GABA receptor

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu

GABA receptori su klasa | receptora koji reagiraju na neurotransmiter gama-aminobuternana kiselina (GABA), glavni inhibitorni spoj u zrelom kičmenjačkom centralnom nervnom sistemu. Postoje dvije klase GABA receptora: GABAA i GABAB. GABA A receptori su kanalski ligandski ioni (poznati i kao ionotropni receptori); budući da su GABA B receptori G-receptorski receptori, koji se nazivaju i metabotropni receptori.

Ionski ligandski kanali[uredi | uredi izvor]

Ćelijski GABAA receptor.

GABAA receptor[uredi | uredi izvor]

Odavno je prepoznato da brzi odgovor neurona na GABA koji blokira bikukullin i pikrotoksin nastaje uslijed izravne aktivacije anionskih kanala.[1][2][3][4][5] Ovaj kanal je kasnije nazvan GABA receptor.[6] GABA-receptori koji brzo reagiraju članovi su porodice Cys-petlja ligandom zatvoreni ionski kanali.[7][8][9] Pripadnici ove superporodice, koja uključuje nikotinske acetilholinske receptore, GABA receptore A, glicinske i 5-HT3 receptore, sa karakterističnom petljom koju formira disulfidnu vezu između dva cisteinska ostatka. U ionotropnim GABA receptorima A, vezanje molekula GABA na njihova mjesta vezanja u vanćelijskom dijelu receptora pokreće otvaranje hloridnog iona – selektivne pore. Povećani hlorid provodi membranski potencijal prema reverznom potencijalu Cl-iona koji je oko –75 mV u neuronima, inhibirajući pokretanje novih akcijskih potencijala. Ovaj mehanizam je odgovoran za sedativne efekte GABAA alosterskih agonista. Pored toga, aktiviranje GABA receptora dovodi do takozvane inhibicije ranga, što smanjuje ekscitabilnost ćelije neovisno o promjenama potencijala membrane.

Brojni su izvještaji o ekscitacijskim GABAA receptorima. Prema teoriji ekscitacijske GABA, ova pojava nastaje usljed povećane unutarćelijske koncentracije Cl iona, bilo tokom razvoja nervnog sistema[10][11] ili u izvjesnim populacijama ćelijao.[12][13][14] Nakon ovog razvojnog perioda, regulira se hloridna pumpa i ubacuje u ćelijsku membranu, pumpajući Cl ione u vanćelijski prostor tkiva. Daljnji otvori vezanja GABA na receptor stvaraju inhibicijske reakcije. Prevelika ekscitacija ovog receptora inducira remodeliranje receptora i eventualnu invagaciju GABA receptora. Kao rezultat toga, daljnje vezanje GABA postaje inhibirano i inhibicijski postsinapsni potencijali više nisu relevantni.

Međutim, ekscitacijska GABA teorija dovedena je u pitanje kao potencijalni artefakt eksperimentalnih uvjeta, a većina podataka prikupljena in vitro eksperimentima s krizom mozga podložna je kao nefiziološko okruženje, poput nedostatne metaboličke energije i oštećenja neurona. Kontroverza je nastala kada su brojna istraživanja pokazala da GABA u krstima neonatusnohg mozga postaje inhibicijska ako se glukoza u perfusatu nadopunjuje ketonskim tijelima, piruvatom ili laktatom[15][16] ili da je ekscitacijska GABA bila artefakt oštećenja neurona.[17] Naknadne studije autora i zagovornika ekscitacijske GABA teorije dovele su u pitanje ove rezultate,[18][19][20] ali istina je ostala nepoznata sve dok se stvarni efekti GABA-e nisu mogli pouzdano rasvijetliti u netaknutom živom mozgu. Od tada, koristeći tehnologiju kao što je in vivo elektrofiziološko snimanje i optogenetika, dvije in vivo studije izvijestile su o uticaju GABA na mozak novorođenčadi. Obje su pokazale da je GABA doista sveukupni inhibitor, a njena aktivacija u mozgu glodara u razvoju ne rezultira mrežnom aktivacijom,[21] a umjesto toga dovodi do smanjenja aktivnosti.[22][23]

