučavaju Alzheimerovu bolest (AD), neurodegenerativnu bolest koja uzrokuje izražen kognitivni pad i demenciju. Veliki dio ovog pogoršanja javlja se u vezi s degenerativnim promjenama u hipokampusu i drugim strukturama medijalnog temporalnog režnja. Zbog dobro utvrđene uloge hipokampusa u LTP-u, neki su sugerirali da kognitivni pad koji se vidi kod osoba s AD može biti posljedica oštećenog LTP-a.

U pregledu literature iz 2003, Rowan et al. predložili su jedan model o tome kako bi LTP mogao biti pogođen kod AD.[69] Čini se da je Alzheimerova bolest (AD) barem djelimično rezultat pogrešne obrade amiloidnog prekursorskog proteina (APP). Rezultat ove abnormalne obrade je akumulacija fragmenata ovog proteina, nazvanih amiloid β (Aβ). Aβ postoji i u rastvorljivom i u fibrilastom obliku. Pogrešna obrada APP-a rezultira akumulacijom rastvorljivog Aβ koji, prema Rowanovoj hipotezi, oštećuje LTP hipokampusa i može dovesti do kognitivnog pada koji se vidi rano u AD.

AD također može oštetiti LTP putem mehanizama koji se razlikuju od Aβ. Naprimjer, jedna studija je pokazala da se enzim PKMζ akumulira u neurofibrilarnim spletovima, koji su patološki marker AD. PKMζ je enzim od kritične važnosti u održavanju kasnog LTP-a.[70]

Ovisnost o drogama

[uredi | uredi izvor]

Istraživanja u oblasti medicine ovisnosti su također nedavno usmjerila svoj fokus na LTP, zbog hipoteze da ovisnost o drogama predstavlja snažan oblik učenja i pamćenja.[71] Ovisnost je složeni neurobihejvioralni fenomen koji uključuje različite dijelove mozga, kao što su ventralna tegmentalna area (VTA) i nucleus accumbens (NAc). Studije su pokazale da su sinapse VTA i NAc sposobne za dugotrajnu pulsirajuću stimulaciju (LTP)[71] i da ova LTP može biti odgovorna za ponašanja koja karakteriziraju ovisnost.[72]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ↑ Paradiso MA, Bear MF, Connors BW (2007). Neuroscience: Exploring the Brain. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. str. 718. ISBN 978-0-7817-6003-4.
  2. 1 2 3 Cooke SF, Bliss TV (juli 2006). "Plasticity in the human central nervous system". Brain. 129 (Pt 7): 1659–73. doi:10.1093/brain/awl082. PMID 16672292.
  3. 1 2 Bliss TV, Collingridge GL (januar 1993). "A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus". Nature. 361 (6407): 31–9. Bibcode:1993Natur.361...31B. doi:10.1038/361031a0. PMID 8421494. S2CID 4326182.
  4. ↑ Williams RW, Herrup K (1988). "The control of neuron number". Annual Review of Neuroscience. 11 (1): 423–53. doi:10.1146/annurev.ne.11.030188.002231. PMID 3284447.
  5. 1 2 Santiago RC (1894). "The Croonian Lecture: La Fine Structure des Centres Nerveux". Proceedings of the Royal Society of London. 55 (331–335): 444–468. Bibcode:1894RSPS...55..444C. doi:10.1098/rspl.1894.0063.
  6. ↑ Hebb D (1949). The Organization of Behavior: A neuropsychological theory. New York: John Wiley & Sons, Inc. ISBN 978-0805843002.
  7. ↑ Hebb DO (1949). Organization of Behavior: a Neuropsychological Theory. New York: John Wiley. ISBN 978-0-471-36727-7.
  8. ↑ Kandel ER, Tauc L (novembar 1965). "Heterosynaptic facilitation in neurones of the abdominal ganglion of Aplysia depilans". The Journal of Physiology. 181 (1): 1–27. doi:10.1113/jphysiol.1965.sp007742. PMC 1357435. PMID 5866283.
  9. ↑ Patihis L (oktobar 2018). "The historical significance of the discovery of long-term potentiation: an overview and evaluation for nonexperts". American Journal of Psychology. 131 (3): 369–80. doi:10.5406/amerjpsyc.131.3.0369.
