Farmakodinamika

Farmakodinamika (PD) je proučavanje biohemijsko fizioloških efekata lijekova (posebno farmaceutskih lijekova). Efekti mogu uključivati one koji se manifestuju unutar životinja (uključujući ljude), mikroorgnizme ili kombinacija organizama (naprimjer, infekcija).

Farmakodinamika i farmakokinetika su glavne grane farmakologije, a sama po sebi je tema biologije koja se zanima za proučavanje interakcija endogenih i egzogenih hemijskih supstanci sa živim organizmima.

Konkretno, farmakodinamika je proučavanje načina na koji lijek utiče na organizam, dok je farmakokinetika proučavanje načina na koji organizam utiče na lijek. Obje oblasti zajedno utiču na doziranje, korist i neželjene efekte. Farmakodinamika se ponekad skraćeno koristi kao PD, a farmakokinetika kao PK, posebno u kombiniranim referencama (naprimjer, kada se govori o PK/PD modelima).

Farmakodinamika stavlja poseban naglasak na odnos doze i odgovora, odnosno odnose između koncentracije (i efekta) lijeka na tretirano stanje.^[1] Jedan dominantan primjer su interakcije lijeka i receptora, modelirane izrazom

{\ce {L + R <=> LR}}

gdje L, R i LR predstavljaju koncentracije liganda (lijeka), odnosno receptora kompleksa ligand-receptor. Ova jednačina predstavlja pojednostavljeni model dinamike reakcije koji se može matematički proučavati pomoću alata kao što su mape slobodna energija.

t | naslov = Međunarodna unija za čistu i primijenjenu hemiju | S s. kr IUPAC definiza:

Farmakodinamika: Proučavanje farmakoloških djelovanja na žive sisteme, uključujući reakcije sa i vezivanje za ćelijske sastojke, te biohemijske i fiziološke posljedice tih djelovanja.^[2]

Osnove

Postoje četiri glavna proteinska cilja s kojima lijekovi mogu stupiti u interakciju:

Enzimi – (npr. neostigmin i acetilholinesteraza)
Membranski nosači – Ponovno preuzimanje vs efluks] (npr. triciklički antidepresivi i kateholaminsko preuzimanje-1)
- Pojačivač (RE)
- Inhibitor (RI)
- Oslobađač (RA)
Ionski kanali – (npr. nimodipin i naponski regulirani Ca²⁺ kanali)
- Blokator
- Otvarač
Receptor – (npr. Navedeno u tabeli ispod)
- Agonisti mogu biti potpuni, parcijalni ili inverzalni.
- Antagonisti mogu biti kompetitivni, nekonkurentni ili nekompetitivni.
- Alosterni modulator može imati tri efekta unutar receptora. Jedan je njegova sposobnost ili nemogućnost da aktivira receptor (dvije mogućnosti). Druga dva su agonisti afinitet i efikasnost. Mogu biti povećani, smanjeni ili nepromijenjeni (3 i 3 mogućnosti).

Receptori se mogu podijeliti u četiri glavne klase: ligand-kontrolisani onski kanali (LGIC), tirozin-kinaza-spregnuti (TRK), unuitarćelijski steroidni, G-spregnuti protein (GPCR).!
LGIC	TRK	Steroid	GPCR
Lokacija	Membrana	Membrana	Unutarćelijska	Membrana
Glavno djelovanje	Ionski tok	Fosforilacija	Transkripcija gena Drugi glasnici
Primjer/lijek	[[Nikotin[[ski/NMBD	Insulin/insulin	Steroid/tiroksin	Opioid/morfij@
	NMDA/[ketamin]	Faktor rasta/EGF	Steroid/estrogen	Adrenoceptor /izoprenalin

NMBD = neuromuskularni blokatori; NMDA = N-metil-d-aspartat; EGF = epidermni faktor rasta.^[3]

Efekti na tijelo

Većina lijekova ili

inducira (imitira) ili inhibira (sprečava) normalne fiziološke/biohemijske procese i patološke procese kod životinja ili
inhibira vitalne procese endo- ili ektoparazita i mikrobnih organizama.

