Insulinoliki faktor rasta 1

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Insulinoliki fakror rasta 1
(Somatomedin C)
Protein IGF1 PDB 1bqt.png
PBB_GE_IGF1_209541_at.png
PBB_GE_IGF1_209540_at.png
Rasponi ispoljavanja gena IGF1
Identifikatori
Simbol IGF1
Alt. simboli IGF-I; IGF1A; IGFI
Entrez 16000
HUGO 5464
OMIM 147440
Ostali podaci
Lokus Chr. 12 q23.2{{{LocusSupplementaryData}}}
Ideogram human chromosome 12.svg
Kod čovjeka, genski lokus je na dugom (q) kraku hromosoma 12; pozicija: 12q23.2 .

Insulinoliki faktor rasta 1 (IGF-1) – poznat i kao somatomedin C – je a hormon koji je sličan molekulskoj strukturi insulina. Ima značajnu ulogu u rastu tokom djetinjsktva, a kod odraslih ima anaboličke efekte.

IGF-1 je protein kojeg kod ćovjeka kodira gen IGF1.[1][2] IGF-1 sadrži 70 aminokiselina, u jednostrukom lancu sa tri unutarmolekulska disulfidna mosta. Molekulska težina mu je 7.649 daltona.[3]

IGF-1 se prvenstveno proizvodi u jetri. Proizvodnju stimulira hormon rasta (GH). Većina IGF-1 vezana je za jedan od 6 vežućih proteina (IGF-BP). IGFBP-1 regulira insulin. IGF-1 se proizvodi tokom čitavog života; najveće stope proizvodnje IGF-1 javljaju se tokom mladalačkog rasta. Najniži nivo se javlja kod novorođenčadi i u starosti.

Sintetski analog IGF-1, mekasermin, koristi se u djece za liječenje zatajenja rasta.[4]

Sinteza i cirkulacija[uredi | uredi izvor]

IGF-1 proizvodi primarno jetra kao endokrini hormon, kao i u ciljanim tkivima na parakrini / autokrini način. Proizvodnju stimulira hormon rasta (GH), a može je usporiti pothranjenost, neosjetljivost na hormon rasta, nedostatak receptora hormona rasta ili nizvodnog signalnog puta post-GH receptora, uključujući SHP2 i STAT5B. Otprilike 98% IGF-1 je uvijek vezano za jedan od 6 veznih proteina (IGF-BP). IGFBP-3, najzastupljeniji protein, čini 80% svih IGF vezanja. IGF-1 se veže za IGFBP-3 u molarnom omjeru 1: 1. IGFBP-1 regulira insulin.[5]

IGF-1 se proizvodi tokom cijelog života. Najveće stope proizvodnje su tokom pubertetskog skoka rasta. Najniži nivo javlja se u dojenačkoj i starosnoj dobi.

Trodimenzijsku model IGF-1

Kod ljudi, razinu IGF-1 povećava unos proteina, neovisno o ukupnoj potrošnji kalorija.[6] Činioci za koje je poznato da uzrokuju varijacije u nivoima hormona rasta (GH) i IGF-1, u cirkulaciji uključuju: nivo insulina, genetički sastav, doba dana, dob, spol, status vježbanja, razine stresa i ishrane i indeks tjelesne mase (BMI), stanje bolesti, etnička pripadnost, status estrogena i unos ksenobiotika.[7]

Mehanizam djelovanja[uredi | uredi izvor]

IGF-1 je primarni posrednik u efektima hormona rasta (GH). Hormon rasta stvara se u prednjem režnju hipofizne žlijezde, oslobađa se u krvotok, a zatim stimulira jetru da proizvodi IGF-1. IGF-1 tada stimulira sistemski rast tijela i ima efekte koji pospješuju rast gotovo svake ćelije u tijelu, posebno skeletnih, mišićnih, hrskavice, kostiju, jetre, bubrega, nerava, kože, hematopoetskih i plućnih ćelija. Pored efekata sličnih insulinu, IGF-1 također može regulirati sintezu ćelijske DNK.[8]

