MMP7
| Matrilizin | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikatori | |||||||||
| EC broj | 3.4.24.23 | ||||||||
| CAS broj | 141256-52-2 | ||||||||
| Baze podataka | |||||||||
| IntEnz | IntEnz pregled | ||||||||
| BRENDA | BRENDA unos | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme pregled | ||||||||
| KEGG | KEGG unos | ||||||||
| MetaCyc | metabolički put | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB strukture | RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
Matrilizin poznat i kao matriksna metaloproteinaza-7 (MMP-7), pumpna-1 proteaza (PUMP-1) ili maternična metaloproteinaza je enzim koji je kod ljudi kodiran genom MMP7.[5] Enzim (EC 3.4.24.23) bio je poznat i kao matrin, pretpostavljena (ili punktirana) metaloproteinaza-1, metaloproteinazna matrična pumpa 1, proteinaza PUMP-1, PUMP, metaloproteinazna pumpa-1, navodna metaloproteinaza, MMP).[6][7][8][9]
Matrilizin su otkrili Sellers i Woessner u maternici pacova 1988.[10] Komplementarnu DNK (cDNK) ljidskog MMP7 izolirali su godine pomoću Muller et al, 1988..[11] MMP7 je član porodice matriksnih metaloproteinaza (MMP) koja se sastoji od strukturno srodnih endopeptidaza zavisnih od cinka. Primarna uloga cijepanog/aktiviranog MMP7 je razgradnja vanćelijskog matriksa, razgradnjom makromolekula, uključujući kazein, tip I, II, IV i V želatine, fibronektin i proteoglikan.[11][12]
Gen, regulacija i ekspresija[uredi | uredi izvor]
Ljudski MMP7 nalazi se na hromosomu 11, sekvenca q22.3. "MMP" geni su grupisani u q kraku ljudskog hromosoma 11, uključujući gene za matrilizin, kolagenazu-1, stromelizin-1, stromelizin-2 i metaloelastazu. Sastoji se od 267 aminokiselina. cDNK MMP7 je 49% homologna stromelizinu-1.[11] U poređenju sa ostalim članovima porodice MMP, MMP7 nema C-terminalni domen proteina.[13]
Promotor ljudskog MMP7 sadrži TATA-kutiju, mjesto aktivatorskog proteina 1 (AP-1) i dva A-vezujuća proteina 2 (PEA-3) za pojačanje obrnutog poliomavirusa. Motiv vezivanja AP-1/PEA-3 je neophodan i bitan za MMP7 da reagira na faktore rasta, onkogene i forbolni ester. Također, PEA i AP-1 su potrebni za matrilizin/CAT reporterske konstrukcije, inducirane promotorom tumora 12-O-tetradekanoulforbol-13-acetatom (TPA) i epidermnim faktorom rasta (EGF). Osim toga, otkriveno je da je ekspresija AP-1 i njegovih vezivnih proteina na visokom nivou povezana s mutiranim Ki-Ras-om, što sugerira da visoka ekspresija matrilizina u Ras aktiviranim ćelijama ovisi o AP-1.[11]
Ekspresija MMP7 regulirana je signalnim putem Wnt/ β-katenina, a posredovana je transformacijskim faktorom rasta β (TGF-β). TGF-β stimulira ECM i potiskuje stacionarni nivo MMP7, stromelizinskih iRNK i sekreciju zimogena. Izoforme TGF-β inhibiraju MMP7 iRNK i protein u ljudskom endometriju, putem koji posreduje progesteron. Međutim, suprotni učinci TGF-β na MMP7 primijećeni su među transformiranim ćelijama. U ćelijskim linijama ljudskog glioma i ćelijama karcinomu pločastih ćelija II-4, TGF-β stimulira ekspresiju MMP7 iRNK i proteina i olakšava invazivno ponašanje ćelija.[14]
