G-protein

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Fosducintransducin beta-gama kompleks. Beta i gama podjedinice G-proteina su prikazane plavom, odnosno crvenom bojom.

G-proteini, također poznati kao guanin-vezujući nukleotidi, su porodica proteina koji djeluju kao molekulski prekidač unutar ćelija, a uključeni su u prenošenje signala iz raznih stimulansa izvan ćelije u njenu unutrašnjost. Aktivnost im je regulrirana faktorima koji kontrolišu njihovu sposobnost da se vežu i hidroliziraju gvanozin-trifosfat (GTP) u gvanozin-difosfat (GDP). Uključeni su kada su vezani za GTP, a 'isključeni' kada su vezani za GDP. G proteini pripadaju većoj grupi enzima koji se nazivaju GTPaze.

Postoje dvije klase G-proteina. Prvi funkcioniše kao monomerne male GTPaze (mali G-proteini), a drugi kao heterotrimerni G-proteinski kompleksi. Posljednju klasu kompleksa čine alfa (α), beta (β) i gama (γ) podjedinice.[1] Osim toga, beta i gama podjedinice mogu formirati stabilan dimerni kompleks koji se naziva beta-gama kompleks .[2]

Heterotrimerni G-proteini koji se nalaze unutar ćelije aktiviraju G-protein spregnuti receptor (GPCR) koji se protežu kroz ćelijsku membranu.[3] Signalne molekule vezuju se za domen GPCR koji se nalazi izvan ćelije, a unutarćelijski GPCR domen tada zauzvrat aktivira određeni G protein. Pokazalo se da su neki GPCR u aktivnom stanju "prethodno spojeni" sa G-proteinima.[4] G-protein aktivira kaskadu daljih signalnih događaja koji konačno rezultiraju promjenom ćelijske funkcije. G-protein povezani receptori i G-proteini koji djeluju zajedno, prenose signale iz mnogih hormona, neurotransmitera i drugih signalnih faktora.[5] G-proteini regulišu metaboličke enzima, ionske kanale, transportne proteine i druge dijelove ćelijskih mehanizama, kontrolirajući transkripciju, motilitet, kontraktilnost i sekreciju, koji zauzvrat regulišu različite sistemske funkcije kao što su embriogeneza, učenje, pamćenje i homeostaza.[6]

Historija[uredi | uredi izvor]

G-proteini otkriveni su kada su Alfred G. Gilman i Martin Rodbell istraživali stimulaciju ćelija adrenalinom. Otkrili su da kada se adrenalin veže za receptor, receptor ne stimuliše enzime (unutar ćelije) direktno. Umjesto toga, receptor stimulira G-protein, koji zatim stimulira enzim. Primjer je adenilat-ciklaza, koja proizvodi drugoglasnički cAMP.[7] Za ovo otkriće dobili su Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu, 1994.[8]

Nobelove nagrade dodijeljene su za mnoga postignuća u oblasti signalizacije pomoću G-proteina i GPCR-a. To uključuje antagoniste receptora, neurotransmitere, ponovno preuzimanje neurotransmitera, G-protein spregnuti receptor, G-proteine, drugi glasnik, enzime koji pokrećufosforilacije proteina, kao odgovor na cAMP i posljedične metaboličke procese kao što je glikogenoliza.

Istaknuti primjeri uključuju (hronološkim redoslijedom dodjele):

Funkcija[uredi | uredi izvor]

G-proteini su važne molekule transdukcije signala u ćelijama. "Kvar u funkcionisanju signalnih puteva GPCR-a G-protein spregnutih receptora uključen je u mnoge bolesti, kao što su dijabetes, sljepilo, alergije, depresije, kardiovaskularni defekti i određeni oblici karcinoma. Procjenjuje se da su GPCR oko 30% ćelijskih meta modernih lijekova".[13] The human genome encodes roughly 800[14] G-protein spregnuti receptori, koji detektuju svjetlosne fotone, hormone, faktore rasta, lijekove i druge endogene ligande. Otprilike 150 GPCR-a pronađenih u ljudskom genomu još uvijek ima nepoznate funkcije.

