Idi na sadržaj

Faktor induciran hipoksijom

Nepregledano
S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Faktor induciran hipoksijom
Identifikatori
Simbol?
NCBI gen3091
HGNC4910
OMIM603348
RefSeqNM_001530
UniProtQ16665
Pretraga za
StruktureSwiss-model
DomeneInterPro
endotelni PAS domen proteina 1
Identifikatori
Simbol EPAS1
Alternativno simboli HIF2A, MOP2, PASD2, HLF
NCBI gen 2034. godine
HGNC 3374
OMIM 603349
RefSeq NM_001430
UniProt Q99814
Ostali podaci
Lokus Chr. 2 str. 21-str. 16
nuklearni translokator 2 aril-ugljikovodičnih receptora
Identifikatori
Simbol ARNT2
Alternativno simboli HIF2B, KIAA0307, bHLHe1
NCBI gen 9915
HGNC 16876
OMIM 606036
RefSeq NM_014862
UniProt Q9HBZ2
Ostali podaci
Lokus Chr. 1 q24
faktor 3 inducibilan hipoksijom, alfa podjedinica
Identifikatori
Simbol HIF3A
NCBI gen 64344
HGNC 15825
OMIM 609976
RefSeq NM_152794
UniProt Q9Y2N7
Ostali podaci
Lokus Chr. 19 q13

Faktori inducirani hipoksijom (HIF-ovi) su transkripcijski faktori koji reaguju na smanjenje dostupnog kisika u ćelijskom okruženju, odnosno na hipoksiju.[1][2] Također reaguju i na slučajeve pseudohipoksije, poput nedostatka tiamina.[3][4] I hipoksija i pseudohipoksija dovode do poremećaja u proizvodnji adenozin trifosfata (ATP) u mitohondrijima.

Otkriće

[uredi | uredi izvor]

HIF transkripcijski kompleks otkrili su 1995. godine Gregg L. Semenza i postdoktorski istraživač Guang Wang.[5][6][7] Godine 2016. William Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe i Gregg L. Semenza dobili su Laskerovu nagradu za svoj rad na razjašnjavanju uloge HIF-1 u prepoznavanju kisika i njegove uloge u preživljavanju u uslovima niskog nivoa kisika.[8] Godine 2019. ista trojica zajednički su dobila Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu za svoj rad na razjašnjavanju načina na koji HIF prepoznaje i prilagođava ćelijski odgovor dostupnosti kisika.[9]

Struktura

[uredi | uredi izvor]

Aerobni organizmi izražavaju visoko konzervirani transkripcijski kompleks HIF-1, koji je heterodimer sastavljen od alfa i beta podjedinice, pri čemu je beta podjedinica konstitutivno izražen nuklearni translokator aril-hidrokarbonskog receptora (ARNT).[6][10] HIF-1 pripada PER-ARNT-SIM (PAS) podfamiliji unutar porodice transkripcijskih faktora sa osnovnim heliks-petlja-heliks (bHLH) motivom. Alfa i beta podjedinica su slične po strukturi i obje sadrže sljedeće domene:[11][12][13]

  • N-terminalni kraj – bHLH domen za vezivanje za DNK
  • Centralni region – Per-ARNT-Sim (PAS) domen, koji omogućava heterodimerizaciju
  • C-terminalni kraj – regrutuje koregulatorne proteine uključene u transkripciju
Faktor induciran hipoksijom
Identifikatori
Simbol?
PfamPF11413
Dostupne proteinske strukture:
Pfam  strukture / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumsažetak strukture
Faktor induciran hipoksijom
Identifikatori
Simbol?
PfamPF08778
InterProIPR014887
SCOP21l3e / SCOPe / SUPFAM
Dostupne proteinske strukture:
Pfam  strukture / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumsažetak strukture
PDB1h2k, 1h2l, 1l3e, 1l8c

Članovi

[uredi | uredi izvor]

Sljedeći su članovi ljudske HIF porodice (porodice faktora induciranih hipoksijom):

Član Gen Proteini
HIF-1α HIF1A faktor 1 inducibilan hipoksijom, alfa podjedinica
HIF-1β ARNT nuklearni translokator arilnog ugljikovodičnog receptora
HIF-2α EPAS1 endotelni PAS domen proteina 1
HIF-2β ARNT2 nuklearni translokator 2 aril-ugljikovodičnih receptora
HIF-3α HIF3A faktor 3 inducibilan hipoksijom, alfa podjedinica
HIF-3β ARNT3 nuklearni translokator 3 aril-ugljikovodičnih receptora

Funkcija

[uredi | uredi izvor]

Ekspresija HIF1α u hematopoetskim matičnim ćelijama objašnjava njihovu mirujuću (neaktivnu) prirodu,[14] jer se metabolički održavaju na niskom nivou kako bi se očuvala njihova potencija tokom dugih vremenskih perioda u životnom ciklusu organizma.

