Loeys–Dietzov sindrom
| Loeys–Dietzov sindrom | |
|---|---|
| Drugi nazivi | Sindrom aortne aneurizme zbog anomalija receptora TGF-beta |
 | |
| Ovo stanje nasljeđuje se po autosomno dominantnom obrascu [1] | |
| Specijalnost | Medicinska genetika |
| Simptomi | Arterijska tortuoznost (zavijanje krvnih sudova), široko razmaknute oči (hipertelorizam), široke ili podijeljene uvule i aneurizme na korijenu aorte. |
| Uobičajeno pojavljivanje | Oplodnja mutacija de novo |
| Trajanje | Doživotno |
| Vrste | Tipovi 1 – 5 |
| Uzroci | Nasljeđivanje, mutacije |
| Dijagnostička metoda | Fenotipski pregled i genetičko testiranje |
| Diferencijalna dijagnoza | Marfanovom i Ehlers-Danlosov sindrom |
| Tretman | Operacija aorte |
| Lijek | Nema lijeka |
| Frekvencija | Nepoznata, najčešći tipovi 1 i 2 |
Loeys–Dietzov sindrom (LDS) je autosomno dominantni genetički poremećaj vezivnog tkiva. Ima karakteristike slične Marfanovom i Ehlers-Danlosovom sindromu.[2][3][4] Poremećaj je obilježen aneurizmom u aorti, često kod djece, a aorta takođe može biti podvrgnuta iznenadnoj disekciji u oslabljenim slojevima zida. Osim u aorti, aneurizme i disekcije mogu se također pojaviti i u arterijama. Budući da aneurizme kod djece imaju tendenciju ranog pucanja, ona su u većem riziku od smrti ako se sindrom ne identificira. Liječenje za popravku aneurizme neophodna je operacija aorte.
Postoji pet tipova sindroma, označenih tipovima I do V, koji se razlikuju po svom genetičkom obrascu. Tip 1, Tip 2, Tip 3, Tip 4 i Tip 5 uzrokovani su mutacijom u TGFBR1, odnosno TGFBR2, [[SMAD3] ], TGFB2 i TGFB3. Ovih pet gena koji kodiraju transformirajući faktor rasta imaju ulogu u ćelijskoj signalizaciji koja promovira rast i razvoj tjelesnih tkiva. Mutacije ovih gena uzrokuju proizvodnju proteina bez funkcije. Ćelije kože osoba s Loeys-Dietzovim sindromom nisu u stanju proizvoditi kolagen, protein koji omogućava kožinim ćelijama da budu jake i elastične. Ovo uzrokuje da su ove osobe osjetljive na različite pukotine na koži kao što su hernije. Iako poremećaj ima autosomni obrazac nasljeđivanja, ovaj poremećaj je posljedica nove mutacije gena u 75% slučajeva i javlja se kod ljudi koji nemaju historiju poremećaja u porodici. U drugim slučajevima, naslijeđen je od jednog pogođenog roditelja.[5]
Loeys-Dietzov sindrom su identificirali i okarakterizirali pedijatrijski genetičari Bart Loeys i Harry "Hal" Dietz na Univerzitetu John Hopkins, 2005. godine.
Znakovi i simptomi[uredi | uredi izvor]
Postoji značajna varijabilnost u fenotipu Loeys-Dietzovog sindroma, od blagih karakteristika do teških sistemskih abnormalnosti. Primarne manifestacije sindroma su arterijska tortuoznost (zavijanje krvnih sudova), široko razmaknute oči (hipertelorizam), široke ili podijeljene uvule i aneurizme na korijenu aorte. Ostala obilježja mogu uključivati rascjep nepca i plavo/sivi fenotip bionjača. Srčani defekti i klupsko stopalo mogu se primijetiti već pri rođenju.[6]
Postoji preklapanje u manifestacijama Loeys-Dietzovog i Marfanovog sindroma, uključujući povećan rizik od ascendentne aortne aneurizme i disekcije aorte, abnormalno dugih udova i prstiju i moždanoopnene ektazije (postepeno istezanje i slabljenje dura mater, što može uzrokovati bolove u trbuhu i nogama). Nalaz hipertelorizma (široko razmaknute oči), bifide ili rascjep uvula i nalazi na koži kao što su lahke modrice ili abnormalni ožiljak mogu razlikovati Loeys-Dietza od Marfanovog sindroma.