Promotorska regija ljudsog gena MMP7 sadrži dva ili više mjesta koja su homologna vezanim sekvencama NR-IL6, što ukazuje na to da se MMP7 može vezati za IL-1 i IL-6. Osim toga, nivo iRNK MMP7 je povišen nakon tretmana faktora tumorske nekroze-α (TNF-α) i IL-1 β u ljudskim mezangijskim ćelijama.[11]
MMP7 se obično eksprimira u epitelnim ćelijama, uključujući duktusni epitel egzokrinih žlijezda u koži, pljuvačnih žlijezda, gušteraču, žljezdani epitel crijeva i reproduktivnih organa, jetre i dojke. Osim toga, MMP7 je visoko eksprimiran u lumenskoj površini displazijskih žlijezda kod karcinoma debelog crijeva kod ljudi.[12]
Aminokiselinska sekvenca[uredi | uredi izvor]
Dužina polipeptidnog lanca je 267 aminokiselina, a molekulska težina 29.677 Da.[15]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MRLTVLCAVC | LLPGSLALPL | PQEAGGMSEL | QWEQAQDYLK | RFYLYDSETK | ||||
| NANSLEAKLK | EMQKFFGLPI | TGMLNSRVIE | IMQKPRCGVP | DVAEYSLFPN | ||||
| SPKWTSKVVT | YRIVSYTRDL | PHITVDRLVS | KALNMWGKEI | PLHFRKVVWG | ||||
| TADIMIGFAR | GAHGDSYPFD | GPGNTLAHAF | APGTGLGGDA | HFDEDERWTD | ||||
| GSSLGINFLY | AATHELGHSL | GMGHSSDPNA | VMYPTYGNGD | PQNFKLSQDD | ||||
| IKGIQKLYGK | RSNSRKK |
Struktura[uredi | uredi izvor]
MMP7 protein vezan je s četiri iona metala, uključujući katalitski cinkov ion, strukturni cinkov ion i dva iona kalcija. Katalitski cinkov ion veže se za tri His ostatka u području HEXGHXXGXXH u tetrakoordinaciji. Vezivanje kalcijevih iona ima važnu ulogu u stabilizaciji sekundarne strukture. MMP7 ima plitak hidrofobni džep koji veže podlogu. Za razliku od MMP9 koji ima najdužu šarku, MMP7 nema hemopeksin i nema šarke. Umjesto toga, MMP7 sadrži varijabilni C-terminalni domen sličan hemopeksinu, koji olakšava specifičnost supstrata.[14] Protein MMP7 se luči kao zimogen. Prodoamin MMP7 sadrži približno 9 kD visoko konzerviranu sekvencu PRCGXPD „prekidač cisteina“ u blizini C-terminala, koja sadrži ostatke cisteina. Ostaci cisteina vežu se za katalitski cink, zadržavajući protein latentnim. Disocijacija koordinacije cistein-cink započinje cijepanjem prvih 30 aminokiselina prodomena, što dovodi do promjene konformacije, a dalje rezultira autoproteolizom i cijepanjem cijelog prodomena na mjestu Glu-Tyr. Prema Woessneru et al., MMP7 je 28.000 Mr za latentni oblik i 19.000 Mr za aktivni oblik, nakon cijepanja njegovog prodomena.[11]
Interakcije[uredi | uredi izvor]
Promatrilizin (Pro-MMP7) pretvara se iz latentnog oblika u aktivni oblik pomoću endoproteinaza i plazmina. Cijepanje plazmina na mjestu prepoznatljivo za tripsin smatra se najvećim mogućim fiziološkim aktivatorom. In vitro, plazmin može aktivirati pro-MMP7 do 50% svoje pune aktivnosti. Također, korišteni su aktivirani rekombinantni pro-MMP7 i prečišćene podloge, kako bi istražili proteolitsku aktivnost MMp7 in vitro, te su otkriveno da MMP7 cijepa mnoge proteinske supstrate uglavnom uključujući komponente ECM-a, proMMP-ove i nematriksne proteine. MMP7 cijepa glikoproteinski entaktin koji povezuje laminin i kolagen IV oko 100-600 puta brže od kolagenaze-1. Osim toga, MMP7 može aktivirati druge MMP -ove. Aktivirani MMP7 i APMA mogu povećati aktivnost kolagenaze-1, a MMP7 također može pretvoriti latentnu progelatinazu A u njen aktivni oblik.[11]
