Kolagenski tip III

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Kolagenski tip III, alfa 1
Protein COL3A1 PDB 2V53
Identifikatori
Simbol COL3A1
Alt. simboli EDS4A
HUGO 2197
OMIM 120180
PDB 3DMW, 4AE2, 4AEJ, 4AK3, 4GYX ([http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=3DMW 3DMW, 4AE2, 4AEJ, 4AK3, 4GYX RCSB PDB] [http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=3DMW 3DMW, 4AE2, 4AEJ, 4AK3, 4GYX PDBe] [http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=3DMW 3DMW, 4AE2, 4AEJ, 4AK3, 4GYX PDBj])
UniProt V9GZL2

Kolagenski tip III je homotrimer, ili protein sastavljen od tri identična peptidna lanca (monomera), svaki nazvan alfa 1 lancem kolagena tipa III. Formalno, monomeri se nazivaju kolagenom tipa III, alfa-1 lanac, a kod ljudi se kodira COL3A1 genom. Kolagen tipa III jedan je od fibrilarnih kolagena čiji proteini imaju dug, nefleksibilan, trostruko-spiralni domen.[1]

Struktura i funkcija proteina[uredi | uredi izvor]

Kolagen tipa III sintetizira ćelije kao pre-prokolagene. Signalni peptid se odvaja stvarajući molekulu prokolagena. Tri identična lanca prokolagenskog tipa III spajaju se na krajevima karboksi-terminala, a struktura se stabilizira formiranjem disulfidnih veza. Svaki pojedinačni lanac presavija se u lijevu heliks i tri lanca se zatim umotaju u desnu superheliksnu, trostruku spiralu. Prije sastavljanja superheliksa, svaki je monomer podvrgnut brojnim post-translacijskim modifikacijama koje se događaju dok se monomer prevodi. Prvo, redom od 145 prolilnih ostataka od 239 u trostruko-spiralnom domenu hidroksilira se u 4-hidroksiprolin prolil-4-hidroksilazom. Drugo, neki ostaci lizina se hidroksiliraju ili glikoziliraju, a neki ostaci lizina kao i hidroksilizina podvrgavaju se oksidativnom deaminaciji kataliziranoj lizil oksidazom. Ostale post-tralacijske modifikacije javljaju se nakon formiranja trostruke spirale. Veliki loptasti domeni sa oba kraja molekule uklanjaju se C- i amino (N) -terminal-proteinazom da bi se stvorili trostrukospiralni monomeri kolagena tipa III, koji se nazivaju tropokolagen. Pored toga, umrežavanja se formiraju i između određenih ostataka lizina i hidroksilizina. U vanćelijskom prostoru, u tkivima, monomeri kolagena tipa III sastavljaju se u makromolskim vlaknima i spajaju se u vlakna, pružajući snažnu potpornu strukturu tkivima koja zahtijevaju vučnu čvrstoću.

Trostruko-spiralna konformacija, koja je karakteristična za sve vlaknaste kolagene, moguća je zbog prisustva glicina, kao svake treće aminokiseline u nizu od oko 1000 aminokiselina. Kad se formira desna superspirala, ostaci glicina svakog monomera smještaju se u središte superheliksa (tamo gdje se tri monomera "dodiruju"). Svaku ljevostranu spiralu odlikuje potpuni zavoj u oko 3,3 aminokiselina. Periodičnost koju induciraju glicini pri razmaku od cijelih brojeva rezultira u superheliksu koji završi jednim okretom u oko 20 aminokiselina. U molekuli kolagena tipa III, ovaj (Gly-X-Y) n niz se ponavlja 343 puta. Prolin ili hidroksiprolin često se nalaze u položaju X i Y koji daju stabilnost trostruke spirale.

Osim što je sastavni sastavni dio mnogih organa, kolagen tipa III je takođe važan regulator promjera kolagenih vlakana tipa I i II. Kolagen tipa III je također poznat poolakšavanju agregacije trombocita vezanjem na njih pa stoga ima važnu ulogu I u zgrušavanju krvi.

Distribucija tkiva[uredi | uredi izvor]

Kolagen tipa III se nalazi kao glavna strukturna komponenta u šupljim organima poput velikih krvnih sudova, maternice i crijeva. Nalazi se i u mnogim drugim tkivima zajedno s kolagenom tipa I.

Gen[uredi | uredi izvor]

COL3A1 gen je smješten na dugom (q) kraku hromosoma 2 na 2q32.2, između položaja 188,974,372 i 189,012,745. Gen ima 51 egzon i dug je oko 40 kbp. Gen COL3A1 je orijentiran od repa do repa sa genom za drugi fibrilarni kolagen, COL5A2.

Iz ovog gena nastaju dva transkripta, koristeći različita mjesta poliadenilacije. Iako su za ovaj gen detektirani alternativno spojeni transkripti, oni su rezultat mutacija; ove mutacije mijenjaju spajanje RNK, često dovodeći do isključenja egzona ili upotrebe kriptičnih mjesta spajanja. Dobijeni neispravni protein je uzrok teške, rijetke bolesti, vaskularnog tipa Ehlers-Danlosovog sindroma (vEDS). Ove su studije pružile i važne informacije o mehanizmima spajanja RNK u genima s više egzona.