Pogođene osobe često razviju probleme vezane za imunski sistem, kao što su alergije na hranu, astma, polenska groznica i upalni poremećaji kao što su ekcem ili upalna bolest crijeva.
Nalazi Loeys-Dietzovog sindroma mogu uključivati:
- Malformacije skeleta/kičme: kraniosinostoza, skolioza, nestabilnost kičme i spondilolisteza, kifoza
- Sternumske abnormalnosti: pectus excavatum, pectus carinatum
- Kontrakture prstiju na rukama i nogama (kamptodaktilija)
- Dugi prsti i labavi zglobovi
- Oslabljeni ili nedostajući očni mišići (strabizam)
- Klupska stopala
- Prerano srastanje lobanjskih kostiju (kraniosinostoza)
- Hipermobilnost zglobova
- Kongenitalni srčani problemi uključujući patentni ductus arteriosus (veza između aorte i plućne cirkulacije) i defekt pretkomolrske pregrade (veza između srčanih komora)
- Prozirnost kože sa baršunastom teksturom
- Abnormalni spoj mozga i medule (Arnold-Chiarijeva malformacija)
- Dvokvržični aortni zalisci
- Ukrštene plućne arterije
Uzroci[uredi | uredi izvor]
Tipovi (stara nomenklatura)[uredi | uredi izvor]
Identificirano je nekoliko genetičkih uzroka Loeys-Dietzovog sindroma. De novo mutacija u TGFB3, ligandu TGF β puta, identificirana je kod osobe sa sindromom koji predstavlja djelomično preklapajuće simptome s Marfanovim i Loeys-Dietzovim sindromom.[7]
| Tip | Gen | Lokus | OMIM | Opis |
| 1A | TGFBR1 | 9q22 | OMIM: 609192 | Poznat i kao Furlongova bolest |
| 1B | TGFBR2 | 3p22 | OMIM: 610168 | |
| 2A | TGFBR1 | 9q22 | OMIM: 608967 | |
| 2B | TGFBR2 | 3p22 | OMIM: 610380 | Ranije poznat kao Marfanov sindrom tipa 2 |
| 3 | SMAD3 | OMIM: 613795 | Poznt i kao sindrom aneurizme-osteoartritis | |
| 4 | TGFB2 | OMIM: 614816 | ||
| 5 | TGFB3 | OMIM: 615582 |
Dijagnoza[uredi | uredi izvor]
Dijagnoza uključuje razmatranje fizičkih obilježja i genetičko testiranje. Prisutnost podijeljene uvule je karakteristika koja razlikuje od Marfanovog sindroma, kao i težina srčanih mahana. Pacijenti s Loeys-Dietzovim sindromom imaju teže zahvaćeno srce i savjetuje se da se ranije liječe, zbog povećane aorte i povećanog rizika od rane rupture kod Loeys-Dietz pacijenata. Budući da različiti ljudi eksprimiraju različite kombinacije simptoma, a sindrom je prvi put identificiran 2005. godine, mnogi ljekari možda nisu svjesni njegovog postojanja.
Liječenje[uredi | uredi izvor]
Kako ne postoji poznat lijek, Loeys-Dietzov sindrom je doživotno stanje. Zbog visokog rizika od smrti od rupture aortne aneurizme, pacijente treba pomno pratiti kako bi se pratilo formiranje aneurizme, što se zatim može ispraviti vaskularnom hirurgijom. Prethodno istraživanje u laboratoriji na miševima sugeriralo je da antagonist receptora angiotenzina II losartan, za koji se čini da blokira aktivnost TGF-beta, može usporiti ili zaustaviti formiranje aortne aneurizme kod Marfanovog sindroma . Veliko kliničko ispitivanje sponzorirano od Nacionalnih instituta za zdravlje je u toku, kako bi se istražila upotreba losartana za prevenciju aneurizme kod pacijenata s Marfanovim sindromom. I Marfanov i Loeys-Dietzov sindrom povezani su sa povećanom TGF-beta signalizacijom u zidu krvnog suda. Stoga, losartan obećava i u liječenju Loeys-Dietz sindroma. Kod onih pacijenata kod kojih losartan ne zaustavlja rast aorte, pokazalo se da irbesartan djeluje i sada se također proučava i propisuje nekim pacijentima sa ovim stanjem.