GABA receptori utiču na neuronske funkcije koordinirajući sa glutamatskim procesima.[24]

GABAA-ρ receptor[uredi | uredi izvor]

Potklasa ionotroppnih GABA receptora, neosjetljiva na tipske alosterične modulatore GABAA receptorskih kanala kao što su benzodiazepin i barbiturati,[25][26][27]označene kao GABAС receptor.[28][29] Nativni odgovori tipa GABAC receptora javljaju se u rožnjači i bipolarnim ili horizontalnim ćelijama kod kičmenjačkih vrsta.[30][31][32][33] GABAС receptori sastoje se isključivo od ρ (ro) podjedinica koje su povezane sa GABA A receptorskim podjedinicama.[34][35][36] Iako se termin "GABAC receptor" često koristi, GABAC može se posmatrati kao varijanta unutar porodice GABAA receptora.[7] Drugi su tvrdili da su razlike između GABA C i GABAA receptora dovoljno velike da opravdaju održavanje razlike između ove dve potklase GABA receptora.[37][38] Međutim, s obzirom da su GABA C receptori usko povezani u nizu, strukturi i funkciji s GABAA receptorima i ostalim GABAA, osim onih koji sadrže ρ podjedinice, pa izgleda da imaju farmakologiju GABAC. Odbor za nomenklaturu IUPHAR preporučio je da termin GABAC više ne postoji i koristiti se ρ, pa ih treba označiti kao ρ potporodicu GABAA receptora (GABAA –ρ).[39]

Receptori povezani u G-proteinima[uredi | uredi izvor]

GABAB receptor[uredi | uredi izvor]

Spori odgovor na GABA posreduju [[GABA B receptor |GABAB receptori.[40] originally defined on the basis of pharmacological properties.[41]

U studijama usredotočenim na kontrolu oslobađanja neurotransmitera, uočeno je da je GABA receptor odgovoran za moduliranje evociranog oslobađanja u različitim izoliranim preparatima tkiva. Ova sposobnost GABA da inhibira oslobađanje neurotransmitera iz ovih preparata nije blokirana bikukulanom, nije oponašala izoguvacin i nije ovisila o Cl¯, a sve je to karakteristično za GABAA receptor. Najupečatljivije otkriće bilo je da je baklofen (β-paraklorofenil GABA), klinički korišteni mišićni oponašajući relaksant[42][43], na stereoselektivni način, efekt GABA.