  10. 1 2 Lømo T (april 2003). "The discovery of long-term potentiation". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 358 (1432): 617–20. doi:10.1098/rstb.2002.1226. PMC 1693150. PMID 12740104.
  11. ↑ Lømo T (1966). "Frequency potentiation of excitatory synaptic activity in the dentate area of the hippocampal formation". Acta Physiologica Scandinavica. 68 (Suppl 277): 128.
  12. 1 2 Bliss TV, Lomo T (juli 1973). "Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path". The Journal of Physiology. 232 (2): 331–56. doi:10.1113/jphysiol.1973.sp010273. PMC 1350458. PMID 4727084.
  13. 1 2 Bliss TV, Gardner-Medwin AR (juli 1973). "Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the unanaestetized rabbit following stimulation of the perforant path". The Journal of Physiology. 232 (2): 357–74. doi:10.1113/jphysiol.1973.sp010274. PMC 1350459. PMID 4727085.
  14. ↑ Iako se termin "dugoročna potencijacija" pojavio jednom u originalnom radu Blissa i Løma, nije formalno predložen za ovaj fenomen sve do rada Douglasa i Goddarda.
  15. ↑ Douglas RM, Goddard GV (mart 1975). "Long-term potentiation of the perforant path-granule cell synapse in the rat hippocampus". Brain Research. 86 (2): 205–15. doi:10.1016/0006-8993(75)90697-6. PMID 163667. S2CID 43260928.
  16. ↑ Andersen P (april 2003). "A prelude to long-term potentiation". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 358 (1432): 613–5. doi:10.1098/rstb.2002.1232. PMC 1693144. PMID 12740103.
  17. ↑ McEachern JC, Shaw CA (juni 1996). "An alternative to the LTP orthodoxy: a plasticity-pathology continuum model". Brain Research. Brain Research Reviews. 22 (1): 51–92. doi:10.1016/0165-0173(96)00006-9. PMID 8871785. S2CID 41680613. 8871785.
  18. ↑ Bear MF (1996). "A synaptic basis for memory storage in the cerebral cortex". Proceedings of the National Academy of Sciences. 93 (24): 13453–13459. Bibcode:1996PNAS...9313453B. doi:10.1073/pnas.93.24.13453. PMC 33630. PMID 8942956.
  19. ↑ Ouardouz M, Sastry BR (2000). "Mechanisms underlying LTP of inhibitory synaptic transmission in the deep cerebellar nuclei". Journal of Neurophysiology. 84 (3): 1414–1421. doi:10.1152/jn.2000.84.3.1414. PMID 10980014. S2CID 16972473.
  20. ↑ Clugnet MC, LeDoux JE (august 1990). "Synaptic plasticity in fear conditioning circuits: induction of LTP in the lateral nucleus of the amygdala by stimulation of the medial geniculate body". The Journal of Neuroscience. 10 (8): 2818–24. doi:10.1523/JNEUROSCI.10-08-02818.1990. PMC 6570263. PMID 2388089.
  21. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Malenka RC, Bear MF (septembar 2004). "LTP and LTD: an embarrassment of riches". Neuron. 44 (1): 5–21. doi:10.1016/j.neuron.2004.09.012. PMID 15450156. S2CID 79844.
  22. ↑ Yasuda H, Barth AL, Stellwagen D, Malenka RC (januar 2003). "A developmental switch in the signaling cascades for LTP induction". Nature Neuroscience. 6 (1): 15–6. doi:10.1038/nn985. PMID 12469130. S2CID 28913342.
  23. ↑ Collingridge GL, Kehl SJ, McLennan H (januar 1983). "Excitatory amino acids in synaptic transmission in the Schaffer collateral-commissural pathway of the rat hippocampus". The Journal of Physiology. 334: 33–46. doi:10.1113/jphysiol.1983.sp014478. PMC 1197298. PMID 6306230.
  24. ↑ Harris EW, Cotman CW (septembar 1986). "Long-term potentiation of guinea pig mossy fiber responses is not blocked by N-methyl D-aspartate antagonists". Neuroscience Letters. 70 (1): 132–7. doi:10.1016/0304-3940(86)90451-9. PMID 3022192. S2CID 42647125.