Funkcija[uredi | uredi izvor]
Proteini porodice matriksnih metaloproteinaza (MMP) uključeni su u razgradnju vanćelijskog matriksa u normalnim fiziološkim procesima, kao što su embrioski razvoj, reprodukcija i remodeliranje tkiva, kao kao i u procesima bolesti, kao što su artritis i metastaze. Većina MMP-a luči se kao neaktivni proproteini koji se aktiviraju kada se razdvoje vanćelijskim proteinazama. Enzim kodiran ovim genom razgrađuje proteoglikane, fibronektin, elastin i kazein i razlikuje se od većine članova porodice MMP po tome što mu nedostaje konzervirani C-terminalni proteinski domen. Enzim je uključen u zacjeljivanje rana, a studije na miševima sugeriraju da regulira aktivnost defenzina u sluznici crijeva.[16]
MMP7 su u početku karakterizirali Woessner et al. On probavlja komponente vanćelijskog matriksa, brže cijepa α 2 (I) lanac želatina i probavlja lanac insulina B na Ala14-Leu i Tyr16-Leu i nema djelovanja na kolagenske tipove I, II, IV, V. Optimalni pH MMP7 je na 7, a pI na 5,9. MMP4 inhibiraju α-2-makroglobulin i TIMP.[10] Inhibicija MMP7 aktivnosti obično se oslanja na sredstva za heliranje metala, uključujući EDTA i 1,10-fenantrolin, posebno helaciju cinka. Stoga je selektivnost inhibicije MMP7 izazovna, jer gotovo svi članovi porodice MMP-a sadrže katalitske domene sa mjestima vezanja cinka. TIMP-1 i 2 su nekovalentno vezani za aktivni MMP7 na katalitskom mjestu, inhibirajući aktivnost MMP7. Aktivirani MMP7 također može cijepati propeptide proMMP2 i proMMP9, kako bi se olakšala invazija tumora.[17]
Normalni razvoj tkiva[uredi | uredi izvor]
Quondamatteo et al. imunohistokemijski su obojili MMP7 i lokalizirani MMP7 u ranom razvoju jetre kod ljudi. Izvijestili su da je MMP7 bio prisutan u nekim hepatocitima i endotelnim ćelijama u 6. gestacijskoj sedmici, a nakon tog vremena ostale su samo hematopoetske ćelije.[18]
Preoblikovanje tkiva[uredi | uredi izvor]
Kako bi MMP-i izbjegli inhibiciju TIMP-a, aktivni MMP7 se regrutiraju u plazmamembranu epitela, inducirajući membranske faktore rasta koji se obrađuju za popravak i proliferaciju epitela. U ljudskom endometriju, ekspresija MMP7-ove iRNK raste tokom menstruacija i ostaje visoka tokom proliferativne faze. Također, MMP-7 se veže za plazmamembranu epitela, koja sadrži domen bogat holesterolom. Ograničeni MMP7 je aktivan i otporan na inhibiciju TIMP-a. Podstiče aktivnost epitelne plazmamembrane i povezanih supstrata uključujući E-kadherin, β4-integrin, TNF-alfa, RAS, heparin-vezujući EGF, proteine koji vežu IGF i plazminogen. Nadalje, ovaj proces podstiče migraciju, proliferaciju i apoptozu epitelnih ćelija. Podstiče regeneraciju endometrija nakon prestanka menstruacije.[14] Huang et al. izvijestili su da proteolitska aktivnost MMP7 ima važnu ulogu u remodeliranju tkiva u fibrozi jetre povezane s žučnom atrezijom.[19]
Klinički značaj[uredi | uredi izvor]
MMP7 cijepa kolagen III/IV/V/IX/X/XI i proteoglikan, što ukazuje na to da se inhibitori MMP-a potencijalno mogu koristiti u terapijama koje su uključene u inhibiciju degradacije tkiva, remodeliranje, anti-angiogenezu i inhibiciju invazije tumora.[12][17]