IGF-1 se veže za najmanje dvije ćelijske površine receptora tirozin-kinaze: IGF-1 receptor (IGF1R) i insulinski receptor. Njegovo primarno djelovanje posreduje se vezanjem za njegov specifični receptor, IGF1R, koji je prisutan na površini mnogih tipova ćelija u mnogim tkivima. Vezanje na IGF1R inicira unutarćelijsku signalizaciju. IGF-1 je jedan od najmoćnijih prirodnih aktivatora AKT signalnog puta, stimulator rasta i proliferacije ćelija i snažni inhibitor programirane ćelijske smrti.[9][10] Izgleda da je IGF-1 receptor "fiziološki" receptor, jer veže IGF-1 sa znatno većim afinitetom od insulinskog receptora. IGF-1 aktivira insulinski receptor u približno 0,1 puta većoj snazi od insulina. Dio ovog signaliziranja može biti putem IGF1R / hetrodimera insulinskog receptora (razlog zabune je taj što studije vezanja pokazuju da IGF1 veže inzulinski receptor sto puta slabije od insulina, ali to nije u korelaciji sa stvarnom snagom IGF1 in vivo, pri induciranju fosforilacije insulinskog receptora i hipoglikemije).

IGF-1 veže i aktivira sopstveni receptor, IGF-1R, putem ekspresije ćelijske površine receptorske tirozin-kinaze (RTK-a)[11] i daljnji signal kroz višestruke unutarćelijske kaskade transdukcije. IGF-1R je presudni induktor uloga u moduliranju metaboličkih efekata IGF-1 za ćelijsku starost i preživljavanje. Na lokaliziranoj ciljnoj ćeliji, IGF-1R izaziva posredovanje parakrine aktivnosti. Nakon njegove aktivacije dolazi do pokretanja unutarćelijske signalizacije podstičući veličinu signalnih puteva. Važan mehanički put koji je uključen u posredovanje kaskade utiče na ključni put koji regulira fosfatidilinozitol-3 kinaza (PI3K) i njegovog sudionika u nizu, mTOR (cilj rapamicina kod sisara) [11]. Rapamicin se veže sa enzimom FKBPP12 da inhibira mTORC1 kompleks, koji ostaje nepromijenjen i reagira pojačanim reguliranjem AKT, vodeći signale kroz inhibirani mTORC1. Fosforilacija eukariotskog faktora inicijacije translacije 4E ([[[EIF4E]])) mTOR-om potiskuje sposobnost proteina 1E, koji veže eukariotski faktor inicijacije translacije 4E (EIF4EBP1), inhibirajući EIF4E i usporavajući metabolizam.[12] Mutacija u signalnom putu PI3K-AKT-mTOR veliki je faktor u stvaranju tumora koji se nalaze pretežno na koži, unutrašnjim organima i sekundarnim limfnim čvorovima (Kaposijev sarkom).[13] IGF-1R omogućava aktiviranje ovih signalnih puteva i naknadno regulira ćelijsku dugovječnost i metabolički ponovni unos biogenih supstanci. Ganitumab bi mogao potaknuti terapijski pristup, usmjeren na smanjenje takvih kolekcija tumora. Ganitumab je monoklonsko antitijelo (mAb), usmjereno antagonistički protiv IGF-1R. Veže za IGF-1R, sprečavajući vezanje IGF-1 i naknadno aktiviranje signalnog puta PI3K-mTOR; inhibicija ovog puta preživljavanja može rezultirati inhibicijom širenja tumorskih ćelija i indukcijom apoptoze tumorskih ćelija

Pokazalo se da se insulinoliki faktor rasta veže i komunicira sa svih sedam proteina koji vežu IGF-1 (IGFBP): IGFBP1, IGFBP2, IGFBP3, IGFBP4, [ [IGFBP5]], IGFBP6 i IGFBP7. Neki IGFBP su inhibitorni. Naprimjer, i IGFBP-2 i IGFBP-5 vežu IGF-1 sa većim afinitetom nego što veže njegov receptor. Stoga, porast nivoa ove dvije IGFBP u serumu rezultira smanjenjem aktivnosti IGF-1.