  25. ↑ Wigström H, Gustafsson B (1986). "Postsynaptic control of hippocampal long-term potentiation". Journal de Physiologie. 81 (4): 228–36. PMID 2883309.
  26. ↑ Urban NN, Barrionuevo G (juli 1996). "Induction of hebbian and non-hebbian mossy fiber long-term potentiation by distinct patterns of high-frequency stimulation". The Journal of Neuroscience. 16 (13): 4293–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.16-13-04293.1996. PMC 6579001. PMID 8753890.
  27. ↑ Kullmann DM, Lamsa K (mart 2008). "Roles of distinct glutamate receptors in induction of anti-Hebbian long-term potentiation". The Journal of Physiology. 586 (6): 1481–6. doi:10.1113/jphysiol.2007.148064. PMC 2375711. PMID 18187472.
  28. ↑ Frey U, Morris RG (februar 1997). "Synaptic tagging and long-term potentiation". Nature. 385 (6616): 533–536. Bibcode:1997Natur.385..533F. doi:10.1038/385533a0. PMID 9020359. S2CID 4339789.
  29. ↑ Hao L, Yang Z, Lei J (1. 5. 2018). "Underlying Mechanisms of Cooperativity, Input Specificity, and Associativity of Long-Term Potentiation Through a Positive Feedback of Local Protein Synthesis". Frontiers in Computational Neuroscience. 12: 25. doi:10.3389/fncom.2018.00025. PMC 5938377. PMID 29765314.
  30. ↑ McNaughton BL (april 2003). "Long-term potentiation, cooperativity and Hebb's cell assemblies: a personal history". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 358 (1432): 629–34. doi:10.1098/rstb.2002.1231. PMC 1693161. PMID 12740107.
  31. ↑ Tazerart S, Mitchell DE, Miranda-Rottmann S, Araya R (august 2020). "A spike-timing-dependent plasticity rule for dendritic spines". Nature Communications. 11 (1): 4276. Bibcode:2020NatCo..11.4276T. doi:10.1038/s41467-020-17861-7. PMC 7449969. PMID 32848151.
  32. ↑ Abraham WC (april 2003). "How long will long-term potentiation last?". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 358 (1432): 735–44. doi:10.1098/rstb.2002.1222. PMC 1693170. PMID 12740120.
  33. 1 2 3 4 5 6 7 8 Lynch MA (januar 2004). "Long-term potentiation and memory". Physiological Reviews. 84 (1): 87–136. doi:10.1152/physrev.00014.2003. PMID 14715912.
  34. 1 2 3 4 Sweatt JD (1999). "Toward a molecular explanation for long-term potentiation". Learning & Memory. 6 (5): 399–416. doi:10.1101/lm.6.5.399. PMID 10541462.
  35. ↑ Malinow R (april 2003). "AMPA receptor trafficking and long-term potentiation". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 358 (1432): 707–14. doi:10.1098/rstb.2002.1233. PMC 1693162. PMID 12740116.
  36. 1 2 Emptage NJ, Reid CA, Fine A, Bliss TV (juni 2003). "Optical quantal analysis reveals a presynaptic component of LTP at hippocampal Schaffer-associational synapses". Neuron. 38 (5): 797–804. doi:10.1016/S0896-6273(03)00325-8. PMID 12797963. S2CID 13629691.
  37. ↑ Frey U, Frey S, Schollmeier F, Krug M (februar 1996). "Influence of actinomycin D, a RNA synthesis inhibitor, on long-term potentiation in rat hippocampal neurons in vivo and in vitro". The Journal of Physiology. 490. 490 (Pt 3): 703–11. doi:10.1113/jphysiol.1996.sp021179. PMC 1158708. PMID 8683469.
  38. ↑ Frey U, Krug M, Reymann KG, Matthies H (juni 1988). "Anisomycin, an inhibitor of protein synthesis, blocks late phases of LTP phenomena in the hippocampal CA1 region in vitro". Brain Research. 452 (1–2): 57–65. doi:10.1016/0006-8993(88)90008-X. PMID 3401749. S2CID 39245231.