Ako je prisutan povećan broj otkucaja srca, ponekad se propisuje kardioselektivni beta-1 blokator, sa ili bez losartana, kako bi se smanjio broj otkucaja srca i spriječio dodatni pritisak na aortno tkivo. Isto tako, kod pacijenata se obeshrabruje naporna fizička aktivnost, posebno dizanje utega i kontaktni sportovi.[8]
Epidemiologija[uredi | uredi izvor]
Incidencija Loeys-Dietzovog sindroma je nepoznata; međutim, čini se da su tipovi 1 i 2 najčešći.[5]
Reference[uredi | uredi izvor]
- ^ RESERVED, INSERM US14 -- ALL RIGHTS. "Orphanet: Loeys Dietz syndrome". www.orpha.net (jezik: engleski). Pristupljeno 27 July 2017.
- ^ Loeys BL, Schwarze U, Holm T, et al. (2006). "Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor". N. Engl. J. Med. 355 (8): 788–98. doi:10.1056/NEJMoa055695. PMID 16928994.
- ^ LeMaire SA, Pannu H, Tran-Fadulu V, Carter SA, Coselli JS, Milewicz DM (2007). "Severe aortic and arterial aneurysms associated with a TGFBR2 mutation". Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine. 4 (3): 167–71. doi:10.1038/ncpcardio0797. PMC 2561071. PMID 17330129.
- ^ Loeys BL, Chen J, Neptune ER, et al. (March 2005). "A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2". Nat. Genet. 37 (3): 275–81. doi:10.1038/ng1511. hdl:1854/LU-330238. PMID 15731757. S2CID 24499542.
- ^ a b Loeys–Dietzov sindrom na NLM Genetics Home Reference
- ^ "Loeys-Dietz Syndrome". The Marfan Foundation (jezik: engleski). 27 June 2013.
- ^ Rienhoff HY, Yeo C-Y, Morissette R, Khrebtukova I, Melnick J, Luo S, Leng N, Kim Y-J, Schroth G, Westwick J, Vogel H, McDonnell N, Hall JG, Whitman M. 2013. A mutation in TGFB3 associated with a syndrome of low muscle mass, growth retardation, distal arthrogryposis, and clinical features overlapping with Marfan and Loeys–Dietz syndrome. Am J Med Genet Part A. 161A:2040–2046.
- ^ Loeys, BL; Dietz, HC (1993). "Loeys-Dietz Syndrome". u Adam, MP; Ardinger, HH; Pagon, RA (ured.). GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle.
Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]
- Bertoli-Avella, A. M; Gillis, E; Morisaki, H; Verhagen, J. M. A; De Graaf, B. M; Van De Beek, G; Gallo, E; Kruithof, B. P. T; Venselaar, H; Myers, L. A; Laga, S; Doyle, A. J; Oswald, G; Van Cappellen, G. W. A; Yamanaka, I; Van Der Helm, R. M; Beverloo, B; De Klein, A; Pardo, L; Lammens, M; Evers, C; Devriendt, K; Dumoulein, M; Timmermans, J; Bruggenwirth, H. T; Verheijen, F; Rodrigus, I; Baynam, G; Kempers, M; et al. (2015). "Mutations in a TGF-β ligand, TGFB3, cause syndromic aortic aneurysms and dissections". Journal of the American College of Cardiology. 65 (13): 1324–1336. doi:10.1016/j.jacc.2015.01.040. PMC 4380321. PMID 25835445.