Kasnije studije vezanja liganda pružale su izravne dokaze mjesta vezanja baklofena na membranama centralnih neurona.[44] Kloniranje cDNK potvrdilo je da GABA receptor B pripada porodici G-proteinski povezanih receptora.[45] Drugdje su pregledane dodatne informacije o GABAB receptorima.[46][47][48][49][50][51][52][53]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Kuffler SW, Edwards C (November 1958). "Mechanism of gamma aminobutyric acid (GABA) action and its relation to synaptic inhibition". J. Neurophysiol. 21 (6): 589–610. doi:10.1152/jn.1958.21.6.589. PMID 13599049. Arhivirano s originala, 2004-08-03. CS1 održavanje: nepreporučeni parametar (link)
  2. ^ Kravitz EA, Kuffler SW, Potter DD (September 1963). "Gamma-aminobutyric acid and other blocking compounds in crustacea. III. Their relative concentrations in separated motor and inhibitory axons". J. Neurophysiol. 26: 739–51. doi:10.1152/jn.1963.26.5.739. PMID 14065325.
  3. ^ Krnjević K, Schwartz S (1967). "The action of gamma-aminobutyric acid on cortical neurones". Exp Brain Res. 3 (4): 320–36. doi:10.1007/BF00237558. PMID 6031164.
  4. ^ Takeuchi A, Takeuchi N (August 1967). "Anion permeability of the inhibitory post-synaptic membrane of the crayfish neuromuscular junction". J. Physiol. 191 (3): 575–90. doi:10.1113/jphysiol.1967.sp008269. PMC 1365493. PMID 6051794.
  5. ^ Takeuchi A, Takeuchi N (November 1969). "A study of the action of picrotoxin on the inhibitory neuromuscular junction of the crayfish". J. Physiol. 205 (2): 377–91. doi:10.1113/jphysiol.1969.sp008972. PMC 1348609. PMID 5357245.
  6. ^ Takeuchi A, Onodera K (March 1972). "Effect of bicuculline on the GABA receptor of the crayfish neuromuscular junction". Nature New Biology. 236 (63): 55–6. doi:10.1038/236055a0. PMID 4502428.
  7. ^ a b Barnard EA, Skolnick P, Olsen RW, Mohler H, Sieghart W, Biggio G, Braestrup C, Bateson AN, Langer SZ (June 1998). "International Union of Pharmacology. XV. Subtypes of gamma-aminobutyric acidA receptors: classification on the basis of subunit structure and receptor function". Pharmacol. Rev. 50 (2): 291–313. PMID 9647870.
  8. ^ Hevers W, Lüddens H (August 1998). "The diversity of GABAA receptors. Pharmapoo and electrophysiological properties of GABAA channel subtypes". Mol. Neurobiol. 18 (1): 35–86. doi:10.1007/BF02741459. PMID 9824848.
  9. ^ Sieghart W, Sperk G (August 2002). "Subunit composition, distribution and function of GABA(A) receptor subtypes". Curr Top Med Chem. 2 (8): 795–816. doi:10.2174/1568026023393507. PMID 12171572.
  10. ^ Ben-Ari Y, Khazipov R, Leinekugel X, Caillard O, Gaiarsa JL (November 1997). "GABAA, NMDA and AMPA receptors: a developmentally regulated 'ménage à trois'". Trends Neurosci. 20 (11): 523–9. doi:10.1016/S0166-2236(97)01147-8. PMID 9364667.
  11. ^ Taketo M, Yoshioka T (2000). "Developmental change of GABA(A) receptor-mediated current in rat hippocampus". Neuroscience. 96 (3): 507–14. doi:10.1016/S0306-4522(99)00574-6. PMID 10717431.
  12. ^ Tomiko SA, Taraskevich PS, Douglas WW (February 1983). "GABA acts directly on cells of pituitary pars intermedia to alter hormone output". Nature. 301 (5902): 706–7. doi:10.1038/301706a0. PMID 6828152.
  13. ^ Cherubini E, Gaiarsa JL, Ben-Ari Y (December 1991). "GABA: an excitatory transmitter in early postnatal life". Trends Neurosci. 14 (12): 515–9. doi:10.1016/0166-2236(91)90003-D. PMID 1726341.
