Faktor IX

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
(Preusmjereno sa Koagulacijski faktor IX)
F9
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

1CFH, 1CFI, 1EDM, 1IXA, 1MGX, 1NL0, 1RFN, 2WPH, 2WPI, 2WPJ, 2WPK, 2WPL, 2WPM, 3KCG, 3LC3, 3LC5, 4YZU, 4Z0K, 4ZAE, 4WM0, 4WMA, 4WMI, 4WMK, 4WN2, 4WNH, 5EGM, 5JBC, 5JB9, 5JBB, 5JB8, 5JBA

Identifikatori
AliasiF9
Vanjski ID-jeviOMIM: 300746 MGI: 88384 HomoloGene: 106 GeneCards: F9
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom X
Hrom.Hromosom X[1]
Hromosom X
Genomska lokacija za F9
Genomska lokacija za F9
BendXq27.1Početak139,530,739 bp[1]
Kraj139,563,459 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom X (miš)
Hrom.Hromosom X (miš)[2]
Hromosom X (miš)
Genomska lokacija za F9
Genomska lokacija za F9
BendX A6|X 33.5 cMPočetak59,044,824 bp[2]
Kraj59,076,119 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije
Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija• endopeptidase activity
• vezivanje iona metala
• GO:0070122 peptidase activity
• serine-type peptidase activity
• hydrolase activity
• calcium ion binding
• serine-type endopeptidase activity
• GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
Ćelijska komponenta• endoplasmic reticulum lumen
• ćelijska membrana
• Golgi lumen
• Egzosom
• extracellular region
• Vanćelijsko
• collagen-containing extracellular matrix
Biološki proces• Hemostaza
• blood coagulation, intrinsic pathway
• zymogen activation
• endoplasmic reticulum to Golgi vesicle-mediated transport
• signal peptide processing
• blood coagulation, extrinsic pathway
• peptidyl-glutamic acid carboxylation
• Proteoliza
• Koagulacija (krv)
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez

2158

14071

Ensembl

ENSG00000101981

ENSMUSG00000031138

UniProt

P00740

P16294

RefSeq (mRNK)

NM_000133
NM_001313913

NM_007979
NM_001305797

RefSeq (bjelančevina)

NP_000124
NP_001300842

NP_001292726
NP_032005

Lokacija (UCSC)Chr X: 139.53 – 139.56 MbChr X: 59.04 – 59.08 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Faktor IX ili Christmasov faktor (EC 3.4.21.22) je jedan od serinskih proteaza sistema koagulacije; pripada porodici peptidaza S1. Nedostatak ovog proteina uzrokuje hemofiliju B. Otkriven je 1952. godine nakon što je ustanovljeno da dječaku po imenu Stephen Christmas nedostaje pravilan ovaj faktor, što je dovelo do hemofilije.[5]

Aminokiselinska sekvenca[uredi | uredi izvor]

Dužina polipeptidnog lanca je 461 aminokiselina, а molekulska masa — 51 778 Da.

1020304050
MQRVNMIMAESPGLITICLLGYLLSAECTVFLDHENANKILNRPKRYNSG
KLEEFVQGNLERECMEEKCSFEEAREVFENTERTTEFWKQYVDGDQCESN
PCLNGGSCKDDINSYECWCPFGFEGKNCELDVTCNIKNGRCEQFCKNSAD
NKVVCSCTEGYRLAENQKSCEPAVPFPCGRVSVSQTSKLTRAETVFPDVD
YVNSTEAETILDNITQSTQSFNDFTRVVGGEDAKPGQFPWQVVLNGKVDA
FCGGSIVNEKWIVTAAHCVETGVKITVVAGEHNIEETEHTEQKRNVIRII
PHHNYNAAINKYNHDIALLELDEPLVLNSYVTPICIADKEYTNIFLKFGS
GYVSGWGRVFHKGRSALVLQYLRVPLVDRATCLRSTKFTIYNNMFCAGFH
EGGRDSCQGDSGGPHVTEVEGTSFLTGIISWGEECAMKGKYGIYTKVSRY
VNWIKEKTKLT

Fiziologija[uredi | uredi izvor]

Put zgrušavanja krvi i protein C

Faktor IX se proizvodi kao zimogen, neaktivni prekursor. Obrađuje se glikoziliran, da bi se uklonio signalni peptid , a zatim se cijepa pomoću faktora XIa (kontaktnog puta) ili faktora VIIa (put tkivnog faktora) za proizvodnju dvolančane forme, gdje su lanci povezani disulfidnim mostom.[6][7] Kada se aktivira u faktor IXa, u prisustvu Ca2+, membranskih fosfolipida i kofaktora faktora VIII, hidrolizira jednu vezu arginin-izoleucin u faktoru X da formira faktor Xa.

