Labetalol

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na: navigaciju, pretragu

{{Infokutija lijek | Naziv lijeka = Labetalol | Druga_imena = | Grupa = | Trgovačka imena = Normodyn | ATC kodovi = C07
AG01 | CAS_registarski_broj = 36894-69-6 | Dostupnost bez recepta = Ne | Strukturna formula = Labetalol.svg | IUPAC ime = (RS)-2-hidroksi-5-{1-hidroksi-2-[(4-fenilbutan-2-yl)amino]etil}benzamid | Sumarna formula = C19H24N2O3 | Molarna masa = 328,406 g/mol | Tačka topljenja = | Biološka raspoloživost = 25%; vezan za proteine: 50% | Metabolizam = Jetreni put | Poluvrijeme eliminacije = Tablete: 6-8 sati; IV: 5,5 sati | Izlučivanje = Luči se u urinu, ne otklanja se hemodijalizom

  • PubChem =3869
  • Smiles: O=C(c1cc(ccc1O)C(O)CNC(C)CCc2ccccc2)N

}} Labetalol – u prodaji pod zaštićenim imenom Normodyne – između ostalog, je mješoviti alfa/ beta adrenergični antagonist koji se koristi za liječenje visokog krvnog pritiska.[1]Može se davati intravenski u teškim hipertenzijskim situacijama ili kroz usta - za dugoročno upravljanje hipertenzijom. Njegova doza i upotreba je ograničena na glavnu nuspojavu- posturalnu hipotenziju, gdje postoji značajan pad krvnog pritiska, u stojećem položaju.[2]

Dvostruka uloga labetalola sa alfa i beta-blokadom ima različite fiziološke efekte u kratkoročnim i dugoročnim situacijama. U kratkom roku, u akutnim situacijama, labetalol smanjuje krvni pritisak smanjivanjem sistemskog vaskularnog otpora sa malo efekta na udarni volumen, otkucaje srca i minutni volumen. Uz dugotrajnu upotrebu, labetalol može smanjiti broj otkucaja srca tokom vežbanja sa održavanjem minutnog povećanjem udarnog volumena.

Hemija[uredi | uredi izvor]

Minimalni zahtjev za adrenergički agens je primarni ili sekundarni amin odvojen od izmjenjenog benzenskog prstena sa jednim ili dva atoma ugljenika. Ova konfiguracija rezultira u snažnu agonističku aktivnost. Kako veličina supstituenata koji su pričvršćeni za amin postaje veća, posebno u odnosu na T-butil grupu, tako se molekula obično nalazi bez unutrašnje aktivnosti receptorskog afiniteta, pa je zato antagonist. Labetalol, sa 1-metil-3-fenilpropil supstituiranim aminom, veći je u odnosu na T-butil grupu i stoga djeluje uglavnom kao antagonist. U ukupnoj strukturi, labetalol je vrlo polaran. Ova nastaje zamjenom izopropil grupe i standardne beta-blokatorske strukture sa aralkil grupom, uključujući i karboksamidnu grupu na meta položaju, a dodavanjem hidroksilne grupe na para poziciji.[3]

Labetalol ima dva hirakna ugljika pa, sljedstveno tome, postoje četiri njegova stereoizomera.[4] Dva od tih izomera, ( S , S ) - i ( R , S ) - su neaktivne forme . Treći je ( S , R ) - izomer, koji je moćan α1 blokator. Četvrti izomer je ( R R ) - izomer koji je također poznat kao dilevalol, je mješoviti neselektivni β blokator i selektivni α1 blokator. Labetalol se tipski daje u racemskoj mješavini za postizanje blokirajuće aktivnost i alfa i beta receptora.[5]

Labetalol djeluje blokiranjem alfa i beta adrenergičnih receptora, što rezultira snižavanjem perifernog vaskularnog otpora bez značajnog mijenjanja otkucaja srca| ili minutnog volumena.