  39. 1 2 3 4 5 6 Kelleher RJ, Govindarajan A, Tonegawa S (septembar 2004). "Translational regulatory mechanisms in persistent forms of synaptic plasticity". Neuron. 44 (1): 59–73. doi:10.1016/j.neuron.2004.09.013. PMID 15450160. S2CID 1511103.
  40. ↑ Kovács KA, Steullet P, Steinmann M, Do KQ, Magistretti PJ, Halfon O, Cardinaux JR (mart 2007). "TORC1 is a calcium- and cAMP-sensitive coincidence detector involved in hippocampal long-term synaptic plasticity". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (11): 4700–5. Bibcode:2007PNAS..104.4700K. doi:10.1073/pnas.0607524104. PMC 1838663. PMID 17360587.
  41. 1 2 3 4 5 Serrano P, Yao Y, Sacktor TC (februar 2005). "Persistent phosphorylation by protein kinase Mzeta maintains late-phase long-term potentiation". The Journal of Neuroscience. 25 (8): 1979–84. doi:10.1523/JNEUROSCI.5132-04.2005. PMC 6726070. PMID 15728837.
  42. 1 2 3 Pastalkova E, Serrano P, Pinkhasova D, Wallace E, Fenton AA, Sacktor TC (august 2006). "Storage of spatial information by the maintenance mechanism of LTP". Science. 313 (5790): 1141–4. Bibcode:2006Sci...313.1141P. CiteSeerX 10.1.1.453.2136. doi:10.1126/science.1128657. PMID 16931766. S2CID 7260010.
  43. ↑ Volk LJ, Bachman JL, Johnson R, Yu Y, Huganir RL (januar 2013). "PKM-ζ is not required for hippocampal synaptic plasticity, learning and memory". Nature. 493 (7432): 420–3. Bibcode:2013Natur.493..420V. doi:10.1038/nature11802. PMC 3830948. PMID 23283174.
  44. ↑ Lee AM, Kanter BR, Wang D, Lim JP, Zou ME, Qiu C, McMahon T, Dadgar J, Fischbach-Weiss SC, Messing RO (januar 2013). "Prkcz null mice show normal learning and memory". Nature. 493 (7432): 416–9. Bibcode:2013Natur.493..416L. doi:10.1038/nature11803. PMC 3548047. PMID 23283171.
  45. ↑ Tsokas P, Hsieh C, Yao Y, Lesburguères E, Wallace EJ, Tcherepanov A, Jothianandan D, Hartley BR, Pan L, Rivard B, Farese RV, Sajan MP, Bergold PJ, Hernández AI, Cottrell JE, Shouval HZ, Fenton AA, Sacktor TC (2016). "Compensation for PKMζ in long-term potentiation and spatial long-term memory in mutant mice". eLife. 5: e14846. doi:10.7554/eLife.14846. PMC 4869915. PMID 27187150.
  46. ↑ Morris RG (17. 5. 2016). "Forget me not". eLife. 5: e16597. doi:10.7554/eLife.16597. PMC 4869910. PMID 27187147.
  47. ↑ Frankland PW, Josselyn SA (juli 2016). "Neuroscience: In search of the memory molecule". Nature. 535 (7610): 41–2. Bibcode:2016Natur.535...41F. doi:10.1038/nature18903. PMID 27362229.
  48. ↑ Vogt-Eisele, Angela; Krüger, Carola; Duning, Kerstin; Weber, Daniela; Spoelgen, Robert; Pitzer, Claudia; Plaas, Christian; Eisenhardt, Gisela; Meyer, Annette; Vogt, Gerhard; Krieger, Markus; Handwerker, Eva; Wennmann, Dirk Oliver; Weide, Thomas; Skryabin, Boris V. (7. 10. 2013). "KIBRA (KIdney/BRAin protein) regulates learning and memory and stabilizes Protein kinase Mζ". Journal of Neurochemistry (jezik: engleski). 128 (5): 686–700. doi:10.1111/jnc.12480. ISSN 0022-3042. PMC 3947452. PMID 24117625.
