FOXC2-AS1

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
FOXC2-AS1
Identifikatori
AliasiFOXC2-AS1
Vanjski ID-jeviGeneCards: FOXC2-AS1
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez

103752587

n/a

Ensembl

n/a

n/a

UniProt

n
a

n/a

RefSeq (mRNK)

n/a

n/a

RefSeq (bjelančevina)

n/a

n/a

Lokacija (UCSC)n/an/a
PubMed pretraga[1]n/a
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek

FOXC2 antisens RNK 1 je protein koji je kod ljudi kodiran genom FOXC2-AS1 .[2]

Kloniranje i ekspresija[uredi | uredi izvor]

Porodica gena "viljuške" (ili s krilatom zavojnicom), izvorno identificirana u Drosophila, kodiraju ]]transkripcijski faktor|transkripcijske faktore]] sa konzerviranim motivom vezivanja DNK za 100 aminokiselina. Koristeći RT-PCR analizu moždane iRNK, Miura et al. (1993) izolirali su mišji gen koji sadrži domen viljuške, koji su odredili kao Mfh1 za 'mezenhimska viljuška-1'. Otkrili su da se Mfh1 vremenski eksprimira u mišjim embrionima, prvo u nenotohordnom mezodermu, a kasnije u razvoju mezenhima. Koristili su mišji gen za kloniranje ljudskog MFH1 (FOXC2), koji kodira predviđeni protein od 501 aminokiseline sa 94% identičnosti sekvence sa mišjim MFH1. I ljudski i mišji MFH1 su bez introna i djeluju kao transaktivatori transkripcije u transficiranim ćelijama.[3][4],

Funkcija gena[uredi | uredi izvor]

Cederberg et al. (2001) identificirali su FOXC2 kao ključnog regulatora metabolizma adipocita. Kod miševa koji prekomjerno eksprimiraju Foxc2 u bijelom masnom tkivu (WAT) i smeđem masnom tkivu (BAT), intraabdominalno skladište WAT-a je reducirano i steklo je histološki izgled nalik smeđoj masti, dok je interkapulni BAT bio hipertrofiran. Povećana ekspresija Foxc2 imala je pleiotropni efekat na ekspresiju gena u BAT i WAT. Došlo je do indukcije BAT-specifičnog gena Ucp1 u unutarabdominalnom WATO skladištu.[5] Autori su takođe demonstrirali promjenu nivoa stabilnog stanja nekoliko iRNK izvedenih iz WAT-a i BAT-a koje kodiraju geni, važni za djelovanje insulina na adipocite, diferencijaciju, metabolizam, osjetljivost na adrenogene stimuluse i unutarćelijsku signalizaciju. Priroda ovih odgovora generiranih putem Foxc2 bila je u skladu sa zaštitom od gojaznosti i srodnih simptoma, poput rezistencije na insulin, inducirane ishranom. Nadalje, kod miševa divljeg tipa nivoi iRNK Foxc2 povećani su prehranom s visokim udjelom masti, dok su miševi s ciljanim poremećajem 1 alela Foxc2 imali smanjenu interskapulsku ćelijsku masu BAT. Zaključili su da FOXC2 utiče na metabolizam adipocita povećavajući osjetljivost signalnog puta beta-adrenene cAMP protein-kinaze A (PKA) preko promjenu sastava adipocitnog PKA holoenzima. Zatim, naveli su da se čini da povećani nivoi FOXC2 izazvani ishranom sa visokim udjelom masti djeluju suprotno većini simptoma povezanih s pretilošću, uključujući hipertrigliceridemiju i rezistenciju na insulin induciranu prehranom, a vjerojatna posljedica bila bi zaštita od dijabetesa tipa II.

Koristeći profilisanje ekspresije gena, Mani et al. (2007) otkrili su da je FOXC2, gen koji je uključen u određivanje sudbine mezenhimskih ćelija tokom embriogeneze, povezan sa metastatskim mogućnostima karcinomskih ćelija. Ekspresija Foxc2 bila je potrebna da bi mišićne ćelije karcinoma dojke metastazirale u pluća, a prekomjerna ekspresija Foxc2 povećala je njihov metastatski potencijal. FOXC2 je induciran u ljudskim i mišjim ćelijama koje su prolazile kroz epitelno-mezenhimske tranzicije (EMT), pokrenute brojnim signalima. FOXC2 je posebno promovirao mezenhimsku diferencijaciju tokom EMT-a, sugerirajući da FOXC2 orkestrira mezenhimsku komponentu EMT programa. FOXC2 je značajno preeksprimiran u visoko agresivnom baznom podtipu ljudskog invazivnog duktusnog karcinoma dojke.