  14. ^ Lamsa K, Taira T (September 2003). "Use-dependent shift from inhibitory to excitatory GABAA receptor action in SP-O interneurons in the rat hippocampal CA3 area". J. Neurophysiol. 90 (3): 1983–95. doi:10.1152/jn.00060.2003. PMID 12750426.
  15. ^ Rheims, Sylvain; Holmgren, Carl D.; Chazal, Genevieve; Mulder, Jan; Harkany, Tibor; Zilberter, Tanya; Zilberter, Yuri (August 2009). "GABA action in immature neocortical neurons directly depends on the availability of ketone bodies". Journal of Neurochemistry. 110 (4): 1330–1338. doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06230.x. PMID 19558450.
  16. ^ Holmgren, Carl D.; Mukhtarov, Marat; Malkov, Anton E.; Popova, Irina Y.; Bregestovski, Piotr; Zilberter, Yuri (February 2010). "Energy substrate availability as a determinant of neuronal resting potential, GABA signaling and spontaneous network activity in the neonatal cortex". Journal of Neurochemistry. 112 (4): 900–912. doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06506.x. PMID 19943846.
  17. ^ Dzhala, V.; Valeeva, G.; Glykys, J.; Khazipov, R.; Staley, K. (21 March 2012). "Traumatic Alterations in GABA Signaling Disrupt Hippocampal Network Activity in the Developing Brain". Journal of Neuroscience. 32 (12): 4017–4031. doi:10.1523/JNEUROSCI.5139-11.2012. PMC 3333790. PMID 22442068.
  18. ^ Kirmse, K.; Witte, O. W.; Holthoff, K. (24 November 2010). "GABA Depolarizes Immature Neocortical Neurons in the Presence of the Ketone Body -Hydroxybutyrate". Journal of Neuroscience. 30 (47): 16002–16007. doi:10.1523/JNEUROSCI.2534-10.2010. PMC 6633760. PMID 21106838.
  19. ^ Ruusuvuori, E.; Kirilkin, I.; Pandya, N.; Kaila, K. (17 November 2010). "Spontaneous Network Events Driven by Depolarizing GABA Action in Neonatal Hippocampal Slices are Not Attributable to Deficient Mitochondrial Energy Metabolism". Journal of Neuroscience. 30 (46): 15638–15642. doi:10.1523/JNEUROSCI.3355-10.2010. PMC 6633692. PMID 21084619.
  20. ^ Tyzio, R.; Allene, C.; Nardou, R.; Picardo, M. A.; Yamamoto, S.; Sivakumaran, S.; Caiati, M. D.; Rheims, S.; Minlebaev, M.; Milh, M.; Ferre, P.; Khazipov, R.; Romette, J.-L.; Lorquin, J.; Cossart, R.; Khalilov, I.; Nehlig, A.; Cherubini, E.; Ben-Ari, Y. (5 January 2011). "Depolarizing Actions of GABA in Immature Neurons Depend Neither on Ketone Bodies Nor on Pyruvate". Journal of Neuroscience. 31 (1): 34–45. doi:10.1523/JNEUROSCI.3314-10.2011. PMC 6622726. PMID 21209187.
  21. ^ Kirmse, Knut; Kummer, Michael; Kovalchuk, Yury; Witte, Otto W.; Garaschuk, Olga; Holthoff, Knut (16 July 2015). "GABA depolarizes immature neurons and inhibits network activity in the neonatal neocortex in vivo". Nature Communications. 6: 7750. doi:10.1038/ncomms8750. PMID 26177896.
  22. ^ Valeeva, G.; Tressard, T.; Mukhtarov, M.; Baude, A.; Khazipov, R. (1 June 2016). "An Optogenetic Approach for Investigation of Excitatory and Inhibitory Network GABA Actions in Mice Expressing Channelrhodopsin-2 in GABAergic Neurons". Journal of Neuroscience. 36 (22): 5961–5973. doi:10.1523/JNEUROSCI.3482-15.2016. PMC 6601813. PMID 27251618.
  23. ^ Zilberter, M. (5 October 2016). "Reality of Inhibitory GABA in Neonatal Brain: Time to Rewrite the Textbooks?". Journal of Neuroscience. 36 (40): 10242–10244. doi:10.1523/JNEUROSCI.2270-16.2016. PMC 6705588. PMID 27707962.
  24. ^ Farahmandfar, Maryam; Akbarabadi, Ardeshir; Bakhtazad, Atefeh; Zarrindast, Mohammad-Reza (2016-03-01). "Recovery from ketamine-induced amnesia by blockade of GABA-A receptor in medial prefrontal cortex of mice". Neuroscience. 344: 48–55. doi:10.1016/j.neuroscience.2016.02.056. ISSN 1873-7544. PMID 26944606.