Srodni faktori rasta[uredi | uredi izvor]

IGF-1 je usko povezan sa drugim proteinom nazvanim " IGF-2". IGF-2 također veže IGF-1 receptor. Međutim, sam IGF-2 veže receptor koji se naziva "IGF-2 receptor" (također zvani manoza-6 fosfatni receptor). Receptoru za insulinoliki faktor rasta (IGF2R) nedostaje sposobnost transdukcije signala, a njegova glavna uloga je da djeluje kao mjesto za pranje IGF-2 i učini IGF-2 manje dostupnim za vezanje s IGF-1R. Kao što naziv "insulinoiki faktor rasta 1" implicira, IGF-1 je strukturno povezan sa insulinom, pa je čak sposoban da veže insulinski receptor, iako sa nižim afinitetom od insulina.

Prerađena varijanta IGF-1 koji dijeli identičnu zrelu regiju, ali s drugim E-domenom poznat je kao mehanički faktor rasta (MGF).[14]

Poremećaji[uredi | uredi izvor]

Laronova patuljavost[uredi | uredi izvor]

Rijetke bolesti koje karakterizira nemogućnost stvaranja ili reagovanja na IGF-1 proizvode karakterističan tip zatajenja rasta. Jedan takav poremećaj, nazvan Laronova patuljavost, uopće ne reagira na liječenje hormonom rasta, zbog nedostatka GH receptora. FDA je ove bolesti grupirala u poremećaj koji se naziva ozbiljni primarni nedostatak IGF-a. Pacijenti s ozbiljnom primarnom IGFD obično imaju normalne do visoke nivoe GH, visinu ispod 3 3 standardne devijacije (SD) i razinu IGF-1 ispod 3  SD. Teški primarni IGFD uključuje pacijente sa mutacijama GH receptora, postreceptorskim mutacijama ili IGF mutacijama, kao što je prethodno opisano. Kao rezultat, od ovih se pacijenata ne može očekivati da odgovore na liječenje GH-om.

Ljudi sa Laronovim sindromom imaju vrlo niske stope raka i dijabetesa.[15] Značajno je da ljudi sa neliječenim Laronovim sindromom nikada ne razviju akne.[16]

Akromegalija[uredi | uredi izvor]

Akromegalija je sindrom koji nastaje kada prednji režanj hipofizne žlijezde proizvodi višak hormona rasta (GH). Brojni poremećaji mogu povećati GH izlaz hipofize, iako najčešće uključuje tumor nazvan adenom hipofize, izveden iz različitog tipa ćelija (somatotrof a). Dovodi do anatomskih promjena i metaboličke disfunkcije uzrokovane povišenim GH i povišenim razinama IGF-1.[17] Visok nivo IGF-1 kod akromegalije povezan je s povećanim rizikom od nekih vrsta karcinoma, posebno karcinoma debelog crijeva i štitnjače.[18]

Rak[uredi | uredi izvor]

Mutacija u signalnom putu PI3K-AKT-mTOR faktor je u nastanku tumora koji se nalazi pretežno na koži, unutrašnjim organima i sekundarnim limfnim čvorovima (Kaposijev sarkom).[19]

IGF-1R omogućava aktiviranje ovih signalnih puteva i naknadno regulira ćelijsku dugovječnost i metabolički ponovni unos biogenih supstanci. Terapijski pristup usmjeren ka smanjenju takvih kolekcija tumora mogao bi biti potaknut ganitumabom. ]Ganitumab je monoklonsko antitijelo (mAb) usmjereno antagonistički protiv IGF-1R. Veže se za IGF-1R, sprečavajući vezanje IGF-1 i naknadno aktiviranje signalnog puta PI3K-mTOR; inhibicija ovog puta za preživljavanje može rezultirati inhibicijom širenja tumorskih ćelija i indukcijom apoptoze tumorskih ćelija.