Mellor et al. (2007) ispitali su 18 osoba pozitivnih na mutaciju FOXC2 iz sedam porodica sa sindromom limfedem-distitijaze (LPHDST) o kojima su prethodno izvijestili Bell et al. (2001) i Brice et al. (2002) i otkrili refluks u velikoj šupljojj veni u svih 18 i duboki venski refluks u 14, uključujući i kod tri nositelja mutacije koji nisu imali limfedem. Samo jedan od 12 pregledanih kontrola, od kojih je 10 bilo mutacijski negativnih članova porodice, imalo je površinski ili duboki venski refluks.[6] Izjavili su da je FOXC2 prvi gen kod kojeg su mutacije snažno povezane s otkazivanjem primarnog venskog zaliska i u površinskim i u dubokim venama donjih udova, i zaključili da je gen važan za normalan razvoj i održavanje venskih i limfnih zalistaka.[7][7]

Mapiranje[uredi | uredi izvor]

Kaestner et al. (1996), fluorescentnom in situ hibridizacijom mapirali su odgovarajuće gene MFH1 na mišji hromosom 8, analizom veze i na ljidski hromosom 16q22-q24. U miša je Mfh1 8 kb od drugog člana porodice viljuški, označenog kao Fkh6 (FOXL1); dva gena su slično raspoređena kod ljudi.

Struktura gena[uredi | uredi izvor]

Fang et al. (2000) utvrdili su da gen FOXC2 sadrži jedan kodirajući egzon i da se proteže na približno 1,5 kb.

Molekulska genetika[uredi | uredi izvor]

Sindrom limfedema-distihijaze (LPHDST) je autosomno dominantni poremećaj koji se javlja s limfedemom udova, promjenljive dobi, na početku i dvostrukim redovima trepavica. Komplikacije mogu uključivati srčane nedostatke, rascjep nepca, ekstraduralne ciste i fotofobiju, što ukazuje na defekt gena s pleiotropnim efektima koji djeluju tokom razvoja. Mangion et al. (1999) mapirali su poremećaj na hromosom 16, skvencs q24.3. U pogođenih članova dvije porodice sa sindromom limfedema-distitijaze, Fang et al. (2000) identificirali su dvije inaktivacijske mutacije u genu FOXC2. Bell et al. (2001) izvijestili su o mutacijskoj analizi 14 porodica sa sindromom limfedema-distitijaze. Svi, osim jednog od ovih rodoslova, imali su male insercije ili delecije u genu FOXC2, za koje se činilo da mogu proizvesti haploinsuficijenciju. Mjesta mutacije bila su raspršena po cijelom genu. Izuzetna porodica imala je misens mutaciju u domenu viljuške proteina.[8] Finegold et al. (2001) identificirali su mutacije u FOXC2 u 11 od 86 porodica sa sindromom limfedema-distitijaze; predviđalo se da će mutacije poremetiti domen vezanja DNK i/ili alfa-helikse C-kraja neophodne za aktivaciju transkripcije FOXC2. Unutar ovih porodica uočena je široka fenotipska heterogenost. Autori su uočili preklapajuće fenotipski definirane sindrome limfedema: Meigeov limfedem, sindrom limfedema-distitijaze i sindrom žutog nokta (153300), ali ne i Milroyjevu bolest. Autori su naveli da izgleda da fenotipska klasifikacija autosomno dominantnog limfedema ne odražava osnovnu genetičku uzročnost ovih poremećaja.[9]