Dok su G-proteini aktivirani G-protein-spregnuti receptori su inaktivirani RGS proteinima (za "regulatornu G-protein signalizaciju"). Receptori stimulišu GTP vezivanje (uključuju G-protein). RGS proteini stimulišu hidrolizu GTP-a (stvarajući GDP, čime se isključuje G-protein).

Raznolikost[uredi | uredi izvor]

Odnos sekvence između 18 ljudskih Gα proteina.[15]

Svi eukarioti koriste G-proteine za signalizaciju i evoluirala je njihova velika raznolikost. Naprimjer, kod ljudi kodira se 18 različitih Gα proteina, 5 Gβ i 12 Gγ proteina.[15]

Signalizacija[uredi | uredi izvor]

Termin G-protein može se odnositi na dvije različite porodice proteina. Heterotrimerni G-protein, koji se ponekad naziva i "veliki" G-protein, aktiviraju G-protein spregnute receptore i sastoje se od alfa (α), beta (β) i gama (γ) podjedinica. Mali G-proteini (20-25kDa) pripadaju natporodici Ras malih GTPaza. Ovi proteini su homologni sa alfa (α) podjedinicom koja se nalazi u heterotrimerima, ali su u stvari monomerni, sastoje se od samo jedne jedinice. Međutim, kao i njihovi veći srodnici, oni također vezuju GTP i GDP i uključeni su u transdukciju signala.

Heterotrimerni[uredi | uredi izvor]

Različiti tipovi heterotrimernih G-proteina dijele zajednički mehanizam. Oni se aktiviraju kao odgovor na konformacijsku promjenu u GPCR-u, razmjenjujući GDP za GTP, i disocijaciju kako bi aktivirali druge proteine na određenom putu transdukcija signala.[16] Specifični mehanizmi se, međutim, razlikuju između proteinima poređenih vrsta.

Mehanizam[uredi | uredi izvor]

Cikus aktivacije G-proteina (ružičasta) putem G-protein spregnutog receptora (GPCR, svijetloplava) koji prima ligand (crveni). Vezivanje liganda za GPCR (2) indukuje promjenu konformacije koja olakšava razmjenu GDP za GTP na α podjedinici heterotrimernog kompleksa (3–4). I GTP-vezani Gα u aktivnom obliku i oslobođeni Gβγ dimer mogu zatim nastaviti da stimulišu niz efektora (5). Kada se GTP na Gα hidrolizira u GDP (6) prvobitni receptor se obnavlja (1).[17]

G-proteini aktivirani receptorima vezani su za unutrašnju površinu ćelijske membrane. Sastoje se od Gα i usko povezanih podjedinica Gβγ. Postoje mnoge klase podjedinica Gα: Gsα (G stimulativna), Giα (G inhibitorna), G oα (G-ostali), Gq/11α i G12/13α su neki od primjera. Oni se različito ponašaju u prepoznavanju efektorske molekule, ali dijele sličan mehanizam aktivacije.

Aktivacija[uredi | uredi izvor]

Kada ligand aktivira G-protein spregnuti receptor, inducira konformacijku promjenu u receptoru, koja omogućava receptoru da funkcionira kao faktor razmjene guaninskih nukleotida (GEF ) koji razmjenjuje BDP za GTP. GTP (ili GDP) je vezan za podjedinicu Gα po uobičajenom obrascu, na heterotrimernu GPCR aktivaciju. Ova razmjena pokreće disocijaciju podjedinice Gα (koja je vezana za GTP) od Gβγ dimera i receptora u cjelini. Međutim, počinju da se prihvataju modeli koji sugeriraju molekulsko preuređenje, reorganizaciju i prekompleksiranje efektorskih molekula.[4][18][19] I Gα-GTP i Gβγ tada mogu aktivirati različite kaskade signala (ili drugoglasničke puteve) i efektorske proteine, dok je receptor u stanju da aktivira sledeći G-protein.[20]

Terminacija[uredi | uredi izvor]

