ERCC6
Protein ekscizijskog popravka DNK ERCC-6 (CS-B protein) je protein koji je kod ljudi kodiran genom ERCC6.[4][5][6] Gen ERCC6 nalazi se na dugom (q) kraku ljudskog hromosoma 10, pozicija 11.23.[7]
Prisustvo jedne ili više kopija mutiranog ERCC6 uzrokuje Cockayneov sindrom, tip II.
Funkcija[uredi | uredi izvor]
DNK može se oštetiti ultraljubičastim zračenjem, toksinima, radioaktivnim supstancama i reaktivnim biohemijskim međuproduktima, kao što su slobodni radikali. Protein ERCC6 učestvuje u popravljanju genoma kada specifični geni koji prolaze transkripciju (nazvani "aktivni geni") ne rade; kao takav, ERCC6 služi kao popravljač ekscizije, vezane za transkripciju proteina, jedan od temeljnih enzima u aktivnoj popravci gena.[7]
Struktura i mehanizmi[uredi | uredi izvor]
Utvrđeno je da CSB ima svojstva ATPaza; postoje kontradiktorne publikacije u vezi sa efektom koncentracije ATP na aktivnost CSB-a.[8] Najnoviji dokazi sugeriraju da ADP/AMP alosterno regulira CSB.[6] Kao takav, nagađa se da CSB može promovirati stvaranje proteinskog kompleksa na mjestima popravki, koje podliježu omjeru ATP i ADP naboja.
Konzerviranost helikaza u eukariotskom CSB je evidentna; svih sedam glavnih proteinskih domena konzervirano je među brojnim RNK i DNK-helikazama. Izvršena je detaljna strukturna analiza CSB-a; motivi I, Ia, II i III zajednički se nazivaju domen 1, dok motivi IV, V i VI obuhvataju domen 2. Ti domeni obavijaju se oko interdomena pukotine uključene u vezanje i hidrolizu ATP. Motivi III i IV nalaze se u neposrednoj blizini aktivne lokacije; zato ostaci u tim regijama stabiliziraju vezanje ATP/ADP, putem vodikove veze.[9] Predloženo je da domen 2 utiče na vezanje DNK nakon induciranih konformacijskih promjena koje proizlaze iz hidrolize ATP-a. Konkretni ostaci koji su uključeni u vezanje gena tek trebaju biti identificirani.[10]
Evolucijski korijeni CSB-a naveli su neke na tvrdnju da pokazuje helikaznu aktivnost.[11] Dokazi o helikaznim svojstvima CSB-a vrlo su sporni. Ipak, utvrđeno je da protein sudjeluje u unutarćelijskom prometu, što je uobičajena uloga helikaza. Kompleksne interakcije između proteina za obnavljanje DNK sugeriraju da eukariotski CSB podržava neke, ali ne sve funkcije svojih prokariotskih prekursora.[12]
Interakcije[uredi | uredi izvor]
Dokazano je da CSB ima interakcija sa P53.[13][14]
Dokazano je da CSB djeluje kao faktor preoblikovanja hromatina za RNK-polimerazu II. Kada RNA-polimeraza II zastane greškom u genomu, CSB preoblikuje dvostruku spiralu DNK, tako da enzimima za obnavljanje omogući pristup leziji.[15]
CSB je uključen u put popravak bazne ekscizije (BER). To je zbog dokazanih interakcija s ljudskim AP-endonukleazama, iako interakcija između rekombinantnog CSB i endonukleze IV E. coli, kao ni fragmenti AP-endonukleaze AP nisu uočeni na N-kraju in vitro. Konkretno, CSB stimulira aktivnost isijecanja AP-mjesta na AP-endonukleazi, neovisno o ATP.[16]
Pored BER-puta, CSB je snažno integriran u popravak ekscizije nukleotida (NER). Iako BER, za prepoznavanje i ispravljanje glomaznih lezija, koristi glikozilaze, NER je posebno svestran u popravljanju DNK oštećene UV zračenjem, uklanjanjem oksidiranih baza. Uloga CSB-a u NER-u najbolje se očituje u interakcijama sa receptorima T-ćelija, u kojima je proteinska kolaboracija ključna u efikasnom vezanju antigena.[17]