Antagonizam β:α labetalola je približno u omjeru 3:1.[6][7] Prema nomenklaturi Međunarodne unije za čistu i primijenjenu hemiju (IUPAC) je označen je kao 2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[(1-metil-3-fenilpropil)amino]etil]benzamid monohidrohlorid.[8]

Medicinska upotreba[uredi | uredi izvor]

Labetalol je efikasan u upravljanju f hipertenzijskim hitnim slučajevima, postoperativne hipertenzije,  hipertenzije izazvane feohromocitomom i   oporavka od hipertenzije  od  beta blokatora [9] Ima posebne indikacije u liječenju  hipertenzije koja je uzrokovanatrudnoćom  koja se obično povezuje sa   preklampsijama  [10] Labetalol se također uzima kao alternativa u liječenju teških hipertenzija;[9]

Specijalne grupe[uredi | uredi izvor]

  • Trudnoća: Studije na laboratorijskim životinjama nisu pokazale štetne uticaje na fetus. Međutim, nije izvršena dobro kontrolirana i porediva studija na trudnicama.
  • Njega: Majčino mlijeko je pokazati da sadrži male količine labetalola (original doza 0,004%). Propisivači treba da budu oprezni u korištenju labetalola za dojilje;[9]
  • Pedijatrija: Nije bilo istraživanja o sigurnosti i korisnost lijeka u ovoj skupini.[9]
  • Geriatrijatrija: Starije osobe imaju veće šanse da imaju iskustvo sa vrtoglavicama pr<ilikom uzimanja labetalola. Treba ga dozirati s oprezom u starijih osoba i upozoriti na mogući sporedni efekt.

Nuspojave[uredi | uredi izvor]

Opće[uredi | uredi izvor]

Nizak krvni pritisak pri stajanju je teži i općenitiji sa intravenskom formulacijom (58% vs 1%;[9]) i često je razlog da se ne mogu koristiti veće doze oralnih formulacija.[11]

Rijetke[uredi | uredi izvor]

Kontraindikacije[uredi | uredi izvor]

Labetalol je kontraindiciran kod osoba s  otvorenim zatajenjem srca, većem od prvog stepena  blokom srca, teškom bradikardijom, kardiogenim šokom, teškim hipotenzijama, sve sa historijom opstruktivne bolesti disajnih puteva, uključujući astme, one sa preosjetljivosti na lijekove.[13]

Farmakologija[uredi | uredi izvor]

Mehanizam djelovanja[uredi | uredi izvor]

Labetalol je dvojni: alfa (α1) i beta (β1/β2) adrenergični blokator receptora koji natječe s drugima kateholaminima za vezanje na ovim mjestima. Njegovo djelovanje na ove receptore je snažno i reverzibilno.[13] Visoko je selektivan za postsinapsne alfa1- adrenergične i neselektivan za beta-adrenergične receptore. Blizu je ekvipotencije u blokiranju beta1- i beta2-receptora.

Količina alfa beta blokada ovisi o tome da li se labetalol uzima oralno ili intravenski (IV). Oralno, omjer alfa blokade je 1:3. Intravenozno, omjer beta blokiran ja je 1:7.[13] Dakle, za labetalol se može smatrati da je beta-blokator s nekim efektima alfa-blokiranja.[13][14] Za poređenje, slabiji je blokator nego propranolol i ima slabiji afinitet za alfa-receptore u poređenju sa fentolaminom.

Labetalol ima suštinsku simpatomimetsku aktivnost.[15] Konkretno, to je parcijalni agonist beta2- receptora koji se nalaze u vaskularnim glatkim mišićima. Labetalol opušta glatke mišiće krvnih sudova, kombinacijom ovog parcijalnog agonizma beta2- i preko blokade alfa-1.[16] Sveukupno gledajući, ovaj vazodilatatorni efekt može smanjiti krvni pritisak.