Podjedinica Gα će na kraju hidrolizirati vezu GTP na GDP, svojom inherentnom enzimskom aktivnošću, omogućavajući joj da se ponovo poveže sa Gβγ i započinje novi ciklus. Grupa proteina koja se zove regulatori signalizacije G-proteina (RGS), djeluje kao GTPaza-aktivirajući proteini (GAP), specifična je za podjedinice Gα. Ovi proteini ubrzavaju hidrolizu GTP u GDP, čime se prekida transducirani signal. U nekim slučajevima, efektor "sam" može imati unutrašnju GAP aktivnost, koja onda može pomoći da se deaktivira put. Ovo je tačno u slučaju fosfolipaze C-beta, koja ima GAP aktivnost unutar svoje C-terminalne regije. Ovo je alternativni oblik regulacije podjedinice Gα. Takvi Gα GAP-ovi nemaju katalitske ostatke (specifične aminokiselinske sekvence) za aktivaciju Gα proteina. Umjesto toga, djeluju tako što smanjuju potrebnu energiju aktivacije da bi se reakcija odigrala.[21]

Specifični mehanizmi[uredi | uredi izvor]

Gαs[uredi | uredi izvor]

Gαs aktivira cAMP-ovisni put stimulirajući proizvodnju cAMP-a iz ATP. Ovo se postiže direktnom stimulacijom enzima povezanog sa membranskomom adenilat-ciklazom. cAMP tada može djelovati kao drugi glasnik koji dalje stupa u interakciju i aktivira protein-kinazu A (PKA). PKA može fosforilirati bezbroj nizvodnih ciljeva.

cAMP-ovisni put koristi se kao put za prijenos signala za mnoge hormone uključujući:

Gαi[uredi | uredi izvor]

Gαi inhibira proizvodnju cAMP-a iz ATP-a. npr. somatostatina, prostaglandina.

Gαq/11[uredi | uredi izvor]

Gαq/11 stimulira membranski vezanu fosfolipazu C beta, koja zatim cijepa PIP2 (a manji membranski fosfoinozitol) u dva sekundarna glasnika, IP3 i diacilglicerol (DAG). Inozitol-ovisni fosfolipidni put koristi se kao put za prijenos signala za mnoge hormone uključujući:

Gα12/13[uredi | uredi izvor]
  • Gα12/13 uključene su u signalizaciju GTPaze Rho porodice (pogledajte Rho familija GTPaza). Ovo je preko RhoGEF superfamilije koja uključuje RhoGEF domen struktura proteina). Oni su uključeni u kontrolu remodeliranja ćelijskog citoskeleta, a time i u regulaciju migracije ćelija.
Gβ[uredi | uredi izvor]

Male GTPaze[uredi | uredi izvor]

Male GTPaze, također poznate kao mali G-proteini, vezuju GTP i GDP na sličan način i uključene su u transdukciju signala. Ovi proteini su homologni podjedinici alfa (α) koja se nalazi u heterotrimerima, ali postoje kao monomeri. Oni su mali (20-kDa do 25-kDa) proteini koji se vezuju za gvanozin trifosfat (GTP). Ova porodica proteina je homologna Ras GTPazama i također se naziva natporodica Ras GTPaza.

Lipidacija[uredi | uredi izvor]

Da bi se povezali sa unutrašnjim listićem plazmamembrana, mnogi G-proteini i male GTPaze su lipidirani, odnosno kovalentno modificiraani lipidnim ekstenzijama. Mogu biti miristoilirani, palmitoilirani ili prenilirani.