Faktor IX inhibira antitrombin.[6]

Kod ljudi i miševa, ekspresija faktora IX povećava se sa godinama. U modelima miša, mutacije unutar promotorske regije faktora IX imaju fenotip ovisan o starosti.[8]

Arhitektura domena[uredi | uredi izvor]

Faktori VII, IX i X svi imaju ključne uloge u koagulaciji krvi i također dijele zajedničku arhitekturu domena.[9] Protein faktora IX sastoji se od četiri proteinska domena: Gla domen, dvije tandemske kopije EGF domen i C-terminalni tripsin peptidazni domen koji vrši katalitsko cijepanje.

Arhitektura proteinskog domena ljudskog faktora IX, gdje je svaki proteinski domen predstavljen obojenom kutijom

Pokazalo se da je N-terminalni EGF domen barem dijelom odgovoran za vezivanje tkivnog faktora.[9] Wilkinson et al. conclude that residues 88 to 109 of the second EGF domain mediate binding to platelets and assembly of the factor X activating complex.[10]

Strukture sva četiri domena su riješene. Za svinjski protein određena je struktura dva EGF domena i tripsinolikog domena.[11] Struktura Gla domena, koji je odgovoran za vezanje fosfolipida ovisno o Ca(II), također je određena putem NMR.[12] Nekoliko struktura 'super aktivnih' mutanata također je riješeno,[13] a koje otkrivaju prirodu aktivacije faktora IX putem drugih proteina u kaskadi zgrušavanja.

Genetika[uredi | uredi izvor]

Kod ljudi, gen F9 nalazi se na hromosomu X, na poziciji q27.1.

Gen za faktor IX se nalazi na hromosomu X (Xq27.1-q27.2) i stoga je X-vezani recesivan: mutacije u ovom genu pogađaju muškarce mnogo češće nego žene. U ovom genu otkrivene su najmanje 534 mutacije koje izazivaju bolest.[14] Gen F9 su prvi klonirali Kotoku Kurachi i Earl Davie, 1982. godine.[15]

Polly, transgenu kloniranu Poll Dorset ovcu koja nosi gen za faktor IX, proizveo je dr Ian Wilmut na Roslin Institute, 1997.[16]

Klinički značaj[uredi | uredi izvor]

Također pogledajte: Koncentrat protrombinskog kompleksa

Nedostatak faktora IX uzrokuje Christmasovu bolest (hemofilija B).[5] Opisano je preko 3000 varijanti faktora IX, koje utiču na 73% od 461 ostatka;[17] neki ne izazivaju simptome, ali mnogi dovode do značajnog poremećaja krvarenja. Originalna mutacija Christmasove bolesti identificirana je sekvenciranjem njegove DNK, otkrivajući mutaciju koja je promijenila cistein u serin.[18] Za liječenje Christmasove bolesti koristi se rekombinantni faktor IX. Formulacije uključuju:

  • nonacog alfa (marka BeneFix)[19]
  • albutrepenonacog alfa (marka Idelvion)[20]
  • eftrenonacog alfa (marka Alprolix)[21]
  • nonacog beta pegol (marka Refixia)[22]

Neke rijetke mutacije faktora IX dovode do povišene aktivnosti zgrušavanja i mogu rezultirati bolestima zgrušavanja, kao što je duboka venska tromboza. Ova mutacija dobitka funkcije čini protein hiperfunkcionalnim i povezana je s porodičnom trombofilijom ranog početka.[23]

Nedostatak faktora IX liječi se injekcijom pročišćenog faktora IX. proizvedenog kloniranjem u različitim životinjskim vektorima ili u životinjskim ćelijama. Traneksamijska kiselina može biti od koristi kod pacijenata koji su podvrgnuti operaciji koji imaju naslijeđeni nedostatak faktora IX, kako bi se smanjio perioperativni rizik od krvarenja.[24]

Listu svih mutacija u faktoru IX sastavlja i održava EAHAD.[25]

Faktor koagulacije IX nalazi se na Listi esencijalnih lijekova Svjetske zdravstvene organizacije.