Neurogeneza i nervna diferencijacija[uredi | uredi izvor]
Pokazalo se da nokaut ERCC6 unutar ljudskog neurvnih progenitornih ćelija smanjuje i neurogeneza i nervu diferencijaciju. Oba mehanizma su ključna u razvoju mozga, objašnjavajući karakteristične kognitivne nedostatke Cockayneovog sindroma – kao što je usporeni razvoj nervnog sistema – koji inače ne izgledaju povezani sa simptomima poput fotosenzibilnosti i gubitaka sluha.[18]
Cockayneov sindrom[uredi | uredi izvor]
Kod ljudi, Cockayneov sindrom (CS) je rijetka autosomno recesivna leukodistrofija (povezana s razgradnjom bijele tvari). CS nastaje zbog mutacija klicine linije u bilo kojem od dva gena, CSA (ERCC8) ili CSB (ERCC6). Otprilike dvije trećine pacijenata sa CS ima mutaciju gena CSB (ERCC6).[19] Mutacije u ERCC6 koje dovode do CS odnose se i na veličinu proteina, kao i na specifične aminokiselinske ostatke koji se koriste u biosintezi. Pacijenti koji imaju CS tipa II često imaju skraćeni i/ili pogrešno sklopljeni CSB, koji remeti ekspresiju i transkripciju gena. Karakteristični biološki učinak neispravnog rada ERCC6 je nervna ćelijska smrt, što rezultira preranim starenjem i oštećenjima rasta.[7]
Na mjeru ometanja oksidacijske popravke neispravnost CSB-a jako utiče na nervno funkcioniranje pacijenta. Dvije potforme poremećaja (od kojih posljednja odgovara ERCC6 defektima) – CS-A i CS-B – obje uzrokuju probleme u oksidacijskoj popravci, iako pacijenti sa CS-B češće pokazuju probleme sa nervnim sistemom, koji proizlaze iz oštećenja ovog puta. Većina pacijenata sa CS II tipa pokazuje fotosenzibilnost, u skladu s jako oksidativnim svojstvima UV-svjetlosti.[20][21]
Popravak DNK[uredi | uredi izvor]
Smatra se da proteini CSB i CSA funkcioniraju u transkripciji vezanoj za popravak ekscizije nukleotida (TC-NER). Ćelije sa nedostatkom CSB i CSA nisu u stanju da preferencijalno poprave ciklobutan pirimidinski dimer, induciran UV-zračenjem u aktivnim transkribiranim genima, u skladu s neuspjelim odgovorom TC-NER.[22] CSB se također akumulira na mjestima prekida dvolančanih molekula DNK, na način koji ovisi o transkripciji i utiče na popravak dvostrukog lanca.[23] CSB protein olakšava homolognu rekombinaciju popravka dvolančanih prekida i potiskuje nehomologno spajanje kraja.[23]
U oštećenoj ćeliji, CSB protein lokalizira se na mjestima oštećenja DNK. Na aktiviranje CSB-a na oštećenim mjestima utiče tip oštećenja DNK, a najbrže i najsnažnije djeluje na sljedeći način: međuslojne mrežne veze > dvostruki prelomi > monoaddukti > oksidativna oštećenja.[19] CSB protein u interakciji je sa SNM1A (DCLRE1A) proteinom, 5'-3'eksonukleazom, da bi promovirao uklanjanje umreženih DNK unakrsnih veza.[24]
Implikacije u kancerima[uredi | uredi izvor]
Jednonukleotidni polimorfizmi u genu ERCC6 korelirali su sa značajno povećanim rizikom od određenih oblika karcinom. Specifična mutacija na položaju 1097 (M1097V), kao i polimorfizmi na aminokiselinskim ostacima 1413, povezani su s povećanim rizikom od raka mokraćne bešike za eksperimentalne subjekte na Tajvanu; štaviše, za M1097V se tvrdilo da ima ključnu ulogu u patogenezi.[25] Rs1917799 polimorfizam bio je povezan sa povećanim rizikom od raka želuca za kineske eksperimentalne subjekte,[26] a mutacije na kodonu 399 povezane su s početkom oralnog karcinoma kod tajvanskih pacijenata.[27] Drugo istraživanje otkrilo je raznovrstan skup mutacija u genu ERCC6 među kineskim pacijentima sa rakom pluća u odnosu na opću populaciju (u smislu statističke značajnosti), ali nije uspelo da identifikuje specifične polimorfizme povezane sa bolešću pacijenata.[28]