Mogući uzroci povišenog nivoa IGF-1[uredi | uredi izvor]

Razine IGF-1 mogu se mjeriti u krvi u količinama od 10-1000 ng/ml. Kako nivoi ne variraju jako tokom dana za pojedinu osobu, IGF-1 koriste ljekari kao skrining test za nedostatak hormona rasta i višak u akromegaliji i gigantizmu.

Interpretacija nivoa IGF-1 komplicirana je širokim normalnim rasponima i izrazitim varijacijama prema starosti, spolu i pubertetu. Klinički značajni uslovi i promjene mogu se prikriti širokim normalnim rasponima. Sekvencijalno mjerenje tokom vremena često je korisno za liječenje nekoliko vrsta bolesti hipofize, pothranjenosti i problema s rastom.

Upotreba kao terapijskog sredstva[uredi | uredi izvor]

Pacijenti s teškim nedostatkom primarnog insulinolikog faktora rasta (IGFD), zvanim Laronov sindrom, mogu se liječiti sa ili IGF-1 samostalno ili u kombinaciji sa IGFBP-3.[26] Mekasermin (robna marka Increlex) sintetski je analog IGF-1 koji je odobren za liječenje neuspjeha u rastu .[26] IGF-1 proizveden je u velikoj mjeri rekombinantno, koristeći i kvasac i E. coli.

Klinička ispitivanja[uredi | uredi izvor]

Rekombinantni protein[uredi | uredi izvor]

Nekoliko kompanija procijenilo je primjenu rekombinantnog IGF-1 u kliničkim ispitivanjima za dijabetes tipa 1, dijabetes tipa 2, poremećaj amiotrofna lateralna skleroza,[27]te teške opekline i miotonična mišićna distrofija.

Rezultati kliničkih ispitivanja koja su procjenjivala efikasnost IGF-1 kod dijabetesa tipa 1 i dijabetesa tipa 2 pokazali su smanjenje nivoa hemoglobina A1C i dnevnu konzumaciju insulina. Međutim sponzor je prekinuo program zbog pogoršanja dijabetske retinopatije, [28] zajedno sa pomjeranjem korporativnog fokusa ka onkologiji.

Provedene su dvije kliničke studije IGF-1 za ALS, i , iako je jedna studija pokazala djelotvornost, druga je bila dvosmislena, pa proizvod nije dostavljen na odobrenje FDA.

Historija imena[uredi | uredi izvor]

U 1950-im godinama, IGF-1 nazivan je "sulfacijskim faktorom", jer je stimulirao sulfaciju hrskavice in vitro,[29] a 1970-ih zbog svojih učinaka nazvan je "nesupresibilna aktivnost slična insulinu" (NSILA).

