HHIPL1

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
HHIPL1
Identifikatori
AliasiHHIPL1
Vanjski ID-jeviMGI: 1919265 HomoloGene: 81985 GeneCards: HHIPL1
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 14 (čovjek)
Hrom.Hromosom 14 (čovjek)[1]
Hromosom 14 (čovjek)
Genomska lokacija za HHIPL1
Genomska lokacija za HHIPL1
Bend14q32.2Početak99,645,129 bp[1]
Kraj99,680,569 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 12 (miš)
Hrom.Hromosom 12 (miš)[2]
Hromosom 12 (miš)
Genomska lokacija za HHIPL1
Genomska lokacija za HHIPL1
Bend12|12 F1Početak108,272,529 bp[2]
Kraj108,297,128 bp[2]
Ontologija gena
Molekularna funkcija• scavenger receptor activity
• catalytic activity
• molekularna funkcija
Ćelijska komponenta• extracellular region
• membrana
• ćelijska komponenta
Biološki proces• receptor-mediated endocytosis
• GO:0022610 biološki proces
• vesicle-mediated transport
• Endocitoza
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez

84439

214305

Ensembl

ENSG00000182218

ENSMUSG00000021260

UniProt

Q96JK4

Q14DK5

RefSeq (mRNK)

NM_001127258
NM_032425
NM_001329411

NM_001044380

RefSeq (bjelančevina)

NP_001120730
NP_001316340
NP_115801

NP_001037845

Lokacija (UCSC)Chr 14: 99.65 – 99.68 MbChr 12: 108.27 – 108.3 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

HHIP-oliki protein 1 (HHIPL1), znan i kao HHIP2, je protein koji je kod ljudi kodiran genom HHIPL1 na hromosomu 14.[5] Nije značajno eksprimiran u mnogim tipovima tkiva i ćelija, [6] iako je HHIPL1-ova iRNK otkrivena u ćelijama koštanih trabekula.[7] Little is known about the precise biological function of HHIPL1, but the protein has been linked to adenomas.[8] Gen HHIPL1 također sadrži jedan od 27 jednonukleotidnih polimorfizama povezanih sa povećanim rizikom od bolesti koronarnih arterija.[9]

Aminokiselinska sekvenca[uredi | uredi izvor]

Dužina polipeptidnog lanca je 782 aminokiseline, a molekulska težina 86.731 Da.

1020304050
MARARAGALLALWVLGAAAHPQCLDFRPPFRPTQPLRLCAQYSDFGCCDE
GRDAELTRRFWALASRVDAAEWAACAGYARDLLCQECSPYAAHLYDAEDP
FTPLRTVPGLCQDYCLDMWHKCRGLFRHLSTDQELWALEGNLARFCRYLS
LDDTDYCFPYLLVNKNLNSNLGHVVADAKGCLQLCLEEVANGLRNPVAMV
HARDGTHRFFVAEQVGLVWAYLPDRSRLGKPFLNISRVVLTSPWEGDERG
FLGIAFHPSFQHNRRLYVYYSVGIRSSEWIRISEFRVSEDDENAVDHSSE
RIILEVKEPASNHNGGQLLFGDDGYLYIFTGDGGMAGDPFGTFGNAQNKS
ALLGKVLRIDVDRKERGLPYGIPPDNPFVGDPAAQPEVYALGVRNMWRCS
FDRGDPSSGTGRGRLFCGDVGQNKFEEVDVVERGGNYGWRAREGFECYDR
SLCANTSLNDLLPIFAYPHTVGKSVTGGYVYRGCEYPNLNGLYIFGDFMS
GRLMSLQENPGTGQWQYSEICMGHGQTCEFPGLINNYYPYIISFGEDEAG
ELYFMSTGEPSATAPRGVVYKIIDASRRAPPGKCQIQPAQVKIRSRLIPF
VPKEKFIPKTRSTPRPTARAPTRAPRRGRPTAAPPAPTPRPARPTQQPGS
RRGGGRRRGRLNSASRAFRDGEVRLVRPAGLSSGSGRVEVFVGGRWGTVC
DDSWNISGAAVVCRQLGFAYAVRAVKRAEFGQGGSLPILLDDVRCAGWER
NLLECQHNGVGTHNCEHDEDAGVVCSHQNPDL
Simboli

C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin

Struktura[uredi | uredi izvor]

Gen[uredi | uredi izvor]

Gen HHIPL1 nalazi se na hromosomu 14 na pojasu 14q32 i sadrži 13 egzona.[5] Ovaj gen proizvodi dvije izoforme putem alternativne prerade.[10]

Protein[uredi | uredi izvor]

Ovaj protein pripada porodici HHIP i jedan je od tri njena člana pronađena kod ljudi.[10] HHIPL1 sadrži SRCR proteinski domen i N-krajev signalni peptid.[7][10] Obrada signalnog peptida dovodi do sekrecije ovog proteina. Kao član HHIP-a, sadrži i konzervirani HHIP-homologni (HIPH) domen, koji se sastoji od 18 cisteinskih ostataka.[7]

Funkcija[uredi | uredi izvor]

Funkcija HHIPL1 nije poznata. Sljedeći odjeljak odnosi se na funkciju HHIP-a.