Slično lokalnim anestezijama i blokiranju natrijevih kanala, lebatolol djeluje i kao antiaritmik, a ima i stabilizirajuće membranske aktivnosti.[17] Opadanjem ulaska natrija, labetalol smanjuje akcijski potencial otpuštanjem i na taj način ima lokalno-anestezijsko djelovanje.[18]

Fiziološka aktivnost[uredi | uredi izvor]

Fiziološki efekti labetalola kada se daje akutno (intravenozno), kada nisu predvidiva isključivo njihova blokiranja receptora, odnosno blokirajući beta1- receptore treba smanjiti broj otkucaja srca, ali labetalol to ne čini. Kada se labetalol daje u akutnim situacijama, to smanjuje periferni vaskularne otpor i sistemski krvni pritisak, a ima mali učinak na rad srca, srčani i udarni volumen, uprkos blokirajućim alpha-1-, beta-1- i beta-2 mehanizmima.[19][20] These effects are mainly seen when the person is in the upright position.[21]

Dugoročno korištenje labetalola također ima različite efekte od drugih beta blokatora. Ostali beta-blokatori, kao što je propranolol, uporno smanjenju minutni volumena tokom vežbanja. Periferni vaskularni otpor se smanjuje kada se labetalol prvi uzima. Kontinuirano korištenje labetalola dodatno smanjuje periferni vaskularni otpor. Međutim, tokom vježbanja minutnu volumen ostaje isti zbog kompenzacijskog mehanizma koji povećava udarni volumen. Stoga je labetalol u mogućnosti smanji broj otkucaja srca tokom vežbanja, uz održavanje minutnog volumena, povećanjem udarnog volumena.

Farmakokinetika[uredi | uredi izvor]

Nađeno je da labetalol, kod modelnih životinja, prolazi kroz krvno-moždanu barijeru samo u zanemarljiv količinama.[22]

Historija[uredi | uredi izvor]

Labetalol je bio prvi lijek stvoren za kombinaciju i alfa i beta adrenergičkih svojstva u blokiranju receptora. Nastao je na potencijalnom popravljanu problema kompenzacijskog refleksa, koji se događa kada se blokira jedan podtip receptora, odnosno vazokonstrikcija nakon blokiranja beta-receptora ili tahikardija nakon blokiranja alfa receptora. Budući da refleks blokiranja jedinstvenog receptorskog podtipa djeluje na sprečavanje smanjenja krvnog pritiska, pretpostavljeno je da slabo blokiranje i alfa i beta receptora može djelovati zajedno kako bi smanjili krvni pritisak.