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Höppener JW, de Pagter-Holthuizen P, Geurts van Kessel AH, Jansen M, Kittur SD, Antonarakis SE, Lips CJ, Sussenbach JS (1985). "The human gene encoding insulin-like growth factor I is located on chromosome 12". Hum. Genet. 69 (2): 157–60. doi:10.1007/BF00293288. PMID 2982726.
  2. ^ Jansen M, van Schaik FM, Ricker AT, Bullock B, Woods DE, Gabbay KH, Nussbaum AL, Sussenbach JS, Van den Brande JL (1983). "Sequence of cDNA encoding human insulin-like growth factor I precursor". Nature. 306 (5943): 609–11. doi:10.1038/306609a0. PMID 6358902.
  3. ^ Rinderknecht E, Humbel RE (1978). "The amino acid sequence of human insulin-like growth factor I and its structural homology with proinsulin". J Biol Chem. 253 (8): 2769–2776. PMID 632300.
  4. ^ Keating GM (2008). "Mecasermin". BioDrugs. 22 (3): 177–88. doi:10.2165/00063030-200822030-00004. PMID 18481900.
  5. ^ Christoffersen CT, Bornfeldt KE, Rotella CM, Gonzales N, Vissing H, Shymko RM, et al. (July 1994). "Negative cooperativity in the insulin-like growth factor-I receptor and a chimeric IGF-I/insulin receptor". Endocrinology. 135 (1): 472–5. doi:10.1210/endo.135.1.8013387. PMID 8013387.
  6. ^ Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, Balasubramanian P, Cheng CW, Madia F, et al. (March 2014). "Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population". Cell Metabolism. 19 (3): 407–17. doi:10.1016/j.cmet.2014.02.006. PMC 3988204. PMID 24606898.
  7. ^ Scarth JP (2006). "Modulation of the growth hormone-insulin-like growth factor (GH-IGF) axis by pharmaceutical, nutraceutical and environmental xenobiotics: an emerging role for xenobiotic-metabolizing enzymes and the transcription factors regulating their expression. A review". Xenobiotica. 36 (2–3): 119–218. doi:10.1080/00498250600621627. PMID 16702112.
  8. ^ Yakar S, Rosen CJ, Beamer WG, Ackert-Bicknell CL, Wu Y, Liu JL, et al. (September 2002). "Circulating levels of IGF-1 directly regulate bone growth and density". The Journal of Clinical Investigation. 110 (6): 771–81. doi:10.1172/JCI15463. PMC 151128. PMID 12235108.
  9. ^ Peruzzi F, Prisco M, Dews M, Salomoni P, Grassilli E, Romano G, et al. (October 1999). "Multiple signaling pathways of the insulin-like growth factor 1 receptor in protection from apoptosis". Molecular and Cellular Biology. 19 (10): 7203–15. doi:10.1128/mcb.19.10.7203. PMC 84713. PMID 10490655.
  10. ^ Juin P, Hueber AO, Littlewood T, Evan G (June 1999). "c-Myc-induced sensitization to apoptosis is mediated through cytochrome c release". Genes & Development. 13 (11): 1367–81. doi:10.1101/gad.13.11.1367. PMC 316765. PMID 10364155.
  11. ^ a b Laron Z (October 2001). "Insulin-like growth factor 1 (IGF-1): a growth hormone". Molecular Pathology. 54 (5): 311–6. doi:10.1136/mp.54.5.311. PMC 1187088. PMID 11577173.
  12. ^ Martin D, Nguyen Q, Molinolo A, Gutkind JS (May 2014). "Accumulation of dephosphorylated 4EBP after mTOR inhibition with rapamycin is sufficient to disrupt paracrine transformation by the KSHV vGPCR oncogene". Oncogene. 33 (18): 2405–12. doi:10.1038/onc.2013.193. PMID 23708663.
  13. ^ Wang Z, Feng X, Molinolo AA, Martin D, Vitale-Cross L, Nohata N, et al. (April 2019). "4E-BP1 Is a Tumor Suppressor Protein Reactivated by mTOR Inhibition in Head and Neck Cancer". Cancer Research. 79 (7): 1438–1450. doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-1220. PMC 6445709. PMID 30894372.
