Idi na sadržaj

Kraniofaringiom

Nepregledano
S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Kraniofaringiom
Drugi naziviPituicitom
Mikrografija adamantinomatoznog kraniofaringioma snimljena pod vrlo malim uvećanjem (HPS-boja)
SpecijalnostOnkologija
SimptomiGlavobolja, opstruktivni hidrocefalus, hipersomnija, miksedem, ostoperativno dobijanje na težini
KomplikacijeSekundarnp zdravstveni problemi, koji zahvataju imunski sistem, nive lučenja štitnjače i hormona rasta; mogu biti ugroženi nivoi lučenja testosterona kraniofaringiomom
Uobičajeno pojavljivanjeNajčešće se javlja kod djece, ali pogađa i odrasle
TrajanjeKod benignih dugo, kod malignih kratkotrajno i terminalno
VrsteAdamantinomatozni, rjeđi papilarni tip i mješoviti
UzrociPoremećaji ćelijskog ciklusa i kancerogeneza
Faktori rizikaTranzicija benignih u maligne
Dijagnostička metodaKlinička; MRI-skener od 3 T (tesla) može pomoći u definiranju lokacije kritičnih moždanih struktura zahvaćenih tumorom. CT-snimak, histopatološka analiza pločastog epitela
Diferencijalna dijagnozaAddisonova bolest,
PrevencijaPravovremena dijagnoza
LiječenjeObično se uspješno liječe kombinacijom adjuvantne hemoterapije i neurohirurgije.
LijekBleomicin, iako nisu dostupni visokokvalitetni dokazi koji bi procijenili upotrebu u ovom stanju; hemoterspijski paklitaksel i karboplatin
PrognozaVarijabilna; umjereno povoljni do fatalni ishodi
FrekvencijaOko 2/1,000.000 pregledanih
SmrtnostKod zloćudnih, relativno česta

Kraniofaringiom je rijedak tip tumora mozga koji nastaje iz embrionalnog tkiva hipofize;[1] najčešće se javlja kod djece, ali pogađa i odrasle. Može se pojaviti u bilo kojoj dobi, čak i u prenatalnom i neonatalnom periodu, ali vrhunac incidencije je u djetinjstvu između 5 i 14 godina, a u odrasloj dobi između 50–74 godine.[2] Ljudi se mogu javiti sa bitemporalnom inferiornom kvadrantanopijom što dovodi do bisljepoočne hemianopsije, jer tumor može komprimirati optičku hijazmu. Prevalencija je oko dva na 1.000.000.[3] Kraniofaringiomi se razlikuju od Rathkeovih tumora s rascjepom i unutarselarnih arahnoidnih cisti.[4]

Simptomi i znaci

[uredi | uredi izvor]

Kraniofaringiomi su gotovo uvijek benigni.[5] Međutim, kao i kod mnogih tumora mozga, njihovo liječenje može biti teško, a značajne morbidnosti su povezane i s tumorom i s liječenjem.

Mehanizmi

[uredi | uredi izvor]

Kraniofaringiom je rijedak, obično supraselska[15] neoplasma, što može biti cistasto, koje se razvija iz epitelnod gnijezda, izvedenog iz Rathkeove vrećice.[16][17]

Kraniofaringiomi obično su vrlo spororastući tumori. Nastaju iz ćelija duž hipofize, posebno iz odontogenog gnijezda (zubnog), epitela unutar supraselske/dijencefalonske regije, pa sadrže naslage kalcija koje su vidljive na rendgenskom snimku.[18]