Neispravan popravak DNK uzročno je uključen u razvoj tumora, zbog neispravnosti proteina, u nemogućnosti da isprave gene odgovorne za apoptozu i rast ćelija. Ipak, velika većina studija u vezi s efektima nokaut ERCC6 ili mutacija za karcinom temelji se na statističkim korelacijama dostupnih podataka o pacijentima, za razliku od mehaničke analize početka karcinoma "in vivo". Dakle, zbunjivanje zasnovano na interakcijama protein-protein, protein-supstrat i / ili supstrat-supstrat onemogućava zaključke koji postavljaju mutacije ERCC6 karcinoma "uzrokuju" na individualnoj osnovi.
Reference[uredi | uredi izvor]
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000054051 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Troelstra C, van Gool A, de Wit J, Vermeulen W, Bootsma D, Hoeijmakers JH (Dec 1992). "ERCC6, a member of a subfamily of putative helicases, is involved in Cockayne's syndrome and preferential repair of active genes". Cell. 71 (6): 939–53. doi:10.1016/0092-8674(92)90390-X. hdl:1765/3041. PMID 1339317.
- ^ Muftuoglu M, de Souza-Pinto NC, Dogan A, Aamann M, Stevnsner T, Rybanska I, Kirkali G, Dizdaroglu M, Bohr VA (Apr 2009). "Cockayne syndrome group B protein stimulates repair of formamidopyrimidines by NEIL1 DNA glycosylase". The Journal of Biological Chemistry. 284 (14): 9270–9. doi:10.1074/jbc.M807006200. PMC 2666579. PMID 19179336.
- ^ a b "Entrez Gene: ERCC6 excision repair cross-complementing rodent repair deficiency, complementation group 6".
- ^ a b c NIH. "ERCC6 Gene." Genetics Home Reference. National Institutes of Health, 16 Feb. 2015. Web. 22 Feb. 2015. <http://ghr.nlm.nih.gov/gene/ERCC6>.
- ^ Selby CP, Sancar A (Jan 17, 1997). "Human transcription-repair coupling factor CSB/CSB is a DNA-stimulated ATPase but is not a helicase and does not disrupt the ternary transcription complex of stalled RNA polymerase II". J Biol Chem. 272 (3): 1885–90. doi:10.1074/jbc.272.3.1885. PMID 8999876.
- ^ Durr H, Korner C, Muller M, Hickmann V, Hopfner KP (2005). "X-ray structures of the Sulfolobus solfataricus SWI2/SNF2 ATPase core and its complex with DNA". Cell. 121 (3): 363–373. doi:10.1016/j.cell.2005.03.026. PMID 15882619.
- ^ Lewis R, Durr H, Hopfner KP, Michaelis J (2008). "Conformational changes of a Swi2/ Snf2 ATPase during its mechano-chemical cycle". Nucleic Acids Res. 36 (6): 1881–1890. doi:10.1093/nar/gkn040. PMC 2346605. PMID 18267970.
- ^ Troelstra C, van Gool A, de Wit J, Vermeulen W, Bootsma D, Hoeijmakers JH (1993). "CSB, a member of a subfamily of putative helicases, is involved in Cockayne's syndrome and preferential repair of active genes". Cell. 71 (6): 939–53. doi:10.1016/0092-8674(92)90390-x. hdl:1765/3041. PMID 1339317.
- ^ Boulikas, T (March–April 1997). "Nuclear import of DNA repair proteins". Anticancer Research. 17 (2A): 843–63. PMID 9137418.