  25. ^ Sivilotti L, Nistri A (1991). "GABA receptor mechanisms in the central nervous system". Prog. Neurobiol. 36 (1): 35–92. doi:10.1016/0301-0082(91)90036-Z. PMID 1847747.
  26. ^ Bormann J, Feigenspan A (December 1995). "GABAC receptors". Trends Neurosci. 18 (12): 515–9. doi:10.1016/0166-2236(95)98370-E. PMID 8638289.
  27. ^ Johnston GA (September 1996). "GABAc receptors: relatively simple transmitter -gated ion channels?". Trends Pharmacol. Sci. 17 (9): 319–23. doi:10.1016/0165-6147(96)10038-9. PMID 8885697.
  28. ^ Drew CA, Johnston GA, Weatherby RP (December 1984). "Bicuculline-insensitive GABA receptors: studies on the binding of (-)-baclofen to rat cerebellar membranes". Neurosci. Lett. 52 (3): 317–21. doi:10.1016/0304-3940(84)90181-2. PMID 6097844.
  29. ^ Zhang D, Pan ZH, Awobuluyi M, Lipton SA (March 2001). "Structure and function of GABA(C) receptors: a comparison of native versus recombinant receptors". Trends Pharmacol. Sci. 22 (3): 121–32. doi:10.1016/S0165-6147(00)01625-4. PMID 11239575.
  30. ^ Feigenspan A, Wässle H, Bormann J (January 1993). "Pharmacology of GABA receptor Cl- channels in rat retinal bipolar cells". Nature. 361 (6408): 159–62. doi:10.1038/361159a0. PMID 7678450.
  31. ^ Qian H, Dowling JE (January 1993). "Novel GABA responses from rod-driven retinal horizontal cells". Nature. 361 (6408): 162–4. doi:10.1038/361162a0. PMID 8421521.
  32. ^ Lukasiewicz PD (June 1996). "GABAC receptors in the vertebrate retina". Mol. Neurobiol. 12 (3): 181–94. doi:10.1007/BF02755587. PMID 8884747.
  33. ^ Wegelius K, Pasternack M, Hiltunen JO, Rivera C, Kaila K, Saarma M, Reeben M (January 1998). "Distribution of GABA receptor rho subunit transcripts in the rat brain". Eur. J. Neurosci. 10 (1): 350–7. doi:10.1046/j.1460-9568.1998.00023.x. PMID 9753143.
  34. ^ Shimada S, Cutting G, Uhl GR (April 1992). "gamma-Aminobutyric acid A or C receptor? gamma-Aminobutyric acid rho 1 receptor RNA induces bicuculline-, barbiturate-, and benzodiazepine-insensitive gamma-aminobutyric acid responses in Xenopus oocytes". Mol. Pharmacol. 41 (4): 683–7. PMID 1314944.
  35. ^ Kusama T, Spivak CE, Whiting P, Dawson VL, Schaeffer JC, Uhl GR (May 1993). "Pharmacology of GABA rho 1 and GABA alpha/beta receptors expressed in Xenopus oocytes and COS cells". Br. J. Pharmacol. 109 (1): 200–6. doi:10.1111/j.1476-5381.1993.tb13554.x. PMC 2175610. PMID 8388298.
  36. ^ Kusama T, Wang TL, Guggino WB, Cutting GR, Uhl GR (March 1993). "GABA rho 2 receptor pharmacological profile: GABA recognition site similarities to rho 1". Eur. J. Pharmacol. 245 (1): 83–4. doi:10.1016/0922-4106(93)90174-8. PMID 8386671.
  37. ^ Chebib M, Johnston GA (April 2000). "GABA-Activated ligand gated ion channels: medicinal chemistry and molecular biology". J. Med. Chem. 43 (8): 1427–47. doi:10.1021/jm9904349. PMID 10780899.
  38. ^ Bormann J (January 2000). "The 'ABC' of GABA receptors". Trends Pharmacol. Sci. 21 (1): 16–9. doi:10.1016/S0165-6147(99)01413-3. PMID 10637650.
  39. ^ Olsen RW, Sieghart W (September 2008). "International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of γ-Aminobutyric AcidA Receptors: Classification on the Basis of Subunit Composition, Pharmacology, and Function. Update". Pharmacological Reviews. 60 (3): 243–60. doi:10.1124/pr.108.00505. PMC 2847512. PMID 18790874.