  49. ↑ Tsokas, Panayiotis; Hsieh, Changchi; Flores-Obando, Rafael E.; Bernabo, Matteo; Tcherepanov, Andrew; Hernández, A. Iván; Thomas, Christian; Bergold, Peter J.; Cottrell, James E.; Kremerskothen, Joachim; Shouval, Harel Z.; Nader, Karim; Fenton, André A.; Sacktor, Todd C. (28. 6. 2024). "KIBRA anchoring the action of PKMζ maintains the persistence of memory". Science Advances (jezik: engleski). 10 (26). doi:10.1126/sciadv.adl0030. ISSN 2375-2548. PMC 11204205 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 38924398 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  50. 1 2 Meyer D, Bonhoeffer T, Scheuss V (april 2014). "Balance and stability of synaptic structures during synaptic plasticity". Neuron. 82 (2): 430–43. doi:10.1016/j.neuron.2014.02.031. PMID 24742464.
  51. ↑ Kang H, Schuman EM (septembar 1996). "A requirement for local protein synthesis in neurotrophin-induced hippocampal synaptic plasticity". Science. 273 (5280): 1402–6. Bibcode:1996Sci...273.1402K. doi:10.1126/science.273.5280.1402. PMID 8703078. S2CID 38648558.
  52. ↑ Steward O, Worley PF (juni 2001). "A cellular mechanism for targeting newly synthesized mRNAs to synaptic sites on dendrites". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (13): 7062–8. Bibcode:2001PNAS...98.7062S. doi:10.1073/pnas.131146398. PMC 34623. PMID 11416188.
  53. ↑ Pavlidis P, Montgomery J, Madison DV (juni 2000). "Presynaptic protein kinase activity supports long-term potentiation at synapses between individual hippocampal neurons". The Journal of Neuroscience. 20 (12): 4497–505. doi:10.1523/JNEUROSCI.20-12-04497.2000. PMC 6772468. PMID 10844019.
  54. ↑ Zakharenko SS, Patterson SL, Dragatsis I, Zeitlin SO, Siegelbaum SA, Kandel ER, Morozov A (septembar 2003). "Presynaptic BDNF required for a presynaptic but not postsynaptic component of LTP at hippocampal CA1-CA3 synapses". Neuron. 39 (6): 975–90. doi:10.1016/S0896-6273(03)00543-9. PMID 12971897. S2CID 7117772.
  55. ↑ Frey U, Morris RG (februar 1997). "Synaptic tagging and long-term potentiation". Nature. 385 (6616): 533–6. Bibcode:1997Natur.385..533F. doi:10.1038/385533a0. PMID 9020359. S2CID 4339789.
  56. ↑ Martin KC, Casadio A, Zhu H, Yaping E, Rose JC, Chen M, Bailey CH, Kandel ER (decembar 1997). "Synapse-specific, long-term facilitation of aplysia sensory to motor synapses: a function for local protein synthesis in memory storage". Cell. 91 (7): 927–38. doi:10.1016/S0092-8674(00)80484-5. PMID 9428516. S2CID 16423304.
  57. ↑ Casadio A, Martin KC, Giustetto M, Zhu H, Chen M, Bartsch D, Bailey CH, Kandel ER (oktobar 1999). "A transient, neuron-wide form of CREB-mediated long-term facilitation can be stabilized at specific synapses by local protein synthesis". Cell. 99 (2): 221–37. doi:10.1016/S0092-8674(00)81653-0. PMID 10535740.
  58. ↑ Segal M, Murphy DD (1999). "CREB activation mediates plasticity in cultured hippocampal neurons". Neural Plasticity. 6 (3): 1–7. doi:10.1155/NP.1998.1. PMC 2565317. PMID 9920677.
  59. ↑ Straube T, Frey JU (2003). "Involvement of beta-adrenergic receptors in protein synthesis-dependent late long-term potentiation (LTP) in the dentate gyrus of freely moving rats: the critical role of the LTP induction strength". Neuroscience. 119 (2): 473–9. doi:10.1016/S0306-4522(03)00151-9. PMID 12770561. S2CID 23436714.