Funkcija HHIP-a nije dobro poznata, ali se pokazalo da je usko povezana s funkcijom pluća. Izbacivanje HHIP-a kod miševa je neonatusno smrtonosno, zbog neispravnog grananja u plućima.[11][12] Pokazalo se da heterozigotni nokaut HHIP-a doprinosi težim emfizemima induciranim cigaretnim dimom, u poređenju sa miševima divljeg tipa.[13] Nadalje, u plućima heterozigotnih miševa, pronađen je povećani spontani emfizem i oksidativni stres.[14] I nivo ekspresije i pojačavačka aktivnost HHIP smanjena je u hroničnoj opstruktivnoj plućnnoj bolesti (COPD), što ukazuje na zaštitnu ulogu HHIP-a u patogenezi HOBP-a.[15]

Studije povezanosti genoma identificirale su hromosomaku regiju 14q32 kao mjesto za oboljenje koronarnih arterija. Varijante povezane s bolešću spadaju pod kontrolu do sada neokarakteriziranog gena HHIPL1 , a koji kodira homolog sekvence antagonista ježeve signalizacije. Funkcija HHIPL1 i njegova uloga u aterosklerozi nisu poznati. Ispitana je ćelijska lokalizacija HHIPL1, interakcija sa zvučnim SHH i utjecaj na signalizaciju ježa. Ekspresija HHIPL1 izmjerena je ljudskimim ćelijama bitnim za bolest koronarnih arterija, a lokalizacija proteina procijenjena je kod miševa divljeg tipa i Apoe –/– (s nedostatkom apolipoproteina E). Fenotipovi ćelija glatkih mišića ljudske aorte i signalizacija ježa istraženi su nakon nokdauna gena. Generirani su miševi Hhipl1 –/–i prikupljene su ćelije glatkih mišića aorte za fenotipsku analizu i procjenu signalne aktivnosti ježa. Miševi Hhipl1 –/–uzgajani su i na Apoe –/–i na Ldlr –/– (nokaut sojevima s nedostatkom lipoproteinskih receptora), a opseg ateroskleroze je kvantificiran nakon 12 sedmica prehrane s puno masti. sastav i sadržaj kolagena u aortnim plakovima procijenjeni su imunohistohemijom.

Rezultati in vitro analize otkrili su da je HHIPL1 izlučeni protein koji stupa u interakciju sa SHH i povećava signalnu aktivnost ježnog proteina. Ekspresija HHIPL1 otkrivena je u ljudskim ćelijama glatkih mišića i glatkim mišićima unutar aterosklerotičnih plakova miševa Apoe –/–. Ekspresija Hhipl1 povećavala se s napredovanjem bolesti u korijenima aorte miševa Apoe –/–. Proliferacija i migracija smanjene su u nokaut-mišića Hhipl1 i nokauntnih ćelija aorte HHIPL1, a u ćelijama s nedostatkom HHIPL1-a smanjena je signalizacija ježa. [Nokaut Hhipl1 uzrokovao je smanjenje > 50% tereta ateroskleroze i na apoe –/– i na Ldlr –/– pozadini nokauta, a lezije su karakterizirane smanjenim sadržajem glatkih mišićnih ćelija.[16] Zaključeno je da je HHIPL1 izlučeni proaterogeni protein koji pojačava ježevu signalizaciju i regulira proliferaciju i migraciju ćelija glatkih mišića. Inhibicija funkcije proteina HHIPL1 mogla bi ponuditi novu terapijsku strategiju za bolest koronarnih arterija.

Klinički značaj[uredi | uredi izvor]

Metilacija DNK jedna je od nekoliko epigenetičkih modifikacija prepoznatih kao obilježja tumorigeneze. U istraživanju genoma specifičnih za podtip specifičnih epigenomnih promjena u adenomu, gen HHIPL1 bio je hipermetiliran u 12 od 13 nefunkcionalnih (NF) adenoma, kao i u adenomima koji luče hormon rasta (GH) i prolektin. Prema tome, HHIPL1 može poslužiti kao biomarker za predviđanje ili karakterizaciju tumorskih obrazaca rasta.[8] Za razliku od drugog člana ljudske porodice gena HHIP, HHIP, koji se smatra farmakogenomskim ciljem na poljima onkologije i vaskularne medicine, HHIPL1 još nije prijavljen s takvim potencijalom.[7]

Pored toga, u kardiovaskularno oblasti, HHIPL1 je povezan s CAD u Evropljana, Južnoazijata i populacije Japanaca.[17][18] However, in another study based on a Japanese population, the association failed to be replicated, suggesting that this association is population-specific.[19]

Klinički marker[uredi | uredi izvor]