Postoje dvije vrste kraniofaringioma: češći adamantinomatozni tip i rjeđi papilarni tip. Oba tipa su povezana sa spontanim mutacijama u genima koji upravljaju ćelijskom diobom. Dvije različite mutacije se međusobno isključuju i ne mogu koegzistirati.[19]. Obje mutacije su somatske, što znači da se stiču tokom života i ne prenose se na potomstvo.[20]. Kada se ove mutacije dogode, ćelijska proliferacija više nije kontrolisana i može doći do stvaranja tumora, obično kao spororastućih.[21]. Dva različita tipa kraniofaringioma uzrokovana su mutacijama u različitim genima. Iako su identificirane i druge mutacije koje imaju ulogu u razvoju kraniofaringioma, mutacije CTNNB1 i BRAF najčešće se smatraju uzročnim adamantinomatoznim i papilarnim kraniofaringiomima.[22]. Adamantinomatozni kraniofaringiomi uzrokovani su spontanim mutacijama u genu CTNNB1, protoonkogenu. Gen CTNNB1 kodira regiju proteina β-katenina, koja omogućava njegovu inaktivaciju. Zbog nemogućnosti deaktivacije β-katenina, dolazi do prekomjernog nakupljanja proteina u citoplazmi, što uzrokuje prekomjerno funkcioniranje Wnt signalnog puta.[23]. Wnt put je odgovoran za kontrolu transkripcije gena i ćelijske proliferacije, a prekomjerna aktivacija može uzrokovati rast tumora.

Wnt signalni put, koji koristi β-katenin za aktiviranje transkripcije.

Papilarni kraniofaringiomi, međutim, povezani su sa spontanim mutacijama u genu BRAF.[24]. These mutations overactivate mitogen-dependent kinase pathways, ultimately leading to uncontrolled cell growth[23].

Kada je proliferacija ćelija nekontrolisana, stvaranje tumora može ometati nekoliko moždanih funkcija. Kraniofaringiomi mogu zahvatiti optičke nerve, hipotalamus, hipofizu i kranijalne nerve.[25]. Ove invazije često uzrokuju glavobolje, probleme s vidom i promjene u endokrinom sistemu.

Dijagnoza

[uredi | uredi izvor]

Skeniranje slika za kraniofaringiom

[uredi | uredi izvor]

Ljekar može provesti nekoliko skeniranja i testova kako bi dijagnosticirao osobu s kraniofaringiomom.[26] Magnetna rezonanca (MRI) visoke rezolucije se često koristi kao dijagnostički alat; međutim, kompjuterizirana tomografija (CT) ostaje zlatni standard u dijagnostici kraniofaringioma jer može otkriti težinu kalcifikacije unutar tumora.[27] U nekim slučajevima, snažan MRI skener od 3 T (tesla) može pomoći u definiranju lokacije kritičnih moždanih struktura zahvaćenih tumorom. Histološki obrazac sastoji se od ugniježđivanja pločastog epitela omeđenog radijalno raspoređenim ćelijama. Često je praćen taloženjem kalcija i može imati mikroskopsku papilarnu arhitekturu. Kompjuterizirana tomografija (CT) je također dobar dijagnostički alat, jer otkriva kalcifikaciju u tumoru.[28]

  • Adamantinomatozni kraniofaringiomi, koji podsjećaju na ameloblastome (najčešći tip odontogenog tumora), karakterizirani su aktiviranjem CTNNB1 mutacija.
  • Papilarni kraniofaringiomi karakterizirani su BRAFv600E mutacijama.[29]
  • Kod adamantinomatoznog tipa, kalcifikacije su vidljive na neuroimagingu i korisne su u dijagnozi.
  • Papilarni tip rijetko kalcificira. Velika većina kraniofaringioma kod djece su adamantinomatozni, dok su oba podtipa česta kod odraslih.
  • Javljaju se i tumori miješanog tipa.[30]

Makroskopskim pregledom, kraniofaringiomi su cistasti ili djelomično cistasti, sa čvrstim područjima. Svjetlosnom mikroskopijom vidi se da su ciste obložene slojevitim pločastim epitelom. Mogu se vidjeti i keratinske perle. Ciste su obično ispunjene žutom, viskoznom tekućinom bogatom kristalima holesterola. Od dugog popisa mogućih simptoma, najčešći simptomi uključuju glavobolje, zastoj u rastu i bitemporalnu hemianopsiju.

Maligni kraniofaringiomi

[uredi | uredi izvor]

Kraniofaringiomi obično se uspješno liječe kombinacijom adjuvantne hemoterapije i neurohirurgije. Nedavna istraživanja opisuju rijetku pojavu malignih transformacija ovih normalno benignih tumora. Maligni kraniofaringiomi se mogu pojaviti u bilo kojoj dobi, nešto su češći kod žena i obično su adamantinomatskog tipa.[31]

Maligne transformacije mogu se razviti tek nakon nekoliko godina (iako je jedan od pet dijagnosticiranih slučajeva bio de novo transformacija), stoga je potrebno duže praćenje pacijenata kojima su dijagnosticirani češći benigni oblici.[31]

Nije pronađena veza između maligniteta i početnog kemoradioterapijskog tretmana,[31], a ukupna stopa preživljavanja bila je vrlo loša, sa srednjim preživljavanjem od 6 mjeseci nakon dijagnoze maligniteta.