Postoji 7 glavnih djelovanja lijekova:^[4]

stimulirajuće djelovanje putem direktnog agonizamskog receptora i nizvodnih efekata
depresivno djelovanje putem direktnog agonizam skog receptora i nizvodnih efekata (npr.: inverzni agonist)
blokirajuće/antagonizirajuće djelovanje (kao kod tihi antagonisti); lijek se veže za receptor, ali ga ne aktivira
stabilizirajuće djelovanje, lijek izgleda ne djeluje ni kao stimulans ni kao depresant (npr.: neki lijekovi posjeduju receptorsku aktivnost koja im omogućava stabilizaciju opće aktivacije receptora, poput buprenorfina kod osoba ovisnih o opioidima ili aripiprazola kod shizofrenije, sve ovisno o dozi i primatelju)
izmjena/zamjena supstanci ili njihovo akumuliranje radi formiranja rezerve (npr.: skladištenje glikogena)
direktna korisna hemijska reakcija kao kod hvatanja slobodnih radikala
direktna štetna hemijska reakcija koja može rezultirati oštećenjem ili uništenjem ćelija, putem izazvanog toksičnog ili smrtonosnog oštećenja (citotoksičnost ili iritacija)

Datoteka:Molekularni mehanizmi.svg

Neki molekularni mehanizmi farmakoloških agenasa

Željena aktivnost

Željena aktivnost lijeka uglavnom je posljedica uspješnog ciljanja jednog od sljedećeg:

Poremećaj ćelijske membrane
Hemijska reakcija sa nizvodnim efektima
Interakcija sa enzimskim proteinima
Interakcija sa strukturnim proteinima
Interakcija proteinskog nosač sa proteinima
Interakcija sa ionskim kanalima
Vezivanje liganda za receptore:
- Hormonski receptori
- Neuromodulatorni receptori
- Neurotransmiter skireceptori

Nekada se smatralo da opći anestetici djeluju tako što poremete nervne membrane, čime mijenjaju priliv Na⁺. Antacidi i helirajući agensi se hemijski kombinuju u tijelu. Vezivanje enzima i supstrata je način promjene proizvodnje ili metabolizma ključnih endogenih hemikalija, naprimjer, aspirin nepovratno inhibira enzim ciklooksigenazuđ, prostaglandin sintetazu (ciklooksigenaza) i time sprječava upalni odgovor. Kolhicin, lijek za giht, ometa funkciju strukturnog proteina tubulina, dok digitalis, lijek koji se još uvijek koristi kod srčane insuficijencije, inhibira aktivnost molekule nosača, Na-K-[[ATP-aza|azne pumpe. Najšira klasa lijekova djeluje kao ligandi koji se vežu za receptore koji određuju ćelijske efekte. Nakon vezivanja lijeka, receptori mogu izazvati svoje normalno djelovanje (agonist), blokirano djelovanje (antagonist) ili čak djelovanje suprotno normalnom (inverzni agonist).

U principu, farmakolog bi težio ciljanoj koncentraciji lijeka u krvnoj plazmi za željeni nivo odgovora. U stvarnosti, postoji mnogo faktora koji utiču na ovaj cilj. Farmakokinetički faktori određuju vršne koncentracije, a koncentracije se ne mogu održavati apsolutno konzistentno zbog metaboličkog razgradnje i izlučivanja. Mogu postojati Genetski faktori koji bi mogli promijeniti metabolizam ili samo djelovanje lijeka, a trenutno stanje pacijenta također može utjecati na naznačenu dozu.

Neželjeni efekti

Neželjeni efekti lijeka uključuju:

Povećana vjerovatnoća ćelijske mutacije (kancerogene aktivnosti)
Mnoštvo istovremenih različitih djelovanja koja mogu biti štetna
Interakcija (aditivna, multiplikativna ili metabolička)
Inducirano fiziološko oštećenje ili abnormalna hronična stanja
Prekomjerna stimulacija ili inhibicija receptora - dovodi do štetnih fizioloških promjena
Razvoj tolerancije - smanjuje njihovu reakciju, što zahtijeva veće doze lijeka.
Inducirana patološka stanja - dugoročne strukturne ili funkcionalne promjene
Poremećena homeostaza
Funkcionalna selektivnost (pristrasni agonizam) - preferencijalno aktivira određene puteve u odnosu na druge, što potencijalno dovodi do neusklađenih ili neočekivanih efekata.