- ^ Wang XW, Yeh H, Schaeffer L, Roy R, Moncollin V, Egly JM, Wang Z, Freidberg EC, Evans MK, Taffe BG (Jun 1995). "p53 modulation of TFIIH-associated nucleotide excision repair activity". Nature Genetics. 10 (2): 188–95. doi:10.1038/ng0695-188. hdl:1765/54884. PMID 7663514.
- ^ Yu A, Fan HY, Liao D, Bailey AD, Weiner AM (maj 2000). "Activation of p53 or loss of the Cockayne syndrome group B repair protein causes metaphase fragility of human U1, U2, and 5S genes". Molecular Cell. 5 (5): 801–10. doi:10.1016/S1097-2765(00)80320-2. PMID 10882116.
- ^ Newman JC, Bailey AD, Weiner AM (Jun 2006). "Cockayne syndrome group B protein (CSB) plays a general role in chromatin maintenance and remodeling". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (25): 9313–8. doi:10.1073/pnas.0510909103. PMC 1480455. PMID 16772382.
- ^ Wong HK, Muftuoglu M, Beck G, Imam SZ, Bohr VA, Wilson DM (juni 2007). "Cockayne syndrome B protein stimulates apurinic endonuclease 1 activity and protects against agents that introduce base excision repair intermediates". Nucleic Acids Research. 35 (12): 4103–13. doi:10.1093/nar/gkm404. PMC 1919475. PMID 17567611.
- ^ Frosina G (Jul 2007). "The current evidence for defective repair of oxidatively damaged DNA in Cockayne syndrome". Free Radical Biology & Medicine. 43 (2): 165–77. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2007.04.001. PMID 17603927.
- ^ Ciaffardini F, Nicolai S, Caputo M, Canu G, Paccosi E, Costantino M, Frontini M, Balajee AS, Proietti-De-Santis L (2014). "The cockayne syndrome B protein is essential for neuronal differentiation and neuritogenesis". Cell Death Dis. 5 (5): e1268. doi:10.1038/cddis.2014.228. PMC 4047889. PMID 24874740.
- ^ a b Iyama T, Wilson DM (2016). "Elements That Regulate the DNA Damage Response of Proteins Defective in Cockayne Syndrome". J. Mol. Biol. 428 (1): 62–78. doi:10.1016/j.jmb.2015.11.020. PMC 4738086. PMID 26616585.
- ^ Laugel, V., C. Dalloz, M. Durrand, and H. Dollfus. "Mutation Update for the CSB/ERCC6 and CSA/ERCC8 Genes Involved in Cockayne Syndrome." Human Mutation. Human Genome Variation Society, 5 Nov. 2009. Web. 22 Feb. 2015. <http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/humu.21154/epdf>.
- ^ Nardo T, Oneda R, Spivak G, Mortier L, Thomas P, Orioli D, Laugel V, Stary A, Hanawalt PC, Sarasin A, Stefanini M (2009). "A UV-sensitive syndrome patient with a specific CSA mutation reveals separable roles for CSA in response to UV and oxidative DNA damage". Proc Natl Acad Sci USA. 106 (15): 6209–6214. doi:10.1073/pnas.0902113106. PMC 2667150. PMID 19329487.
- ^ van Hoffen A, Natarajan AT, Mayne LV, van Zeeland AA, Mullenders LH, Venema J (1993). "Deficient repair of the transcribed strand of active genes in Cockayne's syndrome cells". Nucleic Acids Res. 21 (25): 5890–5. doi:10.1093/nar/21.25.5890. PMC 310470. PMID 8290349.
- ^ a b Batenburg NL, Thompson EL, Hendrickson EA, Zhu XD (2015). "Cockayne syndrome group B protein regulates DNA double-strand break repair and checkpoint activation". EMBO J. 34 (10): 1399–416. doi:10.15252/embj.201490041. PMC 4491999. PMID 25820262.