Klinički značaj[uredi | uredi izvor]

Mutacije gena COL3A1 uzrokuju vaskularni tip Ehlers-Danlos sindroma (vEDS; poznat i kao EDS tip IV; OMIM 130050). To je najteži oblik EDS-a, jer pacijenti često naglo umiru zbog puknuća velikih arterija ili drugih šupljih organa. Otkriveno je i da je nekoliko bolesnika s arterijskim aneurizmama bez jasnih znakova EDS-a imalo mutacije COL3A1.

Nedavno su identificirane i mutacije u COL3A1 kod pacijenata s teškim anomalijama mozga koji sugerirajuu da je kolagen tipa III važan za normalan razvoj mozga tokom embriogeneze. Ova bolest je slična onoj koju uzrokuju mutacije u GRP56 (OMIM 606854). Kolagen tipa III je poznati ligand receptora GRP56.

Prva pojedinačna mutacija u genu COL3A1 zabilježena je 1989. godine kod pacijenta s vEDS-om i promijenila je aminokiselinu glicin u serin. Od tada je u genu COL3A1 karakterizirano preko 600 različitih mutacija.[2] Oko 2/3 ovih mutacija mijenja glicinsku aminokiselinu u drugu aminokiselinu u trostrukospiralnom dijelu lanca proteina. A identificiran je i veliki broj mutacija spajanja RNK. Zanimljivo je da je većina ovih mutacija dovodi do preskakanja egzona i stvaraju kraći polipeptid, u kojem trostruki Gly-Xaa-Yaa ostaju u okviru i nema kodona za prijevremeni prekid.

Funkcionalne posljedice mutacije COL3A1 mogu se proučavati u sistemu ćelijske kulture. Nekoliko malih biopsija kože dobiva se od pacijenta i koristi se za pokretanje kulture kožnih fibroblasta koji izražavaju kolagen tipa III. Protein kolagena tipa III, sintetiziran u ovim ćelijama, može se proučavati zbog njegove termičke stabilnost. Drugim riječima, kolageni se mogu podvrgnuti kratkoj digestiji proteinazama nazvanim tripsin i himotripsin pri povećanju temperature. Netaknute molekule kolagena tipa III, koje su formirale stabilnu trostruku spiralu, mogu izdržati takav tretman do oko 41oC, dok se molekule sa mutacijama koje dovode do zamjene glicina raspadaju na znatno nižoj temperaturi.

Teško je predvidjeti kliničku ozbiljnost na temelju vrste i lokacije mutacija COL3A1. Druga važna klinička implikacija je da je nekoliko studija izvijestilo o mozaicizmu. To se odnosi na situaciju u kojoj jedan od roditelja nosi mutaciju u nekim, ali ne svim ćelijama, a izgleda fenotipski zdravo, ali ima više nego jedno pogođeno potomstvo. U takvoj situaciji rizik za drugo pogođeno dijete je veći nego kod genotipski normalnog roditelja.

Kolagen tipa III takođe bi mogao biti važan u nekoliko drugih ljudskih bolesti. Povećane količine kolagena tipa III nalaze se u mnogim fibroznim stanjima kao što su fibroza jetre i bubrega i sistemska skleroza. To je dovelo do pretraživanja serumskih biomarkera koji bi se mogli koristiti za dijagnosticiranje ovih stanja, bez potrebe za dobivanjem biopsija tkiva. Najčešće korišteni biomarker je N-terminalni propeptid prokolagela tipa III, koji se odvaja tokom biosinteze kolagena tipa III.

Životinjski modeli[uredi | uredi izvor]

Prijavljena su četiri različita modela miša sa oštećenjima Col3a1. Inaktivacija mišjeg gena Col3a1 pomoću homologne tehnike rekombinacije doveli su do kraćeg životnog vijeka kod homozigotnih mutantnih miševa. Miševi su prerano umrli od puknuća velikih arterija oponašajući ljudski fenotip vEDS. Ti su miševi imali i tešku malformaciju mozga. Druga studija otkrila je miševe sa prirodnom velikom delecijom gena Col3a1. Ovi miševi su iznenada umrli uslijed disekcije torakalne aorte. Treći tip mutiranih miševa bili su transgeni miševi s mutacijom Gly182Ser. Ti su dobili teške rane na koži I ispoljili vaskularnu krhkost u obliku smanjene vučne čvrstoće i prerano su umrli u dobi od 13-14 sedmica. Četvrti model miša sa neispravnim Col3a1 genom je miš s tijesnom kožom (Tsk2 / +), koji podsjeća na sistemsku sklerozu čovjeka.

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

References[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Kuivaniemi H, Tromp G (2019). "Type III collagen (COL3A1): Gene and protein structure, tissue distribution, and associated diseases". Gene. 707: 151–171. doi:10.1016/j.gene.2019.05.003.CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)
  2. ^ Dalgleish R. "COL3A1". Ehlers Danlos Syndrome Variant Database.

Bibliografija[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Jimenez SA, Feldman G, Bashey RI, Bienkowski R, Rosenbloom J (August 1986). "Co-ordinate increase in the expression of type I and type III collagen genes in progressive systemic sclerosis fibroblasts". The Biochemical Journal. 237 (3): 837–43. doi:10.1042/bj2370837. PMC 1147064. PMID 3800922.CS1 održavanje: koristi se parametar authors (link)