Rezaie et al. (2008) osporili su kliničke dijagnoze nekih pacijenata o kojima su izvještavali Finegold i sur. (2001.). Konkretno, 10 od 11 porodica koje su prijavili Finegold i sur. (2001) imali su distihazu, u skladu sa sindromom limfedema-distihiaza. Nije prijavljeno da posljednja porodica ima ni žute nokte ni distihijazu, ali su naglasili su da je otkrivanje distihijaze često teško potvrditi i da se ne može pretpostaviti da je nema u samoprikazivanju pacijenta. Pored toga, nisu identificirali mutacije u genu FOXC2 u 22 nepovezana probanda sa Meigeovom bolešću, tj. Limfedemom bez distihijaze. Otkriveno je da jedan dodatni proband nosi mutaciju FOXC2, ali detaljni oftalmološki pregled otkrio je pomoćne trepavice kod njega i pogođenih članova njegove porodice, potvrđujući tako dijagnozu limfedema-distitijaze.[10] Yildirim-Toruner et al. (2004) izvijestili su o obitelji njemačko-irskog porijekla sa sindromom limfedem-distitijaze kod šest članova iz tri generacije. Pored LPHDST, četvero je imalo bubrežnu bolest, a troje dijabetes tipa II. Utvrđeno je da svi pogođeni članovi imaju mutaciju pomicanja okvira u genu FOXC2 (1006insA); svi pogođeni i nepromijenjeni članovi porodice bili su homozigotni za T-alel polimorfizma 512C-T u 5-osnovnom UTR gena FOXC2. Utvrđeno je da je ovaj polimorfizam povezan sa osjetljivošću na insulin kod švedskih osoba (Ridderstrale et al., 2002), ali ne i kod japanskih (Osawa et al., 2003) ili Pima autohtonih Amerikanaca (Kovacs et al., 2003). Sugeriraju da bi fenotip LPHDST, bubrežne bolesti i dijabetes mogli biti rezultat kombinacije mutacije i polimorfizma.[11] Sholto-Douglas-Vernon et al. (2005) izvijestili su o utvrđivanju 34 porodice i 11 sporadičnih slučajeva sindroma limfedema-distitijaze u Ujedinjenom Kraljevstvu. U dvije porodice povezane sa lokusom FOXC2 nisu identificirane mutacije ili delecije, što ostavlja mutacije promotora kao najvjerovatniji uzrok bolesti. Prijavljeno je šesnaest prethodno neobjavljenih mutacija, uključujući dvije mutacije.[12]

Van Steensel et al. (2009) pregledali su kohortu od 288 pacijenata s primarnim nekongenitalnim limfedemom na mutacije gena FLT4, SOX18 i FOXC2, te identificirali četiri mutacije u FLT4 i 11 u FOXC2.[13][13] Pet od FOXC2 promjena predviđalo je da će skratiti protein, a šest misens mutacija. Dvije misens mutacije nalazile su se unutar domena vezanja DNK viljuške, uključujući prethodno prijavljenu mutaciju S125L i supstituciju R121C , dok su se preostale četiri dogodile izvan domena viljuške . Funkcionalna analiza u ćelijama HeLa Ohio i COS-7 pokazala je da su sve 4 misens mutacije FOXC2 izvan domena viljuške povećale aktivnost transkripcije i transaktivacije, dok su misens mutacije unutar domene+a viljuške pokazale smanjenu aktivnost. Nisu uočene korelacije genotipa i fenotipa. Autori su zaključili da mutacije dobitka funkcije u FOXC2 također mogu uzrokovati limfedem.

Michelini et al. (2012) pregledali su gene FLT4 i FOXC2 u kohorti od 46 italijanskih probanda s primarnim limfedemom i identificirali mutacije FLT4 u 6 (13%) i mutacije FOXC2 u 6 (13%).[14]