HIF signalna kaskada posreduje u djelovanju hipoksije, stanja niske koncentracije kisika, na ćeliju. Hipoksija često sprječava diferencijaciju ćelija. Ipak, hipoksija podstiče formiranje krvnih sudova i igra važnu ulogu u razvoju vaskularnog sistema kod embriona i tumora. Hipoksija u ranama takođe podstiče migraciju keratinocita i obnavljanje epitela.[15] Stoga ne iznenađuje da je modulacija HIF-1 identifikovana kao obećavajući terapijski pristup u liječenju rana.[16]

Općenito, HIF faktori su od ključne važnosti za razvoj. Kod sisara, delecija gena za HIF-1 dovodi do smrti u perinatalnom periodu.[17] Pokazano je da je HIF-1 od presudnog značaja za preživljavanje hondrocita, jer omogućava tim ćelijama prilagođavanje uslovima niskog nivoa kisika unutar rastnih ploča kostiju. HIF takođe ima centralnu ulogu u regulaciji ljudskog metabolizma.[18]

Mehanizam

[uredi | uredi izvor]
Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu 2019: Kako ćelije osjećaju i prilagođavaju se dostupnosti kisika. U normoksičnim uslovima, Hif-1 alfa je hidroksiliran na dva prolinska ostatka. Zatim se povezuje sa VHL-om i označava ubikvitinom, što rezultira proteasomskom degradacijom. U hipoksičnim uslovima, Hif-1 alfa se premešta u ćelijsko jedro i povezuje se sa Hif-1 beta. Ovaj kompleks se zatim veže za HRE regiju DNK, što rezultira transkripcijom gena koji su uključeni u mnoštvo procesa, uključujući eritropoezu, glikolizu i angiogenezu.

Alfa podjedinice HIF-a hidroksiliraju se na konzerviranim prolinskim ostacima pomoću HIF prolin-hidroksilaza, što omogućava njihovo prepoznavanje i ubikvitinaciju od strane VHL E3 ubikvitin ligaze, koja ih označava za brzu razgradnju u proteasomu.[19][20] Ovo se dešava samo u normoksičnim uslovima. U hipoksičnim uslovima, HIF prolin-hidroksilaza je inhibirana, jer koristi kisik kao kosubstrat.[21][22]

Inhibicija prenosa elektrona u kompleksu sukcinat dehidrogenaze uslijed mutacija u genima SDHB ili SDHD može izazvati nakupljanje sukcinata koji inhibira HIF prolin-hidroksilazu, stabilizujući HIF-1α. Ovo se naziva pseudohipoksija.

HIF-1, kada je stabilizovan uslovima hipoksije, pojačava ekspresiju nekoliko gena koji omogućavaju preživljavanje u uslovima niskog nivoa kisika. To uključuje enzime glikolize, koji omogućavaju sintezu ATP-a nezavisno od kisika, kao i faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF), koji pospješuje angiogenezu. HIF-1 djeluje vezujući se za elemente odgovornih na hipoksiju (HRE) u promotorima koji sadrže sekvencu 5'-RCGTG-3' (gdje je R purin, odnosno A ili G). Studije pokazuju da hipoksija moduliše metilaciju histona i reprogramira hromatin.[23] Ovaj rad je objavljen istovremeno sa radom dobitnika Nobelove nagrade za fiziologiju ili medicinu 2019. godine, Williama Kaelina Jr.[24] Ovo djelo je istaknuto u nezavisnoj uredničkoj napomeni.[25]

Pokazano je da mAKAP (protein koji veže protein kinazu A) organizira E3 ubikvitin ligaze, što utiče na stabilnost i pozicioniranje HIF-1 unutar jedra, na mjestu njegovog djelovanja. Smanjenje nivoa mAKAP-a ili ometanje njegovog usmjeravanja ka području oko jedra (u kardiomiocitima) narušava stabilnost HIF-1 i transkripcijsku aktivaciju gena koji učestvuju u odgovoru na hipoksiju. Ovo sugerira da prostorna organizacija signalnih komponenti osjetljivih na kisik može imati značajnu ulogu u ćelijskom odgovoru na smanjeni nivo kisika.[26]

Napredno znanje o molekularnim regulatornim mehanizmima aktivnosti HIF-1 u hipoksičnim uslovima oštro se razlikuje od oskudnih informacija o mehanističkim i funkcionalnim aspektima regulacije HIF-1 posredovane NF-κB-om u normoksičnim uslovima. Ipak, stabilizacija HIF-1α je zabilježena i u nehipoksičnim uslovima putem još uvijek nepoznatog mehanizma. Pokazano je da je NF-κB (nuklearni faktor κB) direktan modulator ekspresije HIF-1α u prisustvu normalnog pritiska kisika. Studije koje koriste siRNK (mala interferirajuća RNK) za pojedine članove NF-κB pokazale su različite efekte na nivoe HIF-1α mRNK, što ukazuje na to da NF-κB može regulisati bazalnu ekspresiju HIF-1α. Na kraju, pokazano je da, kada se endogeni NF-κB indukuje tretmanom sa TNFα (tumorski nekrotični faktor α), nivoi HIF-1α se takođe mijenjaju na NF-κB-zavisan način.[27] HIF-1 i HIF-2 imaju različite fiziološke uloge. HIF-2 reguliše proizvodnju eritropoetina u odraslom dobu.[28]

Popravak, regeneracija i podmlađivanje

[uredi | uredi izvor]

U normalnim okolnostima nakon povrede, HIF-1α (hipoksijski-inducibilni faktor 1-alfa) se razgrađuje djelovanjem prolil hidroksilaza (PHD). U junu 2015. godine, naučnici su otkrili da kontinuirano povećanje nivoa HIF-1α putem inhibitora PHD enzima može regenerisati izgubljeno ili oštećeno tkivo kod sisara koji imaju urođeni odgovor na regeneraciju, dok smanjenje HIF-1α kod sisara koji su ranije pokazivali sposobnost regeneracije vodi ka zacjeljivanju uz stvaranje ožiljka. Regulacija HIF-1α može, dakle, ili uključiti ili isključiti ključni mehanizam regeneracije kod sisara.[29][30]

Jedan od procesa regeneracije u kojem je HIF-1α uključen jeste zacjeljivanje kože.[31] Istraživači sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Stanford pokazali su da aktivacija HIF-1α može spriječiti i liječiti hronične rane kod dijabetičnih i starih miševa. Ne samo da su rane kod miševa brže zacijelile, već je i kvalitet nove kože bio bolji od originalne.[32][33][34]