Prevencija

[uredi | uredi izvor]

Iako uzroci kraniofaringeoma nisu poznati, može se pojaviti i kod djece i kod odraslih, s vrhuncem incidencije u dobi od 9 do 14 godina. U Sjedinjenim Državama svake godine se dijagnosticira oko 120 slučajeva kod pacijenata mlađih od 19 godina. Više od 50% svih pacijenata s kraniofaringiomom je mlađe od 18 godina. Ne postoji jasna povezanost tumora s određenim spolom ili rasom. Kraniofaringiomi se ne pojavljuju kao "porodični" ili direktno nasljeđeni od roditelja.

Liječenje

[uredi | uredi izvor]

Liječenje se uglavnom sastoji od subfrontalne ili transsfenoidalne ekscizije. Endoskopsku hirurgiju kroz nos[32][33] često izvodi tim neurohirurga i ORL stručnjaka, a predstavlja alternativu transkranijalnoj hirurgiji koja se izvodi otvaranjem lobanje. Zbog lokacije kraniofaringioma u bazi lobanje mozga, hirurški navigacijski sistem može se koristiti za provjeru položaja hirurških alata tokom operacije.[34]

Dodatna radioterapija koristi se ako potpuno uklanjanje nije moguće. Zbog loših ishoda povezanih s oštećenjem hipofize i hipotalamusa hirurškim uklanjanjem i zračenjem, ponekad se primjenjuju eksperimentalne terapije koje koriste intrakavitarni fosfor-32, itrij ili bleomicin, koji se daju putem vanjskog rezervoara, posebno kod mladih pacijenata. Tumor, koji se nalazi u hipofizi, može uzrokovati sekundarne zdravstvene probleme. Imunski sistem, nivoi štitnjače, nivoi hormona rasta i nivoi testosterona mogu biti ugroženi kraniofaringiomom. Svi ovi zdravstveni problemi mogu se liječiti modernom medicinom.[35] Nisu dostupni visokokvalitetni dokazi koji bi procijenili upotrebu bleomicina u ovom stanju.[36]

Protonska terapija omogućava smanjenje doze na kritične strukture u poređenju sa konvencionalnim fotonskim zračenjem, uključujući IMRT, kod pacijenata sa kraniofaringiomom.[37]

Najefikasniji "paket" liječenja malignih kraniofaringioma opisan u literaturi je kombinacija "totalne resektivne" hirurgije s adjuvantnom kemoradioterapijom. Hemoterapijski lijekovi paklitaksel i karboplatin pokazali su klinički (ali ne i statistički) značaj u povećanju stope preživljavanja kod pacijenata koji su imali totalne resekcije malignih tumora.[31]

Prognoza

[uredi | uredi izvor]

Kraniofaringiomi su uglavnom benigni, ali je poznato da se ponovno javljaju nakon resekcije. Nedavna istraživanja[31] pokazala su malignu (ali rijetku) tendenciju kraniofaringioma. Ovi maligni kraniofaringiomi su vrlo rijetki, ali su povezani s lošom prognozom.

Nedavna istraživanja

[uredi | uredi izvor]

Trenutna istraživanja pokazala su načine liječenja tumora na manje invazivan način, dok su druga pokazala kako se hipotalamus može stimulirati zajedno s tumorom kako bi se spriječilo da dijete i odrasla osoba s tumorom postanu gojazni. Dječji kraniofaringiom je obično cistiaste prirode.[38] Ograničena operacija koja minimizira oštećenje hipotalamusa može smanjiti stopu teške gojaznosti na štetu potrebe za radioterapijom za završetak liječenja.[39]