- ^ Iyama T, Lee SY, Berquist BR, Gileadi O, Bohr VA, Seidman MM, McHugh PJ, Wilson DM (2015). "CSB interacts with SNM1A and promotes DNA interstrand crosslink processing". Nucleic Acids Res. 43 (1): 247–58. doi:10.1093/nar/gku1279. PMC 4288174. PMID 25505141.
- ^ Chang CH, Chiu CF, Wang HC, Wu HC, Tsai RY, Tsai CW, Wang RF, Wang CH, Tsou YA, Bau DT (2009). "Significant association of ERCC6 single nucleotide polymorphisms with bladder cancer susceptibility in Taiwan". Anticancer Res. 29 (12): 5121–4. PMID 20044625.
- ^ Liu JW, He CY, Sun LP, Xu Q, Xing CZ, Yuan Y (2013). "The DNA repair gene ERCC6 rs1917799 polymorphism is associated with gastric cancer risk in Chinese". Asian Pac. J. Cancer Prev. 14 (10): 6103–8. doi:10.7314/apjcp.2013.14.10.6103. PMID 24289633.
- ^ Chiu CF, Tsai MH, Tseng HC, Wang CL, Tsai FJ, Lin CC, Bau DT (2008). "A novel single nucleotide polymorphism in ERCC6 gene is associated with oral cancer susceptibility in Taiwanese patients". Oral Oncol. 44 (6): 582–6. doi:10.1016/j.oraloncology.2007.07.006. PMID 17933579.
- ^ Ma H, Hu Z, Wang H, Jin G, Wang Y, Sun W, Chen D, Tian T, Jin L, Wei Q, Lu D, Huang W, Shen H (2009). "ERCC6/CSB gene polymorphisms and lung cancer risk". Cancer Lett. 273 (1): 172–6. doi:10.1016/j.canlet.2008.08.002. PMID 18789574.
Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]
- Cleaver JE, Thompson LH, Richardson AS, States JC (1999). "A summary of mutations in the UV-sensitive disorders: xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome, and trichothiodystrophy". Human Mutation. 14 (1): 9–22. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:1<9::AID-HUMU2>3.0.CO;2-6. PMID 10447254.
- Troelstra C, Landsvater RM, Wiegant J, van der Ploeg M, Viel G, Buys CH, Hoeijmakers JH (Apr 1992). "Localization of the nucleotide excision repair gene ERCC6 to human chromosome 10q11-q21". Genomics. 12 (4): 745–9. doi:10.1016/0888-7543(92)90304-B. hdl:1765/3037. PMID 1349298.
- Fryns JP, Bulcke J, Verdu P, Carton H, Kleczkowska A, Van den Berghe H (Sep 1991). "Apparent late-onset Cockayne syndrome and interstitial deletion of the long arm of chromosome 10 (del(10)(q11.23q21.2))". American Journal of Medical Genetics. 40 (3): 343–4. doi:10.1002/ajmg.1320400320. PMID 1951442.
- Troelstra C, Odijk H, de Wit J, Westerveld A, Thompson LH, Bootsma D, Hoeijmakers JH (Nov 1990). "Molecular cloning of the human DNA excision repair gene ERCC-6". Molecular and Cellular Biology. 10 (11): 5806–13. doi:10.1128/MCB.10.11.5806. PMC 361360. PMID 2172786.
- Wang XW, Yeh H, Schaeffer L, Roy R, Moncollin V, Egly JM, Wang Z, Freidberg EC, Evans MK, Taffe BG (Jun 1995). "p53 modulation of TFIIH-associated nucleotide excision repair activity". Nature Genetics. 10 (2): 188–95. doi:10.1038/ng0695-188. hdl:1765/54884. PMID 7663514.
- Henning KA, Li L, Iyer N, McDaniel LD, Reagan MS, Legerski R, Schultz RA, Stefanini M, Lehmann AR, Mayne LV, Friedberg EC (Aug 1995). "The Cockayne syndrome group A gene encodes a WD repeat protein that interacts with CSB protein and a subunit of RNA polymerase II TFIIH". Cell. 82 (4): 555–64. doi:10.1016/0092-8674(95)90028-4. PMID 7664335.