Dodatno, opisan je regenerativni učinak modulacije HIF-1α na ćelije stare kože,[35][36] kao i pomlađujući efekat na kožu lica kod starijih pacijenata.[37] Modulacija HIF-a povezana je i sa povoljnim učinkom na gubitak kose.[38]

Biotehnološka kompanija Tomorrowlabs GmbH, osnovana 2016. u Beču od strane ljekara Dominika Duschera i farmaceuta Dominika Thora, koristi ovaj mehanizam.[39] Na osnovu patentirane aktivne supstance HSF ("HIF-jačajući faktor"), razvijeni su proizvodi koji imaju za cilj promovisati regeneraciju kože i kose.[40][41][42][43]

Kao terapijska meta

[uredi | uredi izvor]

Anemija

[uredi | uredi izvor]

Razvijeno je nekoliko lijekova koji djeluju kao selektivni inhibitori HIF prolin-hidroksilaze.[44][45] Najznačajniji spojevi su: roksadustat (FG-4592),[46] vadadustat (AKB-6548),[47] daprodustat (GSK1278863),[48] desidustat (ZYAN-1)[49] i molidustat (Bay 85-3934),[50] a svi su namijenjeni za oralnu primjenu u liječenju anemije.[51] Drugi značajni spojevi iz ove grupe, koji se koriste u istraživačke svrhe, ali nisu razvijeni za medicinsku upotrebu kod ljudi, uključuju: MK-8617,[52] YC-1,[53] IOX-2,[54] 2-metoksiestradiol,[55] GN-44028,[56] AKB-4924,[57] Bay 87-2243,[58] FG-2216[59] i FG-4497.[60] Inhibicijom enzima prolin-hidroksilaze povećava se stabilnost HIF-2α u bubrezima, što dovodi do povećane endogene proizvodnje eritropoetina.[61]

Oba spoja kompanije FibroGen dospjela su do II faze kliničkih ispitivanja, ali su ona privremeno obustavljena u maju 2007. godine nakon smrti učesnika ispitivanja koji je uzimao FG-2216 usljed fulminantnog hepatitisa (zatajenja jetre), iako nije jasno da li je smrt zaista bila uzrokovana ovim spojem. Zabrana daljeg testiranja FG-4592 ukinuta je početkom 2008. godine, nakon što je FDA pregledala i odobrila detaljan odgovor kompanije FibroGen. Roksadustat, vadadustat, daprodustat i molidustat su sada svi prošli u III fazu kliničkih ispitivanja za liječenje renalne anemije.[46][47][48]

Upala i rak

[uredi | uredi izvor]

U drugim okolnostima, i u suprotnosti s prethodno opisanom terapijom, istraživanja sugeriraju da indukcija HIF-a u normoksičnim uslovima može imati ozbiljne posljedice u bolestima koje uključuju hronične upalne procese.[62][63][64] Također je pokazano da je hronična upala samoodrživa i da narušava mikrookruženje kao rezultat abnormalno aktivnih transkripcionih faktora. Kao posljedica toga dolazi do poremećaja ravnoteže faktora rasta, hemokina, citokina i reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) u ćelijskom miljeu, što zatim stvara osnovu za rast i preživljavanje neophodnu za de novo razvoj raka i metastaza. Ovi rezultati imaju brojne implikacije za niz patoloških stanja u kojima su NF-κB i HIF-1 deregulirani, uključujući reumatoidni artritis i tumor.[65][66][67][68][69][70] Stoga se smatra da će razumijevanje međusobne komunikacije između ova dva ključna transkripciona faktora, NF-κB i HIF-a, u velikoj mjeri unaprijediti proces razvoja lijekova.[27][71]

Neurologija

[uredi | uredi izvor]

Istraživanja provedena na miševima ukazuju da stabilizacija HIF-a putem inhibitora HIF prolil-hidroksilaze poboljšava memoriju povezanu s hipokampusom, najvjerovatnije zahvaljujući povećanoj ekspresiji eritropoetina.[72] Aktivatori HIF puta, poput spoja ML-228, mogu imati neuroprotektivne efekte i predstavljaju potencijalne terapije za moždani udar i povrede kičmene moždine.[73][74]

Karcinom bubrežnih ćelija povezan s von Hippel-Lindauovom bolešću

[uredi | uredi izvor]