  60. ↑ Lu YF, Kandel ER, Hawkins RD (decembar 1999). "Nitric oxide signaling contributes to late-phase LTP and CREB phosphorylation in the hippocampus". The Journal of Neuroscience. 19 (23): 10250–61. doi:10.1523/JNEUROSCI.19-23-10250.1999. PMC 6782403. PMID 10575022.
  61. ↑ Frey U, Matthies H, Reymann KG, Matthies H (august 1991). "The effect of dopaminergic D1 receptor blockade during tetanization on the expression of long-term potentiation in the rat CA1 region in vitro". Neuroscience Letters. 129 (1): 111–4. doi:10.1016/0304-3940(91)90732-9. PMID 1833673. S2CID 45084596.
  62. ↑ Otmakhova NA, Lisman JE (decembar 1996). "D1/D5 dopamine receptor activation increases the magnitude of early long-term potentiation at CA1 hippocampal synapses". The Journal of Neuroscience. 16 (23): 7478–86. doi:10.1523/JNEUROSCI.16-23-07478.1996. PMC 6579102. PMID 8922403.
  63. ↑ Morris RG, Anderson E, Lynch GS, Baudry M (1986). "Selective impairment of learning and blockade of long-term potentiation by an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, AP5". Nature. 319 (6056): 774–6. Bibcode:1986Natur.319..774M. doi:10.1038/319774a0. PMID 2869411. S2CID 4356601.
  64. ↑ McHugh TJ, Blum KI, Tsien JZ, Tonegawa S, Wilson MA (decembar 1996). "Impaired hippocampal representation of space in CA1-specific NMDAR1 knockout mice". Cell. 87 (7): 1339–49. doi:10.1016/S0092-8674(00)81828-0. PMID 8980239. S2CID 5131226.
  65. ↑ Tang YP, Shimizu E, Dube GR, Rampon C, Kerchner GA, Zhuo M, Liu G, Tsien JZ (1999). "Genetic enhancement of learning and memory in mice". Nature. 401 (6748): 63–69. Bibcode:1999Natur.401...63T. doi:10.1038/43432. PMID 10485705. S2CID 481884.
  66. ↑ Tang Y, Wang H, Feng R, Kyin M, Tsien J (2001). "Differential effects of enrichment on learning and memory function in NR2B transgenic mice". Neuropharmacology. 41 (6): 779–90. doi:10.1016/S0028-3908(01)00122-8. PMID 11640933. S2CID 23602265.
  67. ↑ Whitlock JR, Heynen AJ, Shuler MG, Bear MF (august 2006). "Learning induces long-term potentiation in the hippocampus". Science. 313 (5790): 1093–7. Bibcode:2006Sci...313.1093W. doi:10.1126/science.1128134. PMID 16931756. S2CID 612352.
  68. ↑ Bliss TV, Collingridge GL, Laroche S (august 2006). "Neuroscience. ZAP and ZIP, a story to forget". Science. 313 (5790): 1058–9. doi:10.1126/science.1132538. PMID 16931746. S2CID 27735098.
  69. 1 2 Rowan MJ, Klyubin I, Cullen WK, Anwyl R (april 2003). "Synaptic plasticity in animal models of early Alzheimer's disease". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 358 (1432): 821–8. doi:10.1098/rstb.2002.1240. PMC 1693153. PMID 12740129.
  70. ↑ Crary JF, Shao CY, Mirra SS, Hernandez AI, Sacktor TC (april 2006). "Atypical protein kinase C in neurodegenerative disease I: PKMzeta aggregates with limbic neurofibrillary tangles and AMPA receptors in Alzheimer disease". Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 65 (4): 319–26. doi:10.1097/01.jnen.0000218442.07664.04. PMID 16691113.
  71. 1 2 Kauer JA, Malenka RC (novembar 2007). "Synaptic plasticity and addiction". Nature Reviews. Neuroscience. 8 (11): 844–58. doi:10.1038/nrn2234. PMID 17948030. S2CID 38811195.
  72. ↑ Wolf ME (august 2003). "LTP may trigger addiction". Molecular Interventions. 3 (5): 248–52. doi:10.1124/mi.3.5.248. PMID 14993438.

Dodatna literatura

[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Dugoročna_potencijacija&oldid=3907347"