Terapijski prozor

Terapijski prozor je količina lijeka između količine koja daje efekat (efektivna doza (farmakologija)|efektivna doza]]) i količine koja daje više neželjenih efekata od željenih. Naprimjer, lijekovi s malim farmaceutskim prozorom moraju se primjenjivati pažljivo i kontrolirano, npr. čestim mjerenjem koncentracije lijeka u krvi, jer lako gube efekte ili izazivaju neželjene efekte.

Trajanje djelovanja

„Trajanje djelovanja“ lijeka je vremenski period tokom kojeg je određeni lijek efikasan.^[5] Trajanje djelovanja je funkcija nekoliko parametara, uključujući poluživot u plazmi, vrijeme potrebno za uspostavljanje ravnoteže između plazme i ciljnih odjeljaka i brzinu oslobađanja lijeka od njegovog biološkog cilja.^[6]

Rekreacijska upotreba droga

U oblasti rekreativne psihoaktivne droge, trajanje se odnosi na vremenski period tokom kojeg se manifestuju subjektivni efekti psihoaktivne supstance. Trajanje se može podijeliti na 6 dijelova: (1) ukupno trajanje (2) početak (3) porast (4) vrhunac (5) povlačenje i (6) naknadni efekti. U zavisnosti od konzumirane supstance, svaki od ovih dijelova se javlja na zaseban i kontinuiran način.

Ukupno

Ukupno trajanje supstance može se definirati kao vrijeme potrebno da efekti supstance potpuno prestanu u trežnjenost, počevši od trenutka kada se supstanca prvi put primijeni.

Početak

Početna faza može se definirati kao period dok se ne otkriju prve promjene u percepciji (tj. "prva upozorenja").

Faza jačanja

Faza "jačanja" može se definirati kao period između prvih primjetnih promjena u percepciji i tačke najvećeg subjektivnog intenziteta. Ovo se kolokvijalno naziva "jačanje".

Vrhunac

Faza jačanja može se definirati kao vremenski period u kojem je intenzitet efekata supstance na vrhuncu.

Pomak

Faza pomaka može se definirati kao vrijeme između završetka vrhunca i prelaska u trezveno stanje. Ovo se kolokvijalno naziva "spuštanje".

Naknadni efekti

Naknadni efekti mogu se definirati kao bilo koji rezidualni efekti koji mogu ostati nakon što je iskustvo dostiglo svoj kraj. Naknadni efekti zavise od supstance i upotrebe. Ovo je kolokvijalno poznato kao "mamurluk" za negativne posljedice supstanci, kao što su alkohol, kokain i MDMA ili "naknadni sjaj" za opisivanje tipično pozitivnog, ugodnog efekta, koji se obično nalazi u supstancama kao što su kanabis, LSD u niskim do visokim dozama i ketamin.

Vezivanje receptora i efekat

Vezivanje liganada (lijeka) za receptore regulisano je zakonom djelovanja mase koji povezuje status velikih razmjera sa brzinom brojnih molekularnih procesa. Brzine formiranja i neformiranja mogu se koristiti za određivanje ravnotežne koncentracije vezanih receptora. Konstanta ravnotežne disocijacije je definisana sa::

{\ce {L + R <=> LR}}

K_{d}={\frac {[L][R]}{[LR]}}

gdje L= ligand, R= receptor, uglaste zagrade [] označavaju koncentraciju. Udio vezanih receptora je: ${p}_{LR}={\frac {[LR]}{[R]+[LR]}}={\frac {1}{1+{\frac {K_{d}}{[L]}}}}$

gdje ${p}_{LR}$ je udio receptora vezan ligandom.

Ovaj izraz je jedan od načina razmatranja efekta lijeka, u kojem je odgovor povezan s udjelom vezanih receptora (vidi: Hillova jednačina). Udio vezanih receptora poznat je kao zauzetost. Odnos između zauzetosti i farmakološkog odgovora obično je nelinearan. To objašnjava takozvani fenomen „rezerve receptora“, tj. koncentracija koja proizvodi 50% zauzetosti obično je veća od koncentracije koja proizvodi 50% maksimalnog odgovora. Preciznije, rezerva receptora odnosi se na fenomen pri kojem stimulacija samo dijela cijele populacije receptora očigledno izaziva maksimalni efekat koji se može postići u određenom tkivu.