  40. ^ Bowery NG, Bettler B, Froestl W, Gallagher JP, Marshall F, Raiteri M, Bonner TI, Enna SJ (June 2002). "International Union of Pharmacology. XXXIII. Mammalian gamma-aminobutyric acid(B) receptors: structure and function". Pharmacological Reviews. 54 (2): 247–64. doi:10.1124/pr.54.2.247. PMID 12037141.
  41. ^ Bowery NG, Hill DR, Hudson AL, Doble A, Middlemiss DN, Shaw J, Turnbull M (January 1980). "(-)Baclofen decreases neurotransmitter release in the mammalian CNS by an action at a novel GABA receptor". Nature. 283 (5742): 92–4. doi:10.1038/283092a0. PMID 6243177. Referenca sadrži prazan nepoznati parametar: |1= (pomoć)
  42. ^ Bein HJ (1972). "Pharmacological differentiations of muscle relaxants". u Birkmayer W (ured.). Spasticity: A Topical Survey. Hans Hubert Bern, Switzerland. str. 76–89. ISBN 3-456-00390-0. CS1 održavanje: nepreporučeni parametar (link)
  43. ^ Keberle H, Faigle JW (1972). "Synthesis and structure-activity relationship of the gamma-aminobutyric acid derivatives". u Birkmayer W (ured.). Spasticity: A Topical Survey. Hans Hubert Bern, Switzerland. str. 76–89. ISBN 3-456-00390-0. CS1 održavanje: nepreporučeni parametar (link)
  44. ^ Hill DR, Bowery NG (March 1981). "3H-baclofen and 3H-GABA bind to bicuculline-insensitive GABA B sites in rat brain". Nature. 290 (5802): 149–52. doi:10.1038/290149a0. PMID 6259535.
  45. ^ Kaupmann K, Huggel K, Heid J, Flor PJ, Bischoff S, Mickel SJ, McMaster G, Angst C, Bittiger H, Froestl W, Bettler B (March 1997). "Expression cloning of GABA(B) receptors uncovers similarity to metabotropic glutamate receptors". Nature. 386 (6622): 239–46. doi:10.1038/386239a0. PMID 9069281.
  46. ^ Enna SJ (October 1997). "GABAB receptor agonists and antagonists: pharmacological properties and therapeutic possibilities". Expert Opin Investig Drugs. 6 (10): 1319–25. doi:10.1517/13543784.6.10.1319. PMID 15989503.
  47. ^ Bowery, N. G.; Enna, S. J. (1997). The GABA receptors. Totowa, NJ: Humana Press. ISBN 0-89603-458-5. CS1 održavanje: nepreporučeni parametar (link)
  48. ^ Kaupmann K, Malitschek B, Schuler V, Heid J, Froestl W, Beck P, Mosbacher J, Bischoff S, Kulik A, Shigemoto R, Karschin A, Bettler B (December 1998). "GABA(B)-receptor subtypes assemble into functional heteromeric complexes". Nature. 396 (6712): 683–7. doi:10.1038/25360. PMID 9872317.
  49. ^ Kaupmann K, Schuler V, Mosbacher J, Bischoff S, Bittiger H, Heid J, Froestl W, Leonhard S, Pfaff T, Karschin A, Bettler B (December 1998). "Human γ-aminobutyric acid type B receptors are differentially expressed and regulate inwardly rectifying K+ channels". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (25): 14991–6. doi:10.1073/pnas.95.25.14991. PMC 24563. PMID 9844003.
  50. ^ Marshall FH, Jones KA, Kaupmann K, Bettler B (October 1999). "GABA receptors - the first 7TM heterodimers". Trends Pharmacol. Sci. 20 (10): 396–9. doi:10.1016/S0165-6147(99)01383-8. PMID 10498952.
  51. ^ Marshall FH, White J, Main M, Green A, Wise A (August 1999). "GABA(B) receptors function as heterodimers". Biochem. Soc. Trans. 27 (4): 530–5. doi:10.1042/bst0270530. PMID 10917635.
  52. ^ Bowery NG, Enna SJ (January 2000). "gamma-aminobutyric acid(B) receptors: first of the functional metabotropic heterodimers". J. Pharmacol. Exp. Ther. 292 (1): 2–7. PMID 10604925.
  53. ^ Enna SJ (2001). "GABAB receptor signaling pathways". u Möhler H (ured.). Pharmacology of GABA and Glycine Neurotransmission (Handbook of Experimental Pharmacology) (Volume 150). Berlin: Springer. str. 329–342. ISBN 3-540-67616-3. CS1 održavanje: nepreporučeni parametar (link)

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]