Belzutifan je inhibitor hipoksijom inducibilnog faktora-2α (HIF-2α)[75] koji se istražuje kao potencijalni lijek za karcinom bubrežnih ćelija povezan s von Hippel–Lindauovom bolešću.[76][77][78]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ↑ Smith, Thomas G.; Robbins, Peter A.; Ratcliffe, Peter J. (2008). "The human side of hypoxia‐inducible factor". British Journal of Haematology (jezik: engleski). 141 (3): 325–334. doi:10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x. ISSN 0007-1048. PMC 2408651. PMID 18410568.
  2. ↑ Wilkins, Sarah E.; Abboud, Martine I.; Hancock, Rebecca L.; Schofield, Christopher J. (2016). "Targeting Protein–Protein Interactions in the HIF System". ChemMedChem (jezik: engleski). 11 (8): 773–786. doi:10.1002/cmdc.201600012. ISSN 1860-7179. PMC 4848768. PMID 26997519.
  3. ↑ Sweet, Rebecca L.; Zastre, Jason A. (2013). "HIF1-α-Mediated Gene Expression Induced by Vitamin B 1 Deficiency". International Journal for Vitamin and Nutrition Research (jezik: engleski). 83 (3): 188–197. doi:10.1024/0300-9831/a000159. ISSN 0300-9831.
  4. ↑ Marrs, Chandler; Lonsdale, Derrick (2021). "Hiding in Plain Sight: Modern Thiamine Deficiency". Cells (jezik: engleski). 10 (10): 2595. doi:10.3390/cells10102595. ISSN 2073-4409. PMC 8533683 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 34685573 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  5. ↑ Wang, Guang L.; Semenza, Gregg L. (1995). "Purification and Characterization of Hypoxia-inducible Factor 1". Journal of Biological Chemistry (jezik: engleski). 270 (3): 1230–1237. doi:10.1074/jbc.270.3.1230.
  6. 1 2 Wang, G L; Jiang, B H; Rue, E A; Semenza, G L (1995). "Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension". Proceedings of the National Academy of Sciences (jezik: engleski). 92 (12): 5510–5514. doi:10.1073/pnas.92.12.5510. ISSN 0027-8424. PMC 41725. PMID 7539918.
  7. ↑ Acker, Till; Plate, Karl H. (2004), Hypoxia and Hypoxia Inducible Factors (HIF) as Important Regulators of Tumor Physiology, Springer US, str. 219–248, ISBN 978-1-4613-4699-9, pristupljeno 18. 6. 2025
  8. ↑ Admin, Lasker. "Oxygen sensing – an essential process for survival". Lasker Foundation (jezik: engleski). Pristupljeno 18. 6. 2025.
  9. ↑ "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019 - Press release". NobelPrize.org (jezik: engleski). Pristupljeno 18. 6. 2025.
  10. ↑ Jiang, Bing-Hua; Rue, Elizabeth; Wang, Guang L.; Roe, Rick; Semenza, Gregg L. (1996). "Dimerization, DNA Binding, and Transactivation Properties of Hypoxia-inducible Factor 1". Journal of Biological Chemistry (jezik: engleski). 271 (30): 17771–17778. doi:10.1074/jbc.271.30.17771.
  11. ↑ Zhulin, IB; Taylor, BL; Dixon, R (1997). "PAS domain S-boxes in archaea, bacteria and sensors for oxygen and redox". Trends in Biochemical Sciences (jezik: engleski). 22 (9): 331–333. doi:10.1016/S0968-0004(97)01110-9.
  12. ↑ Ponting, Chris P.; Aravind, L. (1997). "PAS: a multifunctional domain family comes to light". Current Biology (jezik: engleski). 7 (11): R674–R677. doi:10.1016/S0960-9822(06)00352-6.
  13. ↑ Yang, Jinsong; Zhang, Lei; Erbel, Paul J.A.; Gardner, Kevin H.; Ding, Kan; Garcia, Joseph A.; Bruick, Richard K. (2005). "Functions of the Per/ARNT/Sim Domains of the Hypoxia-inducible Factor". Journal of Biological Chemistry (jezik: engleski). 280 (43): 36047–36054. doi:10.1074/jbc.M501755200.
  14. ↑ Srikanth, Lokanathan; Sunitha, Manne Mudhu; Venkatesh, Katari; Kumar, Pasupuleti Santhosh; Chandrasekhar, Chodimella; Vengamma, Bhuma; Sarma, Potukuchi Venkata Gurunadha Krishna (2015). "Anaerobic Glycolysis and HIF1α Expression in Haematopoietic Stem Cells Explains Its Quiescence Nature". Journal of Stem Cells. 10 (2): 97–106. ISSN 1556-8539. PMID 27125138.
  15. ↑ Benizri, E.; Ginouvès, A.; Berra, E. (2008). "The magic of the hypoxia-signaling cascade". Cellular and Molecular Life Sciences (jezik: engleski). 65 (7–8): 1133–1149. doi:10.1007/s00018-008-7472-0. ISSN 1420-682X. PMC 11131810 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 18202826.
  16. ↑ Duscher, Dominik; Januszyk, Michael; Maan, Zeshaan N.; Whittam, Alexander J.; Hu, Michael S.; Walmsley, Graham G.; Dong, Yixiao; Khong, Sacha M.; Longaker, Michael T. (2017). "Comparison of the Hydroxylase Inhibitor Dimethyloxalylglycine and the Iron Chelator Deferoxamine in Diabetic and Aged Wound Healing". Plastic & Reconstructive Surgery (jezik: engleski). 139 (3): 695e–706e. doi:10.1097/PRS.0000000000003072. ISSN 0032-1052. PMC 5327844. PMID 28234841.