Studija rezultata procjene genetičkog rizika sa više lokusa, zasnovana na kombinaciji 27 lokusa, uključujući gen HHIFL1, identificirala je osobe s povećanim rizikom za incidente i ponavljajuće događaje bolesti koronarnih arterija, kao i povećanu kliničku korist od terapije statinima. Studija se temeljila na zajedničkoj kohortnoj studiji (studija Malmo Diet and Cancer) i četiri dodatna randomizirana kontrolirana ispitivanja kohorti primarne prevencije (JUPITER i ASCOT) i kohorti sekundarne prevencije (CARE and PROVE IT-TIMI 22).[9]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000182218 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000021260 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b "HHIPL1 HHIP like 1 [Homo sapiens] - Gene". National Center for Biotechnology Information (NCBI). Pristupljeno 2016-10-06.
  6. ^ "BioGPS - your Gene Portal System". biogps.org. Pristupljeno 2016-10-06.
  7. ^ a b c d Katoh Y, Katoh M (February 2006). "Comparative genomics on HHIP family orthologs". International Journal of Molecular Medicine. 17 (2): 391–5. doi:10.3892/ijmm.17.2.391. PMID 16391842.
  8. ^ a b Duong CV, Emes RD, Wessely F, Yacqub-Usman K, Clayton RN, Farrell WE (December 2012). "Quantitative, genome-wide analysis of the DNA methylome in sporadic pituitary adenomas". Endocrine-Related Cancer. 19 (6): 805–16. doi:10.1530/ERC-12-0251. PMID 23045325.
  9. ^ a b Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, et al. (June 2015). "Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials". Lancet. 385 (9984): 2264–71. doi:10.1016/S0140-6736(14)61730-X. PMC 4608367. PMID 25748612.
  10. ^ a b c "HHIPL1 - HHIP-like protein 1 precursor - Homo sapiens (Human) - HHIPL1 gene & protein". UniProt. Pristupljeno 2016-10-06.
  11. ^ Chuang PT, Kawcak T, McMahon AP (February 2003). "Feedback control of mammalian Hedgehog signaling by the Hedgehog-binding protein, Hip1, modulates Fgf signaling during branching morphogenesis of the lung". Genes & Development. 17 (3): 342–7. doi:10.1101/gad.1026303. PMC 195990. PMID 12569124.
  12. ^ Chuang PT, McMahon AP (February 1999). "Vertebrate Hedgehog signalling modulated by induction of a Hedgehog-binding protein". Nature. 397 (6720): 617–21. Bibcode:1999Natur.397..617C. doi:10.1038/17611. PMID 10050855.
  13. ^ Lao T, Glass K, Qiu W, Polverino F, Gupta K, Morrow J, et al. (2015-01-01). "Haploinsufficiency of Hedgehog interacting protein causes increased emphysema induced by cigarette smoke through network rewiring". Genome Medicine. 7 (1): 12. doi:10.1186/s13073-015-0137-3. PMC 4355149. PMID 25763110.
  14. ^ Lao T, Jiang Z, Yun J, Qiu W, Guo F, Huang C, et al. (August 2016). "Hhip haploinsufficiency sensitizes mice to age-related emphysema". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 113 (32): E4681-7. doi:10.1073/pnas.1602342113. PMC 4987811. PMID 27444019.
  15. ^ Zhou X, Baron RM, Hardin M, Cho MH, Zielinski J, Hawrylkiewicz I, et al. (March 2012). "Identification of a chronic obstructive pulmonary disease genetic determinant that regulates HHIP". Human Molecular Genetics. 21 (6): 1325–35. doi:10.1093/hmg/ddr569. PMC 3284120. PMID 22140090.
  16. ^ Dimitra Aravani, Gavin E Morris, Peter D Jones , Helena K Tattersall, Elisavet Karamanavi , Michael A Kaiser, Renata B Kostogrys , Maryam Ghaderi Najafabadi , Sarah L Andrews, Mintu Nath, Shu Ye, Emma J Stringer, Nilesh J Samani , Tom R Webb (2019): HHIPL1, a Gene at the 14q32 Coronary Artery Disease Locus, Positively Regulates Hedgehog Signaling and Promotes Atherosclerosis. Circulation, 140(6):500-513.
  17. ^ Schunkert H, König IR, Kathiresan S, Reilly MP, Assimes TL, Holm H, et al. (April 2011). "Large-scale association analysis identifies 13 new susceptibility loci for coronary artery disease". Nature Genetics. 43 (4): 333–8. doi:10.1038/ng.784. PMC 3119261. PMID 21378990.
  18. ^ Peden JF (April 2011). "A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease". Nature Genetics. 43 (4): 339–44. doi:10.1038/ng.782. PMID 21378988.
  19. ^ Dechamethakun S, Ikeda S, Arai T, Sato N, Sawabe M, Muramatsu M (2014-01-01). "Associations between the CDKN2A/B, ADTRP and PDGFD polymorphisms and the development of coronary atherosclerosis in Japanese patients". Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 21 (7): 680–90. doi:10.5551/jat.22640. PMID 24573017.
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=HHIPL1&oldid=3334266"