Uloga radioterapije

Agresivni pokušaji potpunog uklanjanja tumora rezultiraju produženim preživljavanjem bez progresije bolesti kod većine pacijenata, ali kod tumora koji jasno zahvataju hipotalamus, komplikacije povezane s radikalnom hirurgijom potaknule su usvajanje kombinovane strategije konzervativne hirurgije i radioterapije kako bi se osigurala što veća stopa izlječenja rezidualnog tumora. Čini se da ova strategija nudi najbolje dugoročne stope kontrole uz prihvatljiv morbiditet. Međutim, optimalno liječenje kraniofaringioma ostaje kontroverzno. Iako se općenito preporučuje da se radioterapija primjenjuje nakon subtotalne ekscizije kraniofaringioma, ostaje nejasno da li svi pacijenti s rezidualnim tumorom trebaju primiti hitnu ili diferenciranu radioterapiju kod relapsa.[40] Hirurgija i radioterapija temelji su terapijskog liječenja kraniofaringioma. Radikalna ekscizija povezana je s rizikom od smrtnosti ili morbiditeta, posebno zbog oštećenja hipotalamusa, pogoršanja vida i endokrinih komplikacija između 45 i 90% slučajeva. Blizina susjednih elokventnih struktura predstavlja poseban izazov za radioterapiju. Moderne tehnologije liječenja, uključujući frakcioniranu 3D konformnu radioterapiju,[41] Radioterapija moduliranim intenzitetom, a nedavno i protonska terapija, mogu precizno pokriti cilj uz očuvanje okolnog tkiva. Može se postići kontrola tumora veća od 90%. Alternativni tretmani koji se sastoje od radiohirurgije, intrakavitarne primjene izotopa i brahiterapije također nude prihvatljivu kontrolu tumora i mogu se primijeniti u odabranim slučajevima. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se utvrdila uloga svakog modaliteta liječenja.[42]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. "Craniopharyngioma". The Lecturio Medical Concept Library. Pristupljeno 10. 7. 2021.
  2. Müller HL (juni 2014). "Craniopharyngioma". Endocrine Reviews. 35 (3): 513–43. doi:10.1210/er.2013-1115. PMID 24467716.
  3. Garnett MR, Puget S, Grill J, Sainte-Rose C (april 2007). "Craniopharyngioma". Orphanet Journal of Rare Diseases. 2. doi:10.1186/1750-1172-2-18. PMC 1855047. PMID 17425791.
  4. Shin JL, Asa SL, Woodhouse LJ, Smyth HS, Ezzat S (novembar 1999). "Cystic lesions of the pituitary: clinicopathological features distinguishing craniopharyngioma, Rathke's cleft cyst, and arachnoid cyst". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 84 (11): 3972–82. doi:10.1210/jcem.84.11.6114. PMID 10566636.
  5. Garrè ML, Cama A (august 2007). "Craniopharyngioma: modern concepts in pathogenesis and treatment". Current Opinion in Pediatrics. 19 (4): 471–479. doi:10.1097/MOP.0b013e3282495a22. PMID 17630614. S2CID 25955091.
  6. "Hydrocephalus Fact Sheet". NINDS. 5. 4. 2016. Arhivirano s originala, 27. 7. 2016. Pristupljeno 5. 9. 2016.
  7. Reynolds CF, O'Hara R (oktobar 2013). "DSM-5 sleep-wake disorders classification: overview for use in clinical practice". The American Journal of Psychiatry. 170 (10): 1099–1101. doi:10.1176/appi.ajp.2013.13010058. PMID 24084814. The aim is simply to acknowledge the bidirectional and interactive effects between sleep disorders and coexisting medical and psychiatric illnesses.
  8. Ahmet A, Blaser S, Stephens D, Guger S, Rutkas JT, Hamilton J (februar 2006). "Weight gain in craniopharyngioma--a model for hypothalamic obesity". Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism. 19 (2): 121–127. doi:10.1515/jpem.2006.19.2.121. PMID 16562584. S2CID 35451441.