  17. ↑ Duscher, Dominik; Maan, Zeshaan N.; Whittam, Alexander J.; Sorkin, Michael; Hu, Michael S.; Walmsley, Graham G.; Baker, Hutton; Fischer, Lauren H.; Januszyk, Michael (2015). "Fibroblast-Specific Deletion of Hypoxia Inducible Factor-1 Critically Impairs Murine Cutaneous Neovascularization and Wound Healing:". Plastic and Reconstructive Surgery (jezik: engleski). 136 (5): 1004–1013. doi:10.1097/PRS.0000000000001699. ISSN 0032-1052. PMC 5951620. PMID 26505703.
  18. ↑ Formenti, Federico; Constantin-Teodosiu, Dumitru; Emmanuel, Yaso; Cheeseman, Jane; Dorrington, Keith L.; Edwards, Lindsay M.; Humphreys, Sandy M.; Lappin, Terence R. J.; McMullin, Mary F. (2010). "Regulation of human metabolism by hypoxia-inducible factor". Proceedings of the National Academy of Sciences (jezik: engleski). 107 (28): 12722–12727. doi:10.1073/pnas.1002339107. ISSN 0027-8424. PMC 2906567. PMID 20616028.
  19. ↑ Maxwell, Patrick H.; Wiesener, Michael S.; Chang, Gin-Wen; Clifford, Steven C.; Vaux, Emma C.; Cockman, Matthew E.; Wykoff, Charles C.; Pugh, Christopher W.; Maher, Eamonn R. (1999). "The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis". Nature (jezik: engleski). 399 (6733): 271–275. doi:10.1038/20459. ISSN 0028-0836.
  20. ↑ "Seeking a Cellular Oxygen Sensor". The Scientist (jezik: engleski). Pristupljeno 18. 6. 2025.
  21. ↑ Semenza, Gregg L. (2004). "Hydroxylation of HIF-1: Oxygen Sensing at the Molecular Level". Physiology (jezik: engleski). 19 (4): 176–182. doi:10.1152/physiol.00001.2004. ISSN 1548-9213.
  22. ↑ "Discovering HIF Regulation". The Scientist Magazine® (jezik: engleski). Arhivirano s originala, 2. 8. 2020. Pristupljeno 18. 6. 2025.
  23. ↑ Batie, Michael; Frost, Julianty; Frost, Mark; Wilson, James W.; Schofield, Pieta; Rocha, Sonia (2019). "Hypoxia induces rapid changes to histone methylation and reprograms chromatin". Science (jezik: engleski). 363 (6432): 1222–1226. doi:10.1126/science.aau5870. ISSN 0036-8075.
  24. ↑ Chakraborty, Abhishek A.; Laukka, Tuomas; Myllykoski, Matti; Ringel, Alison E.; Booker, Matthew A.; Tolstorukov, Michael Y.; Meng, Yuzhong Jeff; Meier, Samuel R.; Jennings, Rebecca B. (2019). "Histone demethylase KDM6A directly senses oxygen to control chromatin and cell fate". Science (jezik: engleski). 363 (6432): 1217–1222. doi:10.1126/science.aaw1026. ISSN 0036-8075. PMC 7336390. PMID 30872525.
  25. ↑ Gallipoli, Paolo; Huntly, Brian J. P. (2019). "Histone modifiers are oxygen sensors". Science (jezik: engleski). 363 (6432): 1148–1149. doi:10.1126/science.aaw8373. ISSN 0036-8075.
  26. ↑ Wong, Wei; Goehring, April S.; Kapiloff, Michael S.; Langeberg, Lorene K.; Scott, John D. (2008). "mAKAP Compartmentalizes Oxygen-Dependent Control of HIF-1α". Science Signaling (jezik: engleski). 1 (51). doi:10.1126/scisignal.2000026. ISSN 1945-0877. PMC 2828263. PMID 19109240.
  27. 1 2 van Uden, Patrick; Kenneth, Niall S.; Rocha, Sonia (2008). "Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB". Biochemical Journal (jezik: engleski). 412 (3): 477–484. doi:10.1042/BJ20080476. ISSN 0264-6021. PMC 2474706. PMID 18393939.
  28. ↑ Haase, Volker H. (2010). "Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism". American Journal of Physiology-Renal Physiology (jezik: engleski). 299 (1): F1–F13. doi:10.1152/ajprenal.00174.2010. ISSN 1931-857X. PMC 2904169. PMID 20444740.
  29. ↑ "Scientist at LIMR leads study demonstrating drug-induced tissue regeneration". EurekAlert! (jezik: engleski). Arhivirano s originala, 28. 4. 2021. Pristupljeno 18. 6. 2025.
  30. ↑ Zhang, Yong; Strehin, Iossif; Bedelbaeva, Khamilia; Gourevitch, Dmitri; Clark, Lise; Leferovich, John; Messersmith, Phillip B.; Heber-Katz, Ellen (2015). "Drug-induced regeneration in adult mice". Science Translational Medicine (jezik: engleski). 7 (290). doi:10.1126/scitranslmed.3010228. ISSN 1946-6234. PMC 4687906. PMID 26041709.
  31. ↑ Hong, Wan Xing; Hu, Michael S.; Esquivel, Mikaela; Liang, Grace Y.; Rennert, Robert C.; McArdle, Adrian; Paik, Kevin J.; Duscher, Dominik; Gurtner, Geoffrey C. (2014). "The Role of Hypoxia-Inducible Factor in Wound Healing". Advances in Wound Care (jezik: engleski). 3 (5): 390–399. doi:10.1089/wound.2013.0520. ISSN 2162-1918. PMC 4005494. PMID 24804159.
  32. ↑ Duscher, Dominik; Neofytou, Evgenios; Wong, Victor W.; Maan, Zeshaan N.; Rennert, Robert C.; Inayathullah, Mohammed; Januszyk, Michael; Rodrigues, Melanie; Malkovskiy, Andrey V. (2015). "Transdermal deferoxamine prevents pressure-induced diabetic ulcers". Proceedings of the National Academy of Sciences (jezik: engleski). 112 (1): 94–99. doi:10.1073/pnas.1413445112. ISSN 0027-8424. PMC 4291638. PMID 25535360.