Najjednostavnija interpretacija rezerve receptora je da je to model koji navodi da postoji višak receptora na površini ćelije nego što je potrebno za puni efekat. Koristeći sofisticiraniji pristup, rezerva receptora je integrativna mjera kapaciteta indukovanja odgovora agonista (u nekim modelima receptora naziva se intrinzična efikasnost ili intrinzična aktivnost) i kapaciteta amplifikacije signala odgovarajućeg receptora (i njegovih nizvodnih signalnih puteva). Dakle, postojanje (i veličina) rezerve receptora zavisi od agonista (efikasnost), tkiva (sposobnost amplifikacije signala) i izmjerenog efekta (putevi aktivirani da izazovu amplifikaciju signala). Budući da je rezerva receptora vrlo osjetljiva na intrinzičnu efikasnost agonista, obično se definira samo za potpune (visoko efikasne) agoniste.^[7]^[8]^[9]

Često se odgovor određuje kao funkcija log [L] kako bi se uzeli u obzir mnogi redovi veličine koncentracije. Međutim, ne postoji biološka ili fizička teorija koja povezuje efekte sa logaritmom koncentracije. To je samo pogodno za grafičke svrhe. Korisno je napomenuti da je 50% receptora vezano kada je [L]=Kd .

Prikazani grafikon predstavlja konc-odgovor za dva hipotetaka agonista receptora, prikazan u polu-logaritamskom obliku. Krivulja prema lijevo predstavlja veću potenciju (strelica potencije ne pokazuje smjer povećanja) jer su za dati odgovor potrebne niže koncentracije. Efekat se povećava kao funkcija koncentracije.

Višećelijska farmakodinamika

Koncept farmakodinamike proširen je kako bi uključio Višećelijsku farmakodinamiku (MCPD). MCPD je proučavanje statičkih i dinamičkih svojstava i odnosa između skupa lijekova i dinamične i raznolike višećelijske četverodimenzijske organizacije. To je proučavanje djelovanja lijeka na minimalni višećelijski sistem (mMCS), kako in vivo tako i in silico. Umrežena višećelijska farmakodinamika (Net-MCPD) dalje proširuje koncept MCPD-a na modeliranje regulatornih genomskih mreža zajedno sa putevima prenosa signala, kao dio kompleksa interaktivnih komponenti u ćeliji.^[10]

Toxicodynamics

Šablon:Expand section

Toxicodynamics (TD) and pharmacodynamics (PD) link a therapeutic agent or toxicant, or toxin (xenobiotic)'s dosage to the features, amount, and time course of its biological action.^[11] The mechanism of action is a crucial factor in determining effect and toxicity of the drug, taking in consideration the pharmacokinetic (PK) factors.^[12] The sort and extent of altered cellular physiology will depend on the combination of the drug's presence (as established by pharmacokinetic (PK) studies) and/or its mechanism and duration of action (PD). Types of xenobiotic-target interaction can be described either by reversible, irreversible, noncompetitive, and allosteric interaction or agonist, partial agonist, antagonist, and inverse interactions. In vitro, ex vivo, or in vivo studies can be used to assess PD and TD from the molecule to the level of the entire organism.

The mechanism of drug action and adverse drug reaction is either physiochemical property based and biochemical based. Adverse drugs reactions can be classified as either idiosyncratic (type B) or intrinsic (type A). Idiosyncratic toxicity is not dosage dependent and defy the mass-action relationship. Immune-mediated processes are frequently cited as the source of type B reactions.^[13] These cannot be accurately described in preclinical research or clinical trials due to their low incidence frequency. Type A reactions are dosage (concentration) dependent. Usually, this kind of side effect is an extension of an ongoing treatment.

Pharmacokinetics and pharmacodynamics are termed toxicokinetics and toxicodynamics in the field of ecotoxicology. Here, the focus is on toxic effects on a wide range of organisms. The corresponding models are called toxicokinetic-toxicodynamic models.^[14]