Uloga u kanceru[uredi | uredi izvor]
Utvrđeno je da je MMP7 potencijalno uključen u metastaze tumora i upalne procese.[17] Nadregulacija MMP7 povezana je s mnogim malignim tumorima, uključujući one na jednjaku, želucu, debelom crijevu, jetri, gušterači i karcinom bubrežnih ćelija. Visoka ekspresija MMP7 olakšava invaziju raka i angiogenezu, razgradnjom makromolekula vanćelijskog matriksa i vezivnog tkiva. Ove degradacije povezane su s mnogim mehanizmima, uključujući embriogenezu, postporođajnu involuciju maternice, popravak tkiva, angiogenezu, remodeliranje kostiju, artritis, dekubitusni ulkus i metastaze/invaziju tumora. Aktivirani MMP7 aktivira MMP2 i MMP9 zimogene i posreduje u proteolitskom procesu prekursora faktora tumorske nekroze i aktivatora plazminogena urokinaze.[12]
Rak debelog crijeva i ekspresija MMP7[uredi | uredi izvor]
MMP7 cijepa proteine na ćelijskoj površini, podstiče prianjanje ćelija raka i povećava potencijal tumorskih metastaza. Higashi et al. izvijestili su da vezivanje MMP7 za holesterol-sulfat na ćelijskoj površini ima kritičnu ulogu u proteolitskom djelovanju povezanom sa ćelijskom membranom. Također, unutrašnji ostaci Ile 29, Arg33, Arg51 i Trp 55 i 171-173 na MM-C C-terminalu koji se nalazi na suprotnoj strani katalitskog mjesta MMP7 potrebni su za vezivanje holesterol-sulfata. MMP7 divljeg tipa može probaviti fibronektin, ali mutirani MMP7 ne uspijeva inducirati agregaciju ćelija raka debelog crijeva.[20] Pored toga, Qasim et al. izvijestili su da je MMP7 visoko eksprimiran u uznapredovalim kolorektalnim adenomatoznim polima s teškom displazijom. Nadalje, MMP7 je uključen u pretvaranje kolorektumskih adenoma u maligno stanje i olakšava rast.[21]
Reference[uredi | uredi izvor]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000137673 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000018623 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Knox JD, Boreham DR, Walker JA, Morrison DP, Matrisian LM, Nagle RB, Bowden GT (Jan 1997). "Mapping of the metalloproteinase gene matrilysin (MMP7) to human chromosome 11q21-->q22". Cytogenet Cell Genet. 72 (2–3): 179–82. doi:10.1159/000134181. PMID 8978768.
- ^ Muller D, Quantin B, Gesnel MC, Millon-Collard R, Abecassis J, Breathnach R (juli 1988). "The collagenase gene family in humans consists of at least four members". The Biochemical Journal. 253 (1): 187–92. doi:10.1042/bj2530187. PMC 1149273. PMID 2844164.
- ^ Woessner JF, Taplin CJ (novembar 1988). "Purification and properties of a small latent matrix metalloproteinase of the rat uterus". The Journal of Biological Chemistry. 263 (32): 16918–25. PMID 3182822.
- ^ Quantin B, Murphy G, Breathnach R (juni 1989). "Pump-1 cDNA codes for a protein with characteristics similar to those of classical collagenase family members". Biochemistry. 28 (13): 5327–34. doi:10.1021/bi00439a004. PMID 2550050.
- ^ Miyazaki K, Hattori Y, Umenishi F, Yasumitsu H, Umeda M (decembar 1990). "Purification and characterization of extracellular matrix-degrading metalloproteinase, matrin (pump-1), secreted from human rectal carcinoma cell line". Cancer Research. 50 (24): 7758–64. PMID 2253219.