  33. ↑ Duscher, Dominik; Trotsyuk, Artem A.; Maan, Zeshaan N.; Kwon, Sun Hyung; Rodrigues, Melanie; Engel, Karl; Stern-Buchbinder, Zachary A.; Bonham, Clark A.; Barrera, Janos (2019). "Optimization of transdermal deferoxamine leads to enhanced efficacy in healing skin wounds". Journal of Controlled Release (jezik: engleski). 308: 232–239. doi:10.1016/j.jconrel.2019.07.009.
  34. ↑ Bonham, Clark A.; Rodrigues, Melanie; Galvez, Michael; Trotsyuk, Artem; Stern‐Buchbinder, Zachary; Inayathullah, Mohammed; Rajadas, Jayakumar; Gurtner, Geoffrey C. (2018). "Deferoxamine can prevent pressure ulcers and accelerate healing in aged mice". Wound Repair and Regeneration (jezik: engleski). 26 (3): 300–305. doi:10.1111/wrr.12667. ISSN 1067-1927. PMC 6238634. PMID 30152571.
  35. ↑ "duscher hif - Search Results - PubMed". PubMed (jezik: engleski). Pristupljeno 18. 6. 2025.
  36. ↑ Pagani, Andrea; Kirsch, B Manuela; Hopfner, Ursula; Aitzetmueller, Matthias M; Brett, Elizabeth A; Thor, Dominik; Mela, Petra; Machens, Hans-Guenther; Duscher, Dominik (2021). "Deferiprone Stimulates Aged Dermal Fibroblasts via HIF-1α Modulation". Aesthetic Surgery Journal (jezik: engleski). 41 (4): 514–524. doi:10.1093/asj/sjaa142. ISSN 1090-820X.
  37. ↑ Duscher, Dominik; Maan, Zeshaan N.; Hu, Michael S.; Thor, Dominik (2020). "A single‐center blinded randomized clinical trial to evaluate the anti‐aging effects of a novel HSF™‐based skin care formulation". Journal of Cosmetic Dermatology (jezik: engleski). 19 (11): 2936–2945. doi:10.1111/jocd.13356. ISSN 1473-2130.
  38. ↑ Houschyar, KS; Borrelli, MR; Tapking, C; Popp, D; Puladi, B; Ooms, M; Chelliah, MP; Rein, S; Pförringer, D (2020). "Molecular Mechanisms of Hair Growth and Regeneration: Current Understanding and Novel Paradigms". Dermatology (jezik: engleski). 236 (4): 271–280. doi:10.1159/000506155. ISSN 1018-8665.
  39. ↑ "Tomorrowlabs. Science for your skin". Tomorrowlabs (jezik: engleski). Pristupljeno 18. 6. 2025.
  40. ↑ "Handelsblatt". www.handelsblatt.com. Pristupljeno 18. 6. 2025.
  41. ↑ "Das neue Beauty-Investment von Michael Pieper". Handelszeitung (jezik: njemački). Pristupljeno 18. 6. 2025.
  42. ↑ andrea.hodoschek (3. 8. 2020). "Milliardenmarkt Anti-Aging: Start-up aus Österreich mischt mit". kurier.at (jezik: njemački). Pristupljeno 18. 6. 2025.
  43. ↑ "Ein Protein gegen das Altern und für das Geldverdienen". nachrichten.at (jezik: njemački). Pristupljeno 18. 6. 2025.
  44. ↑ K. Bruegge; W. Jelkmann; E. Metzen (2007). "Hydroxylation of Hypoxia-Inducible Transcription Factors and Chemical Compounds Targeting the HIF-α Hydroxylases". Current Medicinal Chemistry (jezik: engleski). 14 (17): 1853–1862. doi:10.2174/092986707781058850.
  45. ↑ Maxwell, Patrick H.; Eckardt, Kai-Uwe (2016). "HIF prolyl hydroxylase inhibitors for the treatment of renal anaemia and beyond". Nature Reviews Nephrology (jezik: engleski). 12 (3): 157–168. doi:10.1038/nrneph.2015.193. ISSN 1759-5061.
  46. 1 2 Becker, Kimberly; Saad, Maha (2017). "A New Approach to the Management of Anemia in CKD Patients: A Review on Roxadustat". Advances in Therapy (jezik: engleski). 34 (4): 848–853. doi:10.1007/s12325-017-0508-9. ISSN 0741-238X.
  47. 1 2 Pergola, Pablo E.; Spinowitz, Bruce S.; Hartman, Charlotte S.; Maroni, Bradley J.; Haase, Volker H. (2016). "Vadadustat, a novel oral HIF stabilizer, provides effective anemia treatment in nondialysis-dependent chronic kidney disease". Kidney International (jezik: engleski). 90 (5): 1115–1122. doi:10.1016/j.kint.2016.07.019.
  48. 1 2 Ariazi, Jennifer L.; Duffy, Kevin J.; Adams, David F.; Fitch, Duke M.; Luo, Lusong; Pappalardi, Melissa; Biju, Mangatt; DiFilippo, Erin Hugger; Shaw, Tony (2017). "Discovery and Preclinical Characterization of GSK1278863 (Daprodustat), a Small Molecule Hypoxia Inducible Factor–Prolyl Hydroxylase Inhibitor for Anemia". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (jezik: engleski). 363 (3): 336–347. doi:10.1124/jpet.117.242503.
  49. ↑ Kansagra, Kevinkumar A.; Parmar, Deven; Jani, Rajendra H.; Srinivas, Nuggehally R.; Lickliter, Jason; Patel, Harilal V.; Parikh, Devang P.; Heading, Heather; Patel, Hardik B. (2018). "Phase I Clinical Study of ZYAN1, A Novel Prolyl-Hydroxylase (PHD) Inhibitor to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics Following Oral Administration in Healthy Volunteers". Clinical Pharmacokinetics (jezik: engleski). 57 (1): 87–102. doi:10.1007/s40262-017-0551-3. ISSN 0312-5963. PMC 5766731. PMID 28508936.