Također pogledajte

Reference

↑ Lees P, Cunningham FM, Elliott J (2004). "Principles of pharmacodynamics and their applications in veterinary pharmacology". J. Vet. Pharmacol. Ther. 27 (6): 397–414. doi:10.1111/j.1365-2885.2004.00620.x. PMID 15601436.
↑ IUPAC Compendium of Chemical Terminology (3.0.1 izd.). International Union of Pure and Applied Chemistry. 2019. doi:10.1351/goldbook.P04526.
↑ Lambert, DG (1. 12. 2004). "Drugs and receptors". Continuing Education in Anaesthesia Critical Care & Pain. 4 (6): 181–184. ISSN 2058-5357. Pristupljeno 15. 1. 2023.
↑ "Introduction to Pharmacology". PsychDB. 25. 3. 2018.
↑ Carruthers SG (februar 1980). "Duration of drug action". Am. Fam. Physician. 21 (2): 119–26. PMID 7352385.
↑ Vauquelin G, Charlton SJ (oktobar 2010). "Long-lasting target binding and rebinding as mechanisms to prolong in vivo drug action". Br. J. Pharmacol. 161 (3): 488–508. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.00936.x. PMC 2990149. PMID 20880390.
↑ Ruffolo RR Jr (decembar 1982). "Review important concepts of receptor theory". Journal of Autonomic Pharmacology. 2 (4): 277–295. doi:10.1111/j.1474-8673.1982.tb00520.x. PMID 7161296.
↑ Dhalla AK, Shryock JC, Shreeniwas R, Belardinelli L (2003). "Pharmacology and therapeutic applications of A1 adenosine receptor ligands". Curr. Top. Med. Chem. 3 (4): 369–385. doi:10.2174/1568026033392246. PMID 12570756.
↑ Gesztelyi R, Kiss Z, Wachal Z, Juhasz B, Bombicz M, Csepanyi E, Pak K, Zsuga J, Papp C, Galajda Z, Branzaniuc K, Porszasz R, Szentmiklosi AJ, Tosaki A (2013). "The surmountable effect of FSCPX, an irreversible A(1) adenosine receptor antagonist, on the negative inotropic action of A(1) adenosine receptor full agonists in isolated guinea pig left atria". Arch. Pharm. Res. 36 (3): 293–305. doi:10.1007/s12272-013-0056-z. hdl:2437/161018. PMID 23456693. S2CID 13439779.
↑ Zhao, Shan; Iyengar, Ravi (2012). "Systems Pharmacology: Network Analysis to Identify Multiscale Mechanisms of Drug Action". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 52: 505–521. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010611-134520. ISSN 0362-1642. PMC 3619403. PMID 22235860.
↑ Riviere, Jim Edmond; Papich, Mark G. (2009). Veterinary pharmacology and therapeutics (9th izd.). Ames (Iowa): Wiley-Blackwell. ISBN 978-0-8138-2061-3.
↑ Wang, Jin; Stresser, David M. (1. 1. 2022), Haschek, Wanda M.; Rousseaux, Colin G.; Wallig, Matthew A.; Bolon, Brad (ured.), "Chapter 5 - Principles of Pharmacodynamics and Toxicodynamics", Haschek and Rousseaux's Handbook of Toxicologic Pathology (Fourth Edition), Academic Press, str. 101–112, doi:10.1016/b978-0-12-821044-4.00027-3, ISBN 978-0-12-821044-4, pristupljeno 5. 11. 2024
↑ Roth, Robert A.; Ganey, Patricia E. (mart 2010). "Intrinsic versus Idiosyncratic Drug-Induced Hepatotoxicity—Two Villains or One?". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (jezik: engleski). 332 (3): 692–697. doi:10.1124/jpet.109.162651. ISSN 0022-3565. PMC 2835443. PMID 20019161.
↑ Li Q, Hickman M (2011). "Toxicokinetic and toxicodynamic (TK/TD) evaluation to determine and predict the neurotoxicity of artemisinins". Toxicology. 279 (1–3): 1–9. Bibcode:2011Toxgy.279....1L. doi:10.1016/j.tox.2010.09.005. PMID 20863871.

Vanjski linkovi

Commons logo

Commons ima datoteke na temu: Farmakodinamika

Vijay. (2003) Predictive software for drug design and development. Pharmaceutical Development and Regulation 1 ((3)), 159–168.
Werner, E., In silico multicellular systems biology and minimal genomes, DDT vol 8, no 24, pp 1121–1127, Dec 2003. (Introduces the concepts MCPD and Net-MCPD)
Dr. David W. A. Bourne, OU College of Pharmacy Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Resources.
Introduction to Pharmacokinetics and Pharmacodynamics (PDF)

Šablon:Farmakologija Šablon:Farmacija

[1] Lees P, Cunningham FM, Elliott J (2004). "Principles of pharmacodynamics and their applications in veterinary pharmacology". J. Vet. Pharmacol. Ther. 27 (6): 397–414. doi:10.1111/j.1365-2885.2004.00620.x. PMID 15601436.