  14. ^ Carpenter V, Matthews K, Devlin G, Stuart S, Jensen J, Conaglen J, Jeanplong F, Goldspink P, Yang SY, Goldspink G, Bass J, McMahon C (February 2008). "Mechano-growth factor reduces loss of cardiac function in acute myocardial infarction". Heart Lung Circ. 17 (1): 33–9. doi:10.1016/j.hlc.2007.04.013. PMID 17581790.
  15. ^ Wade N (17 February 2011). "Ecuadorean Villagers May Hold Secret to Longevity". New York Times.
  16. ^ Khanna N, Kubba R (2014-02-28). World Clinics: Dermatology - Acne. JP Medical Ltd. ISBN 9789350909768.
  17. ^ Giustina A, Chanson P, Kleinberg D, Bronstein MD, Clemmons DR, Klibanski A, van der Lely AJ, Strasburger CJ, Lamberts SW, Ho KK, Casanueva FF, Melmed S (2014). "Expert consensus document: A consensus on the medical treatment of acromegaly". Nat Rev Endocrinol. 10 (4): 243–8. doi:10.1038/nrendo.2014.21. PMID 24566817.
  18. ^ AlDallal S (August 2018). "Acromegaly: a challenging condition to diagnose". review. International Journal of General Medicine (jezik: English). 11: 337–343. doi:10.2147/IJGM.S169611. PMID 30197531.CS1 održavanje: Nepoznati jezik (link)
  19. ^ Wang Z, Feng X, Molinolo AA, Martin D, Vitale-Cross L, Nohata N, et al. (April 2019). "4E-BP1 Is a Tumor Suppressor Protein Reactivated by mTOR Inhibition in Head and Neck Cancer". Cancer Research. 79 (7): 1438–1450. doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-1220. PMC 6445709. PMID 30894372.
  20. ^ Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, Balasubramanian P, Cheng CW, Madia F, et al. (March 2014). "Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population". primary. Cell Metabolism. 19 (3): 407–17. doi:10.1016/j.cmet.2014.02.006. PMID 24606898.
  21. ^ a b Sakuma TH, Maibach HI (2012). "Oily skin: an overview". review. Skin Pharmacology and Physiology. 25 (5): 227–35. doi:10.1159/000338978. PMID 22722766.
  22. ^ Melnik BC, John SM, Schmitz G (June 2011). "Over-stimulation of insulin/IGF-1 signaling by western diet may promote diseases of civilization: lessons learnt from laron syndrome". primary. Nutrition & Metabolism. 8: 41. doi:10.1186/1743-7075-8-41. PMC 3141390. PMID 21699736.
  23. ^ Imran SA, Pelkey M, Clarke DB, Clayton D, Trainer P, Ezzat S (2010). "Spuriously Elevated Serum IGF-1 in Adult Individuals with Delayed Puberty: A Diagnostic Pitfall". primary. International Journal of Endocrinology. 2010. doi:10.1155/2010/370692. PMC 2939391. PMID 20862389.
  24. ^ a b c Freda PU (August 2009). "Monitoring of acromegaly: what should be performed when GH and IGF-1 levels are discrepant?". review. Clinical Endocrinology. 71 (2): 166–70. doi:10.1111/j.1365-2265.2009.03556.x. PMC 3654652. PMID 19226264.
  25. ^ Phillips JD, Yeldandi A, Blum M, de Hoyos A (October 2009). "Bronchial carcinoid secreting insulin-like growth factor-1 with acromegalic features". primary. The Annals of Thoracic Surgery. 88 (4): 1350–2. doi:10.1016/j.athoracsur.2009.02.042. PMID 19766843.
  26. ^ a b Rosenbloom AL (2007). "The role of recombinant insulin-like growth factor I in the treatment of the short child". Curr. Opin. Pediatr. 19 (4): 458–64. doi:10.1097/MOP.0b013e3282094126. PMID 17630612.
  27. ^ Vaught JL, Contreras PC, Glicksman MA, Neff NT (1996). "Potential utility of rhIGF-1 in neuromuscular and/or degenerative disease". Ciba Found. Symp. 196: 18–27, discussion 27–38. PMID 8866126.
  28. ^ "Genentech Discontinues IGF-I Drug Development Effort in Diabetes" (Press release). Genentech. 5 September 1997. Pristupljeno 15 March 2013.
  29. ^ Salmon WD, Daughaday WH (1957). "A hormonally controlled serum factor which stimulates sulfate incorporation by cartilage in vitro". J Lab Clin Med. 49 (6): 825–36. PMID 13429201.

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]