  50. ↑ Flamme, Ingo; Oehme, Felix; Ellinghaus, Peter; Jeske, Mario; Keldenich, Jörg; Thuss, Uwe (2014). Bussolati, Benedetta (ured.). "Mimicking Hypoxia to Treat Anemia: HIF-Stabilizer BAY 85-3934 (Molidustat) Stimulates Erythropoietin Production without Hypertensive Effects". PLoS ONE (jezik: engleski). 9 (11): e111838. doi:10.1371/journal.pone.0111838. ISSN 1932-6203. PMC 4230943. PMID 25392999.
  51. ↑ "Clarivate is no longer hosting Journals on the Web publications | Clarivate". clarivate.com (jezik: engleski). Pristupljeno 18. 6. 2025.
  52. ↑ Debenham, John S.; Madsen-Duggan, Christina; Clements, Matthew J.; Walsh, Thomas F.; Kuethe, Jeffrey T.; Reibarkh, Mikhail; Salowe, Scott P.; Sonatore, Lisa M.; Hajdu, Richard (2016). "Discovery of N -[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-(pyridazin-3-yl)pyrimidine-5-carboxamide (MK-8617), an Orally Active Pan-Inhibitor of Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase 1–3 (HIF PHD1–3) for the Treatment of Anemia". Journal of Medicinal Chemistry (jezik: engleski). 59 (24): 11039–11049. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b01242. ISSN 0022-2623.
  53. ↑ Yeo, E.-J.; Chun, Y.-S.; Cho, Y.-S.; Kim, J.; Lee, J.-C.; Kim, M.-S.; Park, J.-W. (2003). "YC-1: A Potential Anticancer Drug Targeting Hypoxia-Inducible Factor 1". JNCI Journal of the National Cancer Institute (jezik: engleski). 95 (7): 516–525. doi:10.1093/jnci/95.7.516. ISSN 0027-8874.
  54. ↑ Deppe, Janina; Popp, Tanja; Egea, Virginia; Steinritz, Dirk; Schmidt, Annette; Thiermann, Horst; Weber, Christian; Ries, Christian (2016). "Impairment of hypoxia-induced HIF-1α signaling in keratinocytes and fibroblasts by sulfur mustard is counteracted by a selective PHD-2 inhibitor". Archives of Toxicology (jezik: engleski). 90 (5): 1141–1150. doi:10.1007/s00204-015-1549-y. ISSN 0340-5761.
  55. ↑ Wang, R.; Zhou, S.; Li, S. "Cancer Therapeutic Agents Targeting Hypoxia-Inducible Factor-1". Current Medicinal Chemistry (jezik: engleski). 18 (21): 3168–3189. doi:10.2174/092986711796391606.
  56. ↑ Minegishi, Hidemitsu; Fukashiro, Shinji; Ban, Hyun Seung; Nakamura, Hiroyuki (2013). "Discovery of Indenopyrazoles as a New Class of Hypoxia Inducible Factor (HIF)-1 Inhibitors". ACS Medicinal Chemistry Letters (jezik: engleski). 4 (2): 297–301. doi:10.1021/ml3004632. ISSN 1948-5875. PMC 4027554. PMID 24900662.
  57. ↑ Okumura, Cheryl Y. M.; Hollands, Andrew; Tran, Dan N.; Olson, Joshua; Dahesh, Samira; von Köckritz-Blickwede, Maren; Thienphrapa, Wdee; Corle, Courtney; Jeung, Seung Nam (2012). "A new pharmacological agent (AKB-4924) stabilizes hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) and increases skin innate defenses against bacterial infection". Journal of Molecular Medicine (jezik: engleski). 90 (9): 1079–1089. doi:10.1007/s00109-012-0882-3. ISSN 0946-2716. PMC 3606899. PMID 22371073.
  58. ↑ Görtz, Gina-Eva; Horstmann, Mareike; Aniol, Barbara; Reyes, Buena Delos; Fandrey, Joachim; Eckstein, Anja; Berchner-Pfannschmidt, Utta (2016). "Hypoxia-Dependent HIF-1 Activation Impacts on Tissue Remodeling in Graves' Ophthalmopathy—Implications for Smoking". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (jezik: engleski). 101 (12): 4834–4842. doi:10.1210/jc.2016-1279. ISSN 0021-972X.
  59. ↑ Beuck, Simon; Schänzer, Wilhelm; Thevis, Mario (2012). "Hypoxia‐inducible factor stabilizers and other small‐molecule erythropoiesis‐stimulating agents in current and preventive doping analysis". Drug Testing and Analysis (jezik: engleski). 4 (11): 830–845. doi:10.1002/dta.390. ISSN 1942-7603.
  60. ↑ Silva, Pedro Leme; Rocco, Patricia RM; Pelosi, Paolo (2015). "FG-4497: a new target for acute respiratory distress syndrome?". Expert Review of Respiratory Medicine (jezik: engleski). 9 (4): 405–409. doi:10.1586/17476348.2015.1065181. ISSN 1747-6348.
  61. ↑ Hsieh, Matthew M.; Linde, N. Seth; Wynter, Aisha; Metzger, Mark; Wong, Carol; Langsetmo, Ingrid; Lin, Al; Smith, Reginald; Rodgers, Griffin P. (2007). "HIF–prolyl hydroxylase inhibition results in endogenous erythropoietin induction, erythrocytosis, and modest fetal hemoglobin expression in rhesus macaques". Blood (jezik: engleski). 110 (6): 2140–2147. doi:10.1182/blood-2007-02-073254. ISSN 0006-4971. PMC 1976368. PMID 17557894.
  62. ↑ Eltzschig, Holger K.; Bratton, Donna L.; Colgan, Sean P. (2014). "Targeting hypoxia signalling for the treatment of ischaemic and inflammatory diseases". Nature Reviews Drug Discovery (jezik: engleski). 13 (11): 852–869. doi:10.1038/nrd4422. ISSN 1474-1776. PMC 4259899. PMID 25359381.