  9. Porth CM (1990). Pathophysiology: Concepts of altered health states. Philadelphia: Philadelphia: J.B. Lippincott Company.
  10. "Diabetes Insipidus". The Lecturio Medical Concept Library. 26. 10. 2020. Pristupljeno 11. 7. 2021.
  11. "Bitemporal hemianopsia". Science Daily.
  12. "Pediatric Vomiting". The Lecturio Medical Concept Library. Pristupljeno 19. 7. 2021.
  13. 1 2 "Craniopharyngioma | UCLA Pituitary Tumor Program". pituitary.ucla.edu. Pristupljeno 9. 12. 2017.
  14. "Diabetes insipidus - Symptoms and causes - Mayo Clinic". www.mayoclinic.org (jezik: engleski). Pristupljeno 9. 12. 2017.
  15. Rodriguez FJ, Scheithauer BW, Tsunoda S, Kovacs K, Vidal S, Piepgras DG (juli 2007). "The spectrum of malignancy in craniopharyngioma". The American Journal of Surgical Pathology. 31 (7): 1020–1028. doi:10.1097/PAS.0b013e31802d8a96. PMID 17592268. S2CID 36172034.
  16. Moore KD, Couldwell WT, et al. (Joint Tumor Section of the American Association of Neurological Surgeons & the Congress of Neurological Surgeons) (15. 1. 2000). "41. Craniopharyngioma". u Bernstein M, Berger MS (ured.). Neuro-oncology: the essentials. Thieme. str. 409–418. ISBN 978-0-86577-880-1. Pristupljeno 8. 8. 2011.
  17. "Craniopharyngioma". Organ System Pathology Images, The Internet Pathology Laboratory for Medical Education. The University of Utah Eccles Health Sciences Library. Pristupljeno 8. 5. 2009.
  18. "Craniopharyngioma". The Lecturio Medical Concept Library. Pristupljeno 22. 7. 2021.
  19. Yoshimoto, Koji; Hatae, Ryusuke; Suzuki, Satoshi O.; Hata, Nobuhiro; Kuga, Daisuke; Akagi, Yojiro; Amemiya, Takeo; Sangatsuda, Yuhei; Mukae, Nobutaka; Mizoguchi, Masahiro; Iwaki, Toru; Iihara, Koji (februar 2018). "High-resolution melting and immunohistochemical analysis efficiently detects mutually exclusive genetic alterations of adamantinomatous and papillary craniopharyngiomas". Neuropathology (jezik: engleski). 38 (1): 3–10. doi:10.1111/neup.12408. ISSN 0919-6544.
  20. He, Juan; Zeng, Zhen; Wang, Yuelong; Deng, Jiaojiao; Tang, Xin; Liu, Fujun; Huang, Jianhan; Chen, Hongxu; Liang, Ruichao; Zan, Xin; Liu, Zhiyong; Tong, Aiping; Guo, Gang; Xu, Jianguo; Zhu, Xiaofeng (18. 12. 2021). "Characterization of novel CTNNB1 mutation in Craniopharyngioma by whole-genome sequencing". Molecular Cancer (jezik: engleski). 20 (1): 168. doi:10.1186/s12943-021-01468-7. ISSN 1476-4598. PMC 8684236 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć).
  21. "Craniopharyngioma". www.nationwidechildrens.org (jezik: engleski). Pristupljeno 5. 12. 2025.
  22. Heimberger, Amy B. (27. 6. 2019). Genetic and immune profiling for potential therapeutic targets in adult human craniopharyngioma (Report). Science Repository. doi:10.31487/j.cor.2019.03.05. PMC 6844364.
  23. 1 2 Campanini, Marina Lanciotti; Almeida, João Paulo; Martins, Clarissa Silva; de Castro, Margaret (7. 2. 2023). "The molecular pathogenesis of craniopharyngiomas". Archives of Endocrinology and Metabolism (jezik: engleski). 67 (2): 266–275. doi:10.20945/2359-3997000000600. ISSN 2359-3997. PMC 10689043 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 36748936 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  24. "BRAF Mutation and Cancer" (jezik: engleski). Arhivirano s originala, 6. 9. 2025. Pristupljeno 5. 12. 2025.
  25. Karsonovich, Torin; Shafiq, Ismat; Mesfin, Fassil B. (2025), "Craniopharyngioma", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 30085569, pristupljeno 5. 12. 2025
