Klonska delecija

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu

Klonska delecija ili klonsko brisanje je uklanjanje onih B- i T ćelija putem apoptoze, koje su ispoljile receptore za sopstvenu specifičnost, prije nego što su se razvile u potpuno imunokompetentne limfocite.[1] Time se sprječava prepoznavanje i uništavanje sopstvenih domaćinskih ćelija, što je čini vrstom negativne selekcije ili centralnom tolerancijom. Centralna tolerancija sprečava B- i T-limfocite da reagiraju na sebe. Stoga, klonska delecija može pomoći zaštiti osoba od autoimunosti. Smatra se da je ona najčešći tip negativne selekcije u organizmu. To je jednan od oblika imunotolerancije.

Otkriće i funkcija[uredi | uredi izvor]

Prikaz procesa klonske delecije u primarnim limfoidnim organima

Frank Macfarlane Burnet u studiji iz 1959. godine, smatrao je da će autoreaktivne ćelije biti uklonjene prije sazrijevanja, kako bi se spriječilo njihovo dalje širenje.[2][3] U tijelu se nalaze milioni B- i T-ćelija, od kojih su obje stvorene unutar koštane srži, a posljednje sazrijevaju u timusu (otuda oznaka T). Svaki od ovih limfocita ispoljava specifičnost za određeni epitop , odnosno dio antigena po kojem su B- i T-ćelijski receptori prepoznatljivi i vežu se. Prepoznata je velika raznolikost epitopa i, kao rezultat, moguće je da se neki B- i T-limfociti razviju sa sposobnošću prepoznavanja samoga sebe.[4] B- i T-ćelije predstavljene su samo antigenom nakon razvijanja receptora, dok su još u primarnom limfoidnim organima. Takve ćelije koje pokazuju visok afinitet prema ovom autogenu često se naknadno brišu, tako da ne mogu stvoriti potomstvo, što pomaže u zaštiti domaćina od autoimunosti. Dakle, domaćin razvija toleranciju na ovaj svoj antigen, ili samo toleranciju.

Lokacija[uredi | uredi izvor]

Limfociti B i T testiraju se na afinitet prema svom peptidu/glavnom kompleksu histokompatibilnosti (MHC) prije nego što napuste primarne limfoidne organe i uđu u periferne organe. Ako pokažu visok afinitet prema samo-antigenu, jedan od postupaka prevencije autoimunosti je klonska delecija. Tu bi limfociti primili apoptotske signale iz ćelija koje prezentiraju antigen (APC).[2] Važno je napomenuti da nisu svi limfociti koji ispoljavaju visoki afinitet prema samo-antigenu podvrgnuti klonskoj deleciji. B-limfociti mogu također sudjelovati u uređivanju receptora lahkog lanca, zamjeni VH gen, ili biti oslobođeni i kasnije podvrgnuti negativnoj selekciji na periferiji.[3][5] T-limfociti mogu se, umjesto toga, podvrći klonskom zarobljavanju, klonskoj anergiji i klonalnom uređivanju. Ako autoreaktivne ćelije izbjegnu klonski deleciju bilo u timusu, bilo u koštanoj srži, na periferiji postoje mehanizmi uključuje T-regulacijsku ćelije da spreče autoimunu bolest domaćina. Međutim, i za B- i T-ćelije u primarnim limfoidnim organima klonska delecija je najčešći oblik negativnoe selekcije.

B-ćelije[uredi | uredi izvor]

B ćelije koje pokazuju visoki afinitet prema sopstvenim ćelijama mogu proći klonski deleciju u koštanoj srži. To se događa nakon sastavljanja funkcionalnog B-ćelijskog receptora (BCR). Moguće je da B-ćelije s visokim samoafinitetom ostaju nedorečene, jer im je potreban aktivacijski signal i stimulacija iz autoreaktivnih T-ćelija. Takve T-ćelije često se uklanjaju klonskom delecijom, ostavljajući autoreaktivne B-ćelije nestimulirane i neaktivizirane. Ove B-ćelije ne predstavljaju prijetnju, čak ni na periferiji, jer se ne mogu aktivirati bez autoreaktivne T-ćelije koja ih stimulira.

T-ćelije[uredi | uredi izvor]

Između 2% I 5% of T-ćelija razvija autoreaktivne receptore. Većina ih prođe kroz negativnu selekciju klonske delecije.