  63. ↑ Salminen, Antero; Kaarniranta, Kai; Kauppinen, Anu (2016). "AMPK and HIF signaling pathways regulate both longevity and cancer growth: the good news and the bad news about survival mechanisms". Biogerontology (jezik: engleski). 17 (4): 655–680. doi:10.1007/s10522-016-9655-7. ISSN 1389-5729.
  64. ↑ Taylor, Cormac T.; Doherty, Glen; Fallon, Padraic G.; Cummins, Eoin P. (2016). "Hypoxia-dependent regulation of inflammatory pathways in immune cells". Journal of Clinical Investigation (jezik: engleski). 126 (10): 3716–3724. doi:10.1172/JCI84433. ISSN 0021-9738. PMC 5096820. PMID 27454299.
  65. ↑ Cummins, Eoin P.; Keogh, Ciara E.; Crean, Daniel; Taylor, Cormac T. (2016). "The role of HIF in immunity and inflammation". Molecular Aspects of Medicine (jezik: engleski). 47–48: 24–34. doi:10.1016/j.mam.2015.12.004.
  66. ↑ Hua, Susan; Dias, Thilani H. (2016). "Hypoxia-Inducible Factor (HIF) as a Target for Novel Therapies in Rheumatoid Arthritis". Frontiers in Pharmacology. 7. doi:10.3389/fphar.2016.00184. ISSN 1663-9812. PMC 4921475. PMID 27445820.
  67. ↑ Ezzeddini, Rana; Taghikhani, Mohammad; Somi, Mohammad Hossein; Samadi, Nasser; Rasaee, Mohammad Javad (2019). "Clinical importance of FASN in relation to HIF-1α and SREBP-1c in gastric adenocarcinoma". Life Sciences (jezik: engleski). 224: 169–176. doi:10.1016/j.lfs.2019.03.056.
  68. ↑ Singh, Davinder; Arora, Rohit; Kaur, Pardeep; Singh, Balbir; Mannan, Rahul; Arora, Saroj (2017). "Overexpression of hypoxia-inducible factor and metabolic pathways: possible targets of cancer". Cell & Bioscience (jezik: engleski). 7 (1). doi:10.1186/s13578-017-0190-2. ISSN 2045-3701. PMC 5683220. PMID 29158891.
  69. ↑ Huang, Yanqing; Lin, Daniel; Taniguchi, Cullen M. (2017). "Hypoxia inducible factor (HIF) in the tumor microenvironment: friend or foe?". Science China Life Sciences (jezik: engleski). 60 (10): 1114–1124. doi:10.1007/s11427-017-9178-y. ISSN 1674-7305. PMC 6131113. PMID 29039125.
  70. ↑ Ezzeddini, Rana; Taghikhani, Mohammad; Salek Farrokhi, Amir; Somi, Mohammad Hossein; Samadi, Nasser; Esfahani, Ali; Rasaee, Mohammad Javad (2021). "Downregulation of fatty acid oxidation by involvement of HIF-1α and PPARγ in human gastric adenocarcinoma and related clinical significance". Journal of Physiology and Biochemistry (jezik: engleski). 77 (2): 249–260. doi:10.1007/s13105-021-00791-3. ISSN 1138-7548.
  71. ↑ D'Ignazio, Laura; Bandarra, Daniel; Rocha, Sonia (2016). "NF ‐κB and HIF crosstalk in immune responses". The FEBS Journal (jezik: engleski). 283 (3): 413–424. doi:10.1111/febs.13578. ISSN 1742-464X. PMC 4864946. PMID 26513405.
  72. ↑ Adamcio, Bartosz; Sperling, Swetlana; Hagemeyer, Nora; Walkinshaw, Gail; Ehrenreich, Hannelore (2010). "Hypoxia inducible factor stabilization leads to lasting improvement of hippocampal memory in healthy mice". Behavioural Brain Research (jezik: engleski). 208 (1): 80–84. doi:10.1016/j.bbr.2009.11.010.
  73. ↑ Xing, Jihong; Lu, Jian (2016). "HIF-1α Activation Attenuates IL-6 and TNF-α Pathways in Hippocampus of Rats Following Transient Global Ischemia". Cellular Physiology and Biochemistry (jezik: engleski). 39 (2): 511–520. doi:10.1159/000445643. ISSN 1015-8987.
  74. ↑ Chen, Hailong; Li, Junjie; Liang, Shuhan; Lin, Bin; Peng, Qi; Zhao, Peng; Cui, Jiawei; Rao, Yaojian (2017). "Effect of hypoxia-inducible factor-1/vascular endothelial growth factor signaling pathway on spinal cord injury in rats". Experimental and Therapeutic Medicine (jezik: engleski). 13 (3): 861–866. doi:10.3892/etm.2017.4049. ISSN 1792-0981. PMC 5403438. PMID 28450910.
  75. ↑ Choueiri, Toni K.; Bauer, Todd M.; Papadopoulos, Kyriakos P.; Plimack, Elizabeth R.; Merchan, Jaime R.; McDermott, David F.; Michaelson, M. Dror; Appleman, Leonard J.; Thamake, Sanjay (2021). "Inhibition of hypoxia-inducible factor-2α in renal cell carcinoma with belzutifan: a phase 1 trial and biomarker analysis". Nature Medicine (jezik: engleski). 27 (5): 802–805. doi:10.1038/s41591-021-01324-7. ISSN 1078-8956. PMC 9128828 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 33888901.
  76. ↑ "Belzutifan". SPS - Specialist Pharmacy Service (jezik: engleski). Arhivirano s originala, 26. 4. 2021. Pristupljeno 18. 6. 2025.
  77. ↑ "MHRA awards first 'innovation passport' under new pathway". www.raps.org (jezik: engleski). Pristupljeno 18. 6. 2025.
  78. ↑ "FDA Grants Priority Review to Belzutifan for von Hippel-Lindau Disease–Associated RCC". Cancer Network (jezik: engleski). 16. 3. 2021. Pristupljeno 18. 6. 2025.
    Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Faktor_induciran_hipoksijom&oldid=3785558"