  26. "Craniopharyngioma - Childhood: Diagnosis | Cancer.Net". Cancer.Net (jezik: engleski). 25. 6. 2012. Pristupljeno 9. 12. 2017.
  27. Müller, Hermann L. (2020). "The Diagnosis and Treatment of Craniopharyngioma". Neuroendocrinology (jezik: english). 110 (9–10): 753–766. doi:10.1159/000504512. ISSN 0028-3835. PMID 31678973. S2CID 207904477.CS1 održavanje: nepoznati jezik (link)
  28. "Craniopharyngioma". UCLA Health.
  29. Brastianos PK, Taylor-Weiner A, Manley PE, Jones RT, Dias-Santagata D, Thorner AR, et al. (februar 2014). "Exome sequencing identifies BRAF mutations in papillary craniopharyngiomas". Nature Genetics. 46 (2): 161–165. doi:10.1038/ng.2868. PMC 3982316. PMID 24413733.
  30. Weiner HL, Wisoff JH, Rosenberg ME, Kupersmith MJ, Cohen H, Zagzag D, et al. (decembar 1994). "Craniopharyngiomas: a clinicopathological analysis of factors predictive of recurrence and functional outcome". Neurosurgery. 35 (6): 1001–10, discussion 1010–1. doi:10.1227/00006123-199412000-00001. PMID 7885544.
  31. 1 2 3 4 5 Sofela AA, Hettige S, Curran O, Bassi S (septembar 2014). "Malignant transformation in craniopharyngiomas". Neurosurgery. 75 (3): 306–14, discussion 314. doi:10.1227/NEU.0000000000000380. PMID 24978859. S2CID 44735428.
  32. Dhandapani S, Singh H, Negm HM, Cohen S, Souweidane MM, Greenfield JP, et al. (februar 2017). "Endonasal endoscopic reoperation for residual or recurrent craniopharyngiomas". Journal of Neurosurgery. 126 (2): 418–430. doi:10.3171/2016.1.JNS152238. PMID 27153172.
  33. "Endoscopic pituitary surgery (transsphenoidal)". Mayfield Brain & Spine. Mayfield Clinic.
  34. "Use of Surgical Navigation for Craniopharyngioma Removal". januar 2013.
  35. Wisoff JH (februar 2008). "Craniopharyngioma". Journal of Neurosurgery. Pediatrics. 1 (2): 124–5, discussion 125. doi:10.3171/PED/2008/1/2/124. PMID 18352780.
  36. Zhang S, Fang Y, Cai BW, Xu JG, You C (juli 2016). "Intracystic bleomycin for cystic craniopharyngiomas in children". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016 (7). doi:10.1002/14651858.CD008890.pub4. PMC 6457977. PMID 27416004. Nepoznati parametar |article-number= zanemaren (pomoć)
  37. "Treating Pediatric Tumors With Proton Therapy Current Practice, Opportunities and Challenges". IBA. oktobar 2015. Arhivirano s originala, 2. 4. 2019. Pristupljeno 3. 5. 2018.
  38. Roth C, Wilken B, Hanefeld F, Schröter W, Leonhardt U (januar 1998). "Hyperphagia in children with craniopharyngioma is associated with hyperleptinaemia and a failure in the downregulation of appetite". European Journal of Endocrinology. 138 (1): 89–91. doi:10.1530/eje.0.1380089. PMID 9461323.
  39. Elowe-Gruau E, Beltrand J, Brauner R, Pinto G, Samara-Boustani D, Thalassinos C, et al. (juni 2013). "Childhood craniopharyngioma: hypothalamus-sparing surgery decreases the risk of obesity". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 98 (6): 2376–2382. doi:10.1210/jc.2012-3928. PMID 23633208.
  40. Chargari C, Bauduceau O, Bauduceau B, Camparo P, Ceccaldi B, Fayolle M, et al. (novembar 2007). "[Craniopharyngiomas: role of radiotherapy]". Bulletin du Cancer. 94 (11): 987–994. PMID 18055317.
  41. "Three Dimensional (3D) Conformal Radiation Therapy". hillman.upmc.com (jezik: engleski). Pristupljeno 9. 12. 2017.
  42. Kortmann RD (20. 12. 2011). "Different approaches in radiation therapy of craniopharyngioma". Frontiers in Endocrinology. 2: 100. doi:10.3389/fendo.2011.00100. PMC 3356005. PMID 22654836.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]

Šablon:Neoplazija endokrinih žlijezda