- ^ a b Woessner JF, Taplin CJ (novembar 1988). "Purification and properties of a small latent matrix metalloproteinase of the rat uterus". J. Biol. Chem. 263 (32): 16918–25. doi:10.1016/S0021-9258(18)37479-9. PMID 3182822.
- ^ a b c d e f g Parks WC, Mecham RP (1988). "Matrix Metalloproteinases". 263. San Diego: Academic. journal zahtijeva
|journal=(pomoć) - ^ a b c d Yokoyama Y, Grünebach F, Schmidt SM, Heine A, Häntschel M, Stevanovic S, Rammensee HG, Brossart P (2008). "Matrilysin (MMP-7) is a novel broadly expressed tumor antigen recognized by antigen-specific T cells". Clin. Cancer Res. 14 (17): 5503–11. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-4041. PMID 18765542.
- ^ "Genes and Mapped Phenotypes". National Center for Biotechnology Information. journal zahtijeva
|journal=(pomoć) - ^ a b c Gaide Chevronnay HP, Selvais C, Emonard H, Galant C, Marbaix E, Henriet P (2012). "Regulation of matrix metalloproteinases activity studied in human endometrium as a paradigm of cyclic tissue breakdown and regeneration". Biochim. Biophys. Acta. 1824 (1): 146–56. doi:10.1016/j.bbapap.2011.09.003. PMID 21982799.
- ^ "UniProt, P09237". Pristupljeno 24. 8. 2021.
- ^ "Entrez Gene: MMP7 matrix metallopeptidase 7 (matrilysin, uterine)".
- ^ a b c Edman K, Furber M, Hemsley P, Johansson C, Pairaudeau G, Petersen J, Stocks M, Tervo A, Ward A, Wells E, Wissler L (2011). "The discovery of MMP7 inhibitors exploiting a novel selectivity trigger". ChemMedChem. 6 (5): 769–73. doi:10.1002/cmdc.201000550. PMID 21520417. S2CID 32715622.
- ^ Quondamatteo F, Knittel T, Mehde M, Ramadori G, Herken R (1999). "Matrix metalloproteinases in early human liver development". Histochem. Cell Biol. 112 (4): 277–82. doi:10.1007/s004180050448. PMID 10550612. S2CID 711819.
- ^ Huang CC, Chuang JH, Chou MH, Wu CL, Chen CM, Wang CC, Chen YS, Chen CL, Tai MH (2005). "Matrilysin (MMP-7) is a major matrix metalloproteinase upregulated in biliary atresia-associated liver fibrosis". Mod. Pathol. 18 (7): 941–50. doi:10.1038/modpathol.3800374. PMID 15696117.
- ^ Higashi S, Oeda M, Yamamoto K, Miyazaki K (2008). "Identification of amino acid residues of matrix metalloproteinase-7 essential for binding to cholesterol sulfate". J. Biol. Chem. 283 (51): 35735–44. doi:10.1074/jbc.M806285200. PMID 18955490.
- ^ Qasim BJ, Ali HH, Hussein AG (2013). "Immunohistochemical expression of matrix metalloproteinase-7 in human colorectal adenomas using specified automated cellular image analysis system: a clinicopathological study". Saudi J Gastroenterol. 19 (1): 23–7. doi:10.4103/1319-3767.105916. PMC 3603485. PMID 23319034.
Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]
- Massova I, Kotra LP, Fridman R, Mobashery S (1998). "Matrix metalloproteinases: structures, evolution, and diversification". FASEB J. 12 (25n26): 1075–95. CiteSeerX 10.1.1.31.3959. doi:10.1142/S0217984998001256. PMID 9737711.
- Nagase H, Woessner JF (1999). "Matrix metalloproteinases". J. Biol. Chem. 274 (31): 21491–4. doi:10.1074/jbc.274.31.21491. PMID 10419448.
Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]
- Matrilysin na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- The MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: M10.008[mrtav link]
PDB galerija | |
|---|---|
|