Timusni korteks[uredi | uredi izvor]

T-ćelije koje pokazuju visok afinitet prema MHC/ peptidnim kompleksima mogu proći klonsku deleciju u timusu. Timusne dendritske ćelije i makrofag odgovorni su za apoptotske signale koji se šalju autoreaktivnim T-ćelijama u kori timusa.[1][6]

Timusna srž[uredi | uredi izvor]

T-ćelije također imaju priliku podvrgnuti se kloniranoj deleciji unutar srži timusa, ako izražavaju visoki afinitet prema autoMHC/peptidnim kompleksima. Pozitivna selekcija se događa u kori timusa, što sugerira da je moguće da ćelija podliježe pozitivnoj selekciji unutar korteksa, a zatim negativnoj selekciji u srži, klonskiom delecijom. Epitelne ćelije odgovorne su za klonske delecije unutar medule (srži). Ove epitelne ćelije ispoljavaju se kao autoimunski regulator (AIRE) koji omogućava tim ćelijama da T-limfocitima predstave proteine specifične za ostale dijelove tijela. Ovo pomaže eliminaciji autoaktivnih T-ćelija koje prepoznaju protein iz specifičnog dijela tijela.

Potpuna i nepotpuna klonska delecija[uredi | uredi izvor]

Prikaz nekompletne i kompletne klonske delecije

Potpuna klonska delecija rezultira apoptozom svih B- i T-limfocita koji ispoljavaju visoki afinitet prema autoantigenima. Nepotpuna klonska delecija rezultira apoptozom većine autoreaktivnih B- i T- limfocita. Potpuna klonska delecija može dovesti do mogućnosti za molekularnu mimikriju, što ima negativne efekte za domaćina. Zbog toga, nepotpuna klonska delecija omogućava balansiranje između mogućnosti domaćina da prepoznati strane antigene i sopstvene antigene.[3]

Molekulska mimikrija[uredi | uredi izvor]

Klonska delecija daje podsticaj mikroorganizmima da razviju epitopee slične proteinima koji se nalaze u domaćinu. Budući da većina autoosjetljivih ćelija podliježe klonskoj deleciji, to omogućava mikroorganizmima s epitopima sličnim antigenima domaćina da izbjegnu prepoznavanje i otkrivanje limfocita T i B. Međutim, ako se otkriju, to može dovesti do autoimunog odgovora zbog sličnosti epitopa na mikroorganizmu i antigena domaćina. Primjeri za to se vide u infekcijama Streptococcus pyogenes i Borrelia burgdorferi. Moguće je, ali neuobičajeno da molekularna mimikrija dovede do autoimune bolesti.[3]

Superantigeni[uredi | uredi izvor]

Superantigeni sačinjeni su od virusnih ili bakterijskih proteina i mogu otežati proces klonske delecije kada se odvija u timusu, jer podsećaju na interakciju T-ćelijskog receptora (TCR) sa auto-MHC / peptidima.[1] Na taj način, kroz ovaj proces, superantigeni mogu efikasno spriječiti sazrijevanje srodnih T-ćelija.

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b c Jenni., Punt; A., Stranford, Sharon; P., Jones, Patricia; Janis., Kuby (2013-01-01). Kuby immunology. W.H. Freeman. ISBN 9781429219198. OCLC 820117219.
  2. ^ a b E., Paul, William (October 2015). Immunity. ISBN 9781421418025. OCLC 948563239.
  3. ^ a b c d Rose, Noel R. (2015-06-21). "Molecular Mimicry and Clonal Deletion: A Fresh Look". Journal of Theoretical Biology. 375: 71–76. doi:10.1016/j.jtbi.2014.08.034. ISSN 0022-5193. PMC 4344433. PMID 25172771.
  4. ^ Kitz, Alexandra; Hafler, David A. (2015). "Thymic Selection: To Thine Own Self Be True". Immunity. 42 (5): 788–789. doi:10.1016/j.immuni.2015.05.007. PMID 25992854.
  5. ^ Grossman, Zvi; Paul, William E (2015-04-10). "Dynamic Tuning of Lymphocytes: Physiological Basis, Mechanisms, and Function". Annual Review of Immunology (jezik: engleski). 33 (1): 677–713. doi:10.1146/annurev-immunol-032712-100027. PMID 25665077.
  6. ^ Klein, Ludger; Kyewski, Bruno; Allen, Paul M.; Hogquist, Kristin A. (2014). "Positive and negative selection of the T cell repertoire: what thymocytes see (and don't see)". Nature Reviews Immunology. 14 (6): 377–391. doi:10.1038/nri3667. PMC 4757912. PMID 24830344.

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]