Tavian et al. (2016) proučavali su šest italijanskih probanada s limfedemom povezanim s FOXC2. U skladu s prethodnim izvještajima, tri pacijenta s aktivirajućim mutacijama pokazala su na scintigrafiji limfnu hipoplaziju, dok su tri pacijenta s inaktivirajućim mutacijama pokazivali hiperplaziju, što sugerira korelaciju genotip/fenotip. Autori su naveli da je veza između funkcije FOXC2 i distihijaze bila manje jasna: sva tri pacijenta s aktivirajućim mutacijama imali su distihijazu, dok je bila prisutna samo u jedsnog od tri pacijenta s inaktivirajućim mutacijama. Zaključili su da ili potpuni gubitak ili značajan dobitak funkcije FOXC2 mogu prouzrokovati poremećaj formiranja limfnih vezikula, što rezultira limfedemom.[15][16][17]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  2. ^ "Entrez Gene: FOXC2 antisense RNA 1". Pristupljeno 14. 2. 2016.
  3. ^ Miura, N., Iida, K., Kakinuma, H., Yang, X.-L., Sugiyama, T. Isolation of the mouse (MFH-1) and human (FKHL14) mesenchyme fork head-1 genes reveals conservation of their gene and protein structures. Genomics 41: 489-492, 1997. [PubMed]: 9169153
  4. ^ Miura, N., Wanaka, A., Tohyama, M., Tanaka, K. MFH-1, a new member of the fork head domain family, is expressed in developing mesenchyme. FEBS Lett. 326: 171-176, 1993. []PubMed]]: 8325367
  5. ^ Cederberg, A., Gronning, L. M., Ahren, B., Tasken, K., Carlsson, P., Enerback, S. FOXC2 is a winged helix gene that counteracts obesity, hypertriglyceridemia, and diet-induced insulin resistance. Cell 106: 563-573, 2001. [PubMed]: 11551504
  6. ^ Brice, G., Mansour, S., Bell, R., Collin, J. R. O., Child, A. H., Brady, A. F., Sarfarazi, M., Burnand, K. G., Jeffery, S., Mortimer, P., Murday, V. A. Analysis of the phenotypic abnormalities in lymphoedema-distichiasis syndrome in 74 patients with FOXC2 mutations or linkage to 16q24. J. Med. Genet. 39: 478-483, 2002. PubMed: 12114478
  7. ^ a b Mellor, R. H., Brice, G., Stanton, A. W. B., French, J., Smith, A., Jeffery, S., Levick, J. R., Burnand, K. G., Mortimer, P. S. Mutations in FOXC2 are strongly associated with primary valve failure in veins of the lower limb. Circulation 115: 1912-1920, 2007. PubMed: 17372167
  8. ^ Bell, R., Brice, G., Child, A. H., Murday, V. A., Mansour, S., Sandy, C. J., Collin, J. R. O., Brady, A. F., Callen, D. F., Burnand, K., Mortimer, P., Jeffery, S. Analysis of lymphoedema-distichiasis families for FOXC2 mutations reveals small insertions and deletions throughout the gene. Hum. Genet. 108: 546-551, 2001. PubMed: 11499682
  9. ^ Finegold, D. N., Kimak, M. A., Lawrence, E. C., Levinson, K. L., Cherniske, E. M., Pober, B. R., Dunlap, J. W., Ferrell, R. E. Truncating mutations in FOXC2 cause multiple lymphedema syndromes. Hum. Molec. Genet. 10: 1185-1189, 2001. PubMed: 11371511
  10. ^ Rezaie, T., Ghoroghchian, R., Bell, R., Brice, G., Hasan, A., Burnand, K., Vernon, S., Mansour, S., Mortimer, P., Jeffery, S., Child, A., Sarfarazi, M. Primary non-syndromic lymphoedema (Meige disease) is not caused by mutations in FOXC2. Europ. J. Hum. Genet. 16: 300-304, 2008. PubMed: 18197197
  11. ^ Yildirim-Toruner, C., Subramanian, K., El Manjra, L., Chen, E., Goldstein, S., Vitale, E. A novel frameshift mutation of FOXC2 gene in a family with hereditary lymphedema-distichiasis syndrome associated with renal disease and diabetes mellitus. Am. J. Med. Genet. 131A: 281-286, 2004. PubMed: 15523639
  12. ^ Sholto-Douglas-Vernon, C., Bell, R., Brice, G., Mansour, S., Sarfarazi, M., Child, A. H., Smith, A., Mellor, R., Burnand, K., Mortimer, P. Jeffery, S. Lymphoedema-distichiasis and FOXC2: unreported mutations, de novo mutation estimate, families without coding mutations. Hum. Genet. 117: 238-242, 2005. [đPubMed: 15906099
  13. ^ a b van Steensel, M. A. M., Damstra, R. J., Heitink, M. V., Bladergroen, R. S., Veraart, J., Steijlen, P. M., van Geel, M. Novel missense mutations in the FOXC2 gene alter transcriptional activity. Hum. Mutat. 30: E1002-E1009, 2009. Note: Electronic Article. PubMed: 19760751
  14. ^ Michelini, S., Degiorgio, D., Cestari, M., Corda, D., Ricci, M., Cardone, M., Mander, A., Famoso, L., Contini, E., Serrani, R., Pinelli, L., Cecchin, S., Bertelli, M. Clinical and genetic study of 46 Italian patients with primary lymphedema. Lymphology 45: 3-12, 2012. Note: Erratum: Lymphology 45: 87-88, 2012. PubMed: 22768468
  15. ^ Tavian, D., Missaglia, S., Maltese, P. E., Michelini, S., Fiorentino, A., Ricci, M., Serrani, R., Walter, M. A., Bertelli, M. FOXC2 disease-mutations identified in lymphedema-distichiasis patients cause both loss and gain of protein function. Oncotarget 7: 54228-54239, 2016. PubMed: 27276711
  16. ^ Bahuau, M., Houdayer, C., Tredano, M., Soupre, V., Couderc, R., Vazquez, M.-P. FOXC2 truncating mutation in distichiasis, lymphedema, and cleft palate. Clin. Genet. 62: 470-473, 2002. PubMed: 12485195
  17. ^ Erickson, R. P., Dagenais, S. L., Caulder, M. S., Downs, C. A., Herman, G., Jones, M. C., Kerstjens-Frederikse, W. S., Lidral, A. C., McDonald, M., Nelson, C. C., Witte, M., Glover, T. W. Clinical heterogeneity in lymphoedema-distichiasis with FOXC2 truncating mutations. J. Med. Genet. 38: 761-766, 2001. PubMed: 11694548
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=FOXC2-AS1&oldid=3331421"