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000101981 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031138 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b Biggs R, Douglas AS, Macfarlane RG, Dacie JV, Pitney WR (Dec 1952). "Christmas disease: a condition previously mistaken for haemophilia". British Medical Journal. 2 (4799): 1378–82. doi:10.1136/bmj.2.4799.1378. PMC 2022306. PMID 12997790.
  6. ^ a b Di Scipio RG, Kurachi K, Davie EW (Jun 1978). "Activation of human factor IX (Christmas factor)". The Journal of Clinical Investigation. 61 (6): 1528–38. doi:10.1172/JCI109073. PMC 372679. PMID 659613.
  7. ^ Taran LD (Jul 1997). "Factor IX of the blood coagulation system: a review". Biochemistry. Biokhimiia. 62 (7): 685–93. PMID 9331959.
  8. ^ Boland EJ, Liu YC, Walter CA, Herbert DC, Weaker FJ, Odom MW, Jagadeeswaran P (Sep 1995). "Age-specific regulation of clotting factor IX gene expression in normal and transgenic mice". Blood. 86 (6): 2198–205. doi:10.1182/blood.V86.6.2198.bloodjournal8662198. PMID 7662969.
  9. ^ a b Zhong D, Bajaj MS, Schmidt AE, Bajaj SP (Feb 2002). "The N-terminal epidermal growth factor-like domain in factor IX and factor X represents an important recognition motif for binding to tissue factor". The Journal of Biological Chemistry. 277 (5): 3622–31. doi:10.1074/jbc.M111202200. PMID 11723140.
  10. ^ Wilkinson FH, Ahmad SS, Walsh PN (Feb 2002). "The factor IXa second epidermal growth factor (EGF2) domain mediates platelet binding and assembly of the factor X activating complex". The Journal of Biological Chemistry. 277 (8): 5734–41. doi:10.1074/jbc.M107753200. PMID 11714704.
  11. ^ Brandstetter H, Bauer M, Huber R, Lollar P, Bode W (Oct 1995). "X-ray structure of clotting factor IXa: active site and module structure related to Xase activity and hemophilia B". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (21): 9796–800. Bibcode:1995PNAS...92.9796B. doi:10.1073/pnas.92.21.9796. PMC 40889. PMID 7568220.
  12. ^ Freedman SJ, Furie BC, Furie B, Baleja JD (Sep 1995). "Structure of the calcium ion-bound gamma-carboxyglutamic acid-rich domain of factor IX". Biochemistry. 34 (38): 12126–37. doi:10.1021/bi00038a005. PMID 7547952.
  13. ^ Zögg T, Brandstetter H (Dec 2009). "Structural basis of the cofactor- and substrate-assisted activation of human coagulation factor IXa". Structure. 17 (12): 1669–78. doi:10.1016/j.str.2009.10.011. PMID 20004170.
  14. ^ Šimčíková D, Heneberg P (decembar 2019). "Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases". Scientific Reports. 9 (1): 18577. Bibcode:2019NatSR...918577S. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466. PMID 31819097.
  15. ^ Kurachi K, Davie EW (Nov 1982). "Isolation and characterization of a cDNA coding for human factor IX". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 79 (21): 6461–4. Bibcode:1982PNAS...79.6461K. doi:10.1073/pnas.79.21.6461. PMC 347146. PMID 6959130.
  16. ^ Nicholl D. (2002). An Introduction to Genetic Engineering Second Edition. Cambridge University Press. str. 257.
  17. ^ Goodeve, A. C. (2015). "Hemophilia B: Molecular pathogenesis and mutation analysis". Journal of Thrombosis and Haemostasis. 13 (7): 1184–1195. doi:10.1111/jth.12958. PMC 4496316. PMID 25851415.
  18. ^ Taylor SA, Duffin J, Cameron C, Teitel J, Garvey B, Lillicrap DP (Jan 1992). "Characterization of the original Christmas disease mutation (cysteine 206----serine): from clinical recognition to molecular pathogenesis". Thrombosis and Haemostasis. 67 (1): 63–5. doi:10.1055/s-0038-1648381. PMID 1615485.
  19. ^ "BeneFIX EPAR". European Medicines Agency (EMA). Pristupljeno 17. 6. 2020.
  20. ^ "Idelvion EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17. 9. 2018. Pristupljeno 17. 6. 2020.
  21. ^ "Alprolix EPAR". European Medicines Agency (EMA). Pristupljeno 17. 6. 2020.
  22. ^ "Refixia EPAR". European Medicines Agency (EMA). Pristupljeno 17. 6. 2020.
  23. ^ Simioni P, Tormene D, Tognin G, Gavasso S, Bulato C, Iacobelli NP, Finn JD, Spiezia L, Radu C, Arruda VR (Oct 2009). "X-linked thrombophilia with a mutant factor IX (factor IX Padua)". The New England Journal of Medicine. 361 (17): 1671–5. doi:10.1056/NEJMoa0904377. PMID 19846852.
  24. ^ Rossi M, Jayaram R, Sayeed R (Sep 2011). "Do patients with haemophilia undergoing cardiac surgery have good surgical outcomes?". Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 13 (3): 320–31. doi:10.1510/icvts.2011.272401. PMID 21712351.
  25. ^ "Home: EAHAD Factor 9 Gene Variant Database".

Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

Portal iconPortal Biologija
Portal iconPortal Medicina
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Faktor_IX&oldid=3578807"