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Fahed S, Grum DF, Papadimos TJ (2008). "Labetalol infusion for refractory hypertension causing severe hypotension and bradycardia: an issue of patient safety". Patient Saf Surg 2: 13. PMC 2429901. PMID 18505576. doi:10.1186/1754-9493-2-13. 
  2. ^ Louis, W.J.; McNeill, JJ; Drummer, OH (1988). Doyle, AE, ur. Labetalol and other vasodilator/Beta-blocking drugs. IN: Handbook of Hypertension. Amsterdam, Netherlands: Elsevier Sciences Publishing Co. str. 246–273. ISBN 0-444-90469-7. 
  3. ^ Medicinal Chemistry of Adrenergics and Cholinergics
  4. ^ Riva E, Mennini T, Latini R (1991). "The alpha- and beta-adrenoceptor blocking activities of labetalol and its RR-SR (50:50) stereoisomers". Br. J. Pharmacol. 104 (4): 823–8. PMC 1908821. PMID 1687367. doi:10.1111/j.1476-5381.1991.tb12513.x. 
  5. ^ Robertson D, Biaggioni, I. Adrenoceptor Antagonist Drugs. In: Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ, eds. Basic & Clinical Pharmacology. 12th ed. San Francisco, CA: McGraw Hill Lange Medical; 2012: 151-168. ISBN 978-0-07-176401-8.
  6. ^ Katzung, Bertram G. (2006). Basic and clinical pharmacology. New York: McGraw-Hill Medical. str. 170. ISBN 0-07-145153-6. 
  7. ^ D A Richards; J Tuckman; B N Prichard (October 1976). "Assessment of alpha- and beta-adrenoceptor blocking actions of labetalol". Br J Clin Pharmacol 3 (5): 849–855. PMC 1428931. PMID 9968. doi:10.1111/j.1365-2125.1976.tb00637.x. 
  8. ^ "labetalol | C19H24N2O3 - PubChem". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Pristupljeno 2015-11-04. 
  9. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Koda-Kimble, Mary A.; Alldredge, Brian K. (2013). "21". Koda-Kimble and Young's Applied Therapeutic: The Clinical Use of Drugs. Philadelphia: Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-1-60913-713-7. 
  10. ^ Arulkumaran, N; Lightstone, L (December 2013). "Severe pre-eclampsia and hypertensive crises". Best practice & research. Clinical obstetrics & gynaecology 27: 877–84. PMID 23962474. doi:10.1016/j.bpobgyn.2013.07.003. 
  11. ^ "Labetalol hydrochloride". Hospira. May 2015. Pristupljeno 3 November 2015. 
  12. ^ Shiohara T, Kano Y (2007). "Lichen planus and lichenoid dermatoses". u Bolognia JL. Dermatology. St. Louis: Mosby. str. 161. ISBN 1-4160-2999-0. 
  13. ^ a b c d "Labetalol [package insert]. Spring Valley, NY: Par Pharmaceutical; 2011.". Pristupljeno 2015-11-03. 
  14. ^ Robertson, D; Biaggioni, I (2012). Katzung, BG, ur. Adrenoceptor Antagonist Drugs IN: Basic & Clinical Pharmacology (12 iz.). San Francisco: McGraw Hill Lange Medical. str. 151–168. ISBN 978-0-07-176401-8. 
  15. ^ Westfall, David P (2004). Craig, Charles R, ur. Adrenoreceptor Antagonists IN: Modern Pharmacology with Clinical Applications (6th iz.). Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins. str. 109–117. ISBN 978-0781737623. 
  16. ^ Lund-Johansen, P. (1988-01-01). "Hemodynamic effects of beta-blocking compounds possessing vasodilating activity: a review of labetalol, prizidilol, and dilevalol". Journal of Cardiovascular Pharmacology. 11 Suppl 2: S12–17. ISSN 0160-2446. PMID 2464093. doi:10.1097/00005344-198800000-00004. 
  17. ^ Mottram, Allan R.; Erickson, Timothy B. (2009). Field, John, ur. Toxicology in Emergency Cardiovascular Care IN: The Textbook of Emergency Cardiovascular Care and CPR. Philadelphia, PA: Lippincott WIlliams & Wilkins. str. 443–452. ISBN 978-0-7817-8899-1. 
  18. ^ Exam Zone (1 January 2009). Elsevier Comprehensive Guide. Elsevier India. str. 449–. ISBN 978-81-312-1620-0. 
  19. ^ MacCarthy, E. P.; Bloomfield, S. S. (1983-08-01). "Labetalol: a review of its pharmacology, pharmacokinetics, clinical uses and adverse effects". Pharmacotherapy 3 (4): 193–219. ISSN 0277-0008. PMID 6310529. doi:10.1002/j.1875-9114.1983.tb03252.x. 
  20. ^ Louis, W. J.; McNeil, J. J.; Drummer, O. H. (1984-01-01). "Pharmacology of combined alpha-beta-blockade. I". Drugs. 28 Suppl 2: 16–34. ISSN 0012-6667. PMID 6151889. doi:10.2165/00003495-198400282-00003. 
  21. ^ Lund-Johansen, P. (1984-01-01). "Pharmacology of combined alpha-beta-blockade. II. Haemodynamic effects of labetalol". Drugs. 28 Suppl 2: 35–50. ISSN 0012-6667. PMID 6151890. doi:10.2165/00003495-198400282-00004. 
  22. ^ Detlev Ganten; Patrick J. Mulrow (6 December 2012). Pharmacology of Antihypertensive Therapeutics. Springer Science & Business Media. str. 147–. ISBN 978-3-642-74209-5.