- Troelstra C, Hesen W, Bootsma D, Hoeijmakers JH (Feb 1993). "Structure and expression of the excision repair gene ERCC6, involved in the human disorder Cockayne's syndrome group B". Nucleic Acids Research. 21 (3): 419–26. doi:10.1093/nar/21.3.419. PMC 309134. PMID 8382798.
- Iyer N, Reagan MS, Wu KJ, Canagarajah B, Friedberg EC (Feb 1996). "Interactions involving the human RNA polymerase II transcription/nucleotide excision repair complex TFIIH, the nucleotide excision repair protein XPG, and Cockayne syndrome group B (CSB) protein". Biochemistry. 35 (7): 2157–67. doi:10.1021/bi9524124. PMID 8652557.
- Selby CP, Sancar A (Jan 1997). "Human transcription-repair coupling factor CSB/ERCC6 is a DNA-stimulated ATPase but is not a helicase and does not disrupt the ternary transcription complex of stalled RNA polymerase II". The Journal of Biological Chemistry. 272 (3): 1885–90. doi:10.1074/jbc.272.3.1885. PMID 8999876.
- Boulikas T (1997). "Nuclear import of DNA repair proteins". Anticancer Research. 17 (2A): 843–63. PMID 9137418.
- Selby CP, Sancar A (Oct 1997). "Cockayne syndrome group B protein enhances elongation by RNA polymerase II". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (21): 11205–9. doi:10.1073/pnas.94.21.11205. PMC 23417. PMID 9326587.
- Tantin D, Kansal A, Carey M (Dec 1997). "Recruitment of the putative transcription-repair coupling factor CSB/ERCC6 to RNA polymerase II elongation complexes". Molecular and Cellular Biology. 17 (12): 6803–14. doi:10.1128/MCB.17.12.6803. PMC 232536. PMID 9372911.
- Mallery DL, Tanganelli B, Colella S, Steingrimsdottir H, van Gool AJ, Troelstra C, Stefanini M, Lehmann AR (Jan 1998). "Molecular analysis of mutations in the CSB (ERCC6) gene in patients with Cockayne syndrome". American Journal of Human Genetics. 62 (1): 77–85. doi:10.1086/301686. PMC 1376810. PMID 9443879.
- Lindsay HD, Griffiths DJ, Edwards RJ, Christensen PU, Murray JM, Osman F, Walworth N, Carr AM (Feb 1998). "S-phase-specific activation of Cds1 kinase defines a subpathway of the checkpoint response in Schizosaccharomyces pombe". Genes & Development. 12 (3): 382–95. doi:10.1101/gad.12.3.382. PMC 316487. PMID 9450932.
- Tantin D (Oct 1998). "RNA polymerase II elongation complexes containing the Cockayne syndrome group B protein interact with a molecular complex containing the transcription factor IIH components xeroderma pigmentosum B and p62". The Journal of Biological Chemistry. 273 (43): 27794–9. doi:10.1074/jbc.273.43.27794. PMID 9774388.
- Dianov G, Bischoff C, Sunesen M, Bohr VA (Mar 1999). "Repair of 8-oxoguanine in DNA is deficient in Cockayne syndrome group B cells". Nucleic Acids Research. 27 (5): 1365–8. doi:10.1093/nar/27.5.1365. PMC 148325. PMID 9973627.
- Colella S, Nardo T, Mallery D, Borrone C, Ricci R, Ruffa G, Lehmann AR, Stefanini M (maj 1999). "Alterations in the CSB gene in three Italian patients with the severe form of Cockayne syndrome (CS) but without clinical photosensitivity". Human Molecular Genetics. 8 (5): 935–41. doi:10.1093/hmg/8.5.935. PMID 10196384.
- Cheng L, Guan Y, Li L, Legerski RJ, Einspahr J, Bangert J, Alberts DS, Wei Q (Sep 1999). "Expression in normal human tissues of five nucleotide excision repair genes measured simultaneously by multiplex reverse transcription-polymerase chain reaction". Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 8 (9): 801–7. PMID 10498399.