[2] IUPAC Compendium of Chemical Terminology (3.0.1 izd.). International Union of Pure and Applied Chemistry. 2019. doi:10.1351/goldbook.P04526.

[3] Lambert, DG (1. 12. 2004). "Drugs and receptors". Continuing Education in Anaesthesia Critical Care & Pain. 4 (6): 181–184. ISSN 2058-5357. Pristupljeno 15. 1. 2023.

[4] "Introduction to Pharmacology". PsychDB. 25. 3. 2018.

[pmid7352385-5] Carruthers SG (februar 1980). "Duration of drug action". Am. Fam. Physician. 21 (2): 119–26. PMID 7352385.

[pmid20880390-6] Vauquelin G, Charlton SJ (oktobar 2010). "Long-lasting target binding and rebinding as mechanisms to prolong in vivo drug action". Br. J. Pharmacol. 161 (3): 488–508. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.00936.x. PMC 2990149. PMID 20880390.

[pmid7161296-7] Ruffolo RR Jr (decembar 1982). "Review important concepts of receptor theory". Journal of Autonomic Pharmacology. 2 (4): 277–295. doi:10.1111/j.1474-8673.1982.tb00520.x. PMID 7161296.

[pmid12570756-8] Dhalla AK, Shryock JC, Shreeniwas R, Belardinelli L (2003). "Pharmacology and therapeutic applications of A1 adenosine receptor ligands". Curr. Top. Med. Chem. 3 (4): 369–385. doi:10.2174/1568026033392246. PMID 12570756.

[pmid23456693-9] Gesztelyi R, Kiss Z, Wachal Z, Juhasz B, Bombicz M, Csepanyi E, Pak K, Zsuga J, Papp C, Galajda Z, Branzaniuc K, Porszasz R, Szentmiklosi AJ, Tosaki A (2013). "The surmountable effect of FSCPX, an irreversible A(1) adenosine receptor antagonist, on the negative inotropic action of A(1) adenosine receptor full agonists in isolated guinea pig left atria". Arch. Pharm. Res. 36 (3): 293–305. doi:10.1007/s12272-013-0056-z. hdl:2437/161018. PMID 23456693. S2CID 13439779.

[10] Zhao, Shan; Iyengar, Ravi (2012). "Systems Pharmacology: Network Analysis to Identify Multiscale Mechanisms of Drug Action". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 52: 505–521. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010611-134520. ISSN 0362-1642. PMC 3619403. PMID 22235860.

[11] Riviere, Jim Edmond; Papich, Mark G. (2009). Veterinary pharmacology and therapeutics (9th izd.). Ames (Iowa): Wiley-Blackwell. ISBN 978-0-8138-2061-3.

[12] Wang, Jin; Stresser, David M. (1. 1. 2022), Haschek, Wanda M.; Rousseaux, Colin G.; Wallig, Matthew A.; Bolon, Brad (ured.), "Chapter 5 - Principles of Pharmacodynamics and Toxicodynamics", Haschek and Rousseaux's Handbook of Toxicologic Pathology (Fourth Edition), Academic Press, str. 101–112, doi:10.1016/b978-0-12-821044-4.00027-3, ISBN 978-0-12-821044-4, pristupljeno 5. 11. 2024

[13] Roth, Robert A.; Ganey, Patricia E. (mart 2010). "Intrinsic versus Idiosyncratic Drug-Induced Hepatotoxicity—Two Villains or One?". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (jezik: engleski). 332 (3): 692–697. doi:10.1124/jpet.109.162651. ISSN 0022-3565. PMC 2835443. PMID 20019161.

[pmid20863871-14] Li Q, Hickman M (2011). "Toxicokinetic and toxicodynamic (TK/TD) evaluation to determine and predict the neurotoxicity of artemisinins". Toxicology. 279 (1–3): 1–9. Bibcode:2011Toxgy.279....1L. doi:10.1016/j.tox.2010.09.005. PMID 20863871.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]