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Hurowitz EH, Melnyk JM, Chen YJ, Kouros-Mehr H, Simon MI, Shizuya H (April 2000). "Genomic characterization of the human heterotrimeric G protein alpha, beta, and gamma subunit genes". DNA Research. 7 (2): 111–20. doi:10.1093/dnares/7.2.111. PMID 10819326.
  2. ^ Clapham DE, Neer EJ (1997). "G protein beta gamma subunits". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 37: 167–203. doi:10.1146/annurev.pharmtox.37.1.167. PMID 9131251.
  3. ^ "Seven Transmembrane Receptors: Robert Lefkowitz". 2012-09-09. Pristupljeno 2016-07-11.
  4. ^ a b Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (August 2011). "Inactive-state preassembly of G(q)-coupled receptors and G(q) heterotrimers". Nature Chemical Biology. 7 (10): 740–7. doi:10.1038/nchembio.642. PMC 3177959. PMID 21873996.
  5. ^ Reece J, C N (2002). Biology. San Francisco: Benjamin Cummings. ISBN 0-8053-6624-5.
  6. ^ Neves SR, Ram PT, Iyengar R (May 2002). "G protein pathways". Science. 296 (5573): 1636–9. Bibcode:2002Sci...296.1636N. doi:10.1126/science.1071550. PMID 12040175. S2CID 20136388.
  7. ^ a b The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994, Illustrated Lecture.
  8. ^ Press Release: The Nobel Assembly at the Karolinska Institute decided to award the Nobel Prize in Physiology or Medicine for 1994 jointly to Alfred G. Gilman and Martin Rodbell for their discovery of "G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells". 10 October 1994
  9. ^ "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1992 Press Release". Nobel Assembly at Karolinska Institutet. Pristupljeno 21 August 2013.
  10. ^ Press Release
  11. ^ "Press Release: The 2004 Nobel Prize in Physiology or Medicine". Nobelprize.org. Pristupljeno 8 November 2012.
  12. ^ Royal Swedish Academy of Sciences (10 October 2012). "The Nobel Prize in Chemistry 2012 Robert J. Lefkowitz, Brian K. Kobilka". Pristupljeno 10 October 2012.
  13. ^ Bosch DE, Siderovski DP (March 2013). "G protein signaling in the parasite Entamoeba histolytica". Experimental & Molecular Medicine. 45 (1038): e15. doi:10.1038/emm.2013.30. PMC 3641396. PMID 23519208.
  14. ^ Baltoumas FA, Theodoropoulou MC, Hamodrakas SJ (June 2013). "Interactions of the α-subunits of heterotrimeric G-proteins with GPCRs, effectors and RGS proteins: a critical review and analysis of interacting surfaces, conformational shifts, structural diversity and electrostatic potentials". Journal of Structural Biology. 182 (3): 209–18. doi:10.1016/j.jsb.2013.03.004. PMID 23523730.
  15. ^ a b Syrovatkina V, Alegre KO, Dey R, Huang XY (September 2016). "Regulation, Signaling, and Physiological Functions of G-Proteins". Journal of Molecular Biology. 428 (19): 3850–68. doi:10.1016/j.jmb.2016.08.002. PMC 5023507. PMID 27515397.
  16. ^ Lim, Wendell (2015). Cell signaling : principles and mechanisms. Bruce Mayer, T. Pawson. New York. ISBN 978-0-8153-4244-1. OCLC 868641565.
  17. ^ Stewart, Adele; Fisher, Rory A. (2015). Progress in Molecular Biology and Translational Science. 133. Elsevier. str. 1–11. doi:10.1016/bs.pmbts.2015.03.002. ISBN 9780128029381. PMID 26123299.
  18. ^ Digby GJ, Lober RM, Sethi PR, Lambert NA (November 2006). "Some G protein heterotrimers physically dissociate in living cells". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (47): 17789–94. Bibcode:2006PNAS..10317789D. doi:10.1073/pnas.0607116103. PMC 1693825. PMID 17095603.
  19. ^ Khafizov K, Lattanzi G, Carloni P (June 2009). "G protein inactive and active forms investigated by simulation methods". Proteins. 75 (4): 919–30. doi:10.1002/prot.22303. PMID 19089952. S2CID 23909821.
  20. ^ Yuen JW, Poon LS, Chan AS, Yu FW, Lo RK, Wong YH (June 2010). "Activation of STAT3 by specific Galpha subunits and multiple Gbetagamma dimers". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 42 (6): 1052–9. doi:10.1016/j.biocel.2010.03.017. PMID 20348012.
  21. ^ Sprang SR, Chen Z, Du X (2007). "Structural Basis of Effector Regulation and Signal Termination in Heterotrimeric Gα Proteins". Structural basis of effector regulation and signal termination in heterotrimeric Galpha proteins. Advances in Protein Chemistry. 74. str. 1–65. doi:10.1016/S0065-3233(07)74001-9. ISBN 978-0-12-034288-4. PMID 17854654.
  22. ^ Cole LA (August 2010). "Biological functions of hCG and hCG-related molecules". Reproductive Biology and Endocrinology. 8 (1): 102. doi:10.1186/1477-7827-8-102. PMC 2936313. PMID 20735820.

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

Šablon:Nosački proteini Šablon:Unutarćelijdki signalni peptidi i proteinI

Šablon:Transdukcija signala