Mikrosatelitna nestabilnost
Mikrosatelitska nestabilnost (MSI) je stanje genetičke hipermutabilnosti (predispozicije za mutacije) koje je posljedica poremećenog popravka neusklađenosti DNK (MMR). Prisustvo MSI predstavlja fenotipski dokaz da MMR ne funkcioniše normalno.
MMR ispravlja greške koje se spontano javljaju tokom replikacija DNK, kao što su nepodudaranja pojedinačnih baza ili kratka insercija i delecija. Proteini uključeni u MMR ispravljaju greške polimeraza, formiranjem kompleksa koji se vezuje za neusklađeni dio DNK, uklanja grešku i umeće ispravnu sekvencu na njegovo mjesto.[1] Ćelije sa abnormalno funkcionalnim MMR-om nisu u stanju da isprave greške koje se javljaju tokom replikacije DNK i posljedično akumuliraju greške. Ovo uzrokuje stvaranje novih fragmenata mikrosatelita. Testovi zasnovani na lančanoj reakciji polimeraze mogu otkriti ove nove mikrosatelite i pružiti dokaze o prisustvu MSI.
Mikrosateliti su ponovljene sekvence DNK. Ove sekvence mogu biti sastavljene od ponavljajućih jedinica dužine od jedne do šest baznih parova. Iako je dužina ovih mikrosatelita veoma varijabilna od osobe do osobe i doprinosi individualnom DNK-"otisku prsta", svaka jedinka ima mikrosatelite određene dužine. Najčešći mikrosatelit kod ljudi je dinukleotidno ponavljanje C i A nukleotid, koje se javlja desetinama hiljada puta u genomu. Mikrosateliti su također poznati kao ponavljanja jednostavnih sekvenci (SSR).
Struktura[uredi | uredi izvor]
Struktura mikrosatelitske nestabilnosti sastoji se od ponovljenih nukleotida, koji su najčešće GT/CA ponavljanja.[2]
Istraživanja tek treba da potvrde preciznu definiciju MSI strukture. Dok se svi istraživači slažu da su mikrosateliti ponovljene sekvence, dužina sekvenci ostaje upitna. Neka istraživanja sugeriraju da su MSI kratke tandemske sekvence ponavljanja DNK od jednog do šest parova baza u cijelom genomu, dok druga sugeriraju da raspon može biti dva do pet.[3]
Iako se istraživanja ne slažu oko određenog praga za broj tandemskih ponavljanja koji čine mikrosatelit, postoji konsenzus oko njihove relativne veličine. Duže sekvence se nazivaju minisateliti, a još i duže sekvence su satelitska DNK mjesta. Neki razlikuju tri kategorije po minimalnom broju parova baza, a drugi koriste minimalan broj ponovljenih jedinica. Većina ponavljanja se dešava u neprevedenim regijama, posebno intronima. Međutim, mikrosateliti koji se javljaju u kodirajućim regijama često inhibiraju širenje većine nizvodnih događaja. Mikrosateliti čine otprilike tri posto ljudskog genoma ili više od milion fragmenata DNK. Gustoća mikrosatelita raste s veličinom genoma i vidi se dvostruko više na krajevima hromosomskih krakova nego u tijelima hromosoma.[4]
Forma i funkcija[uredi | uredi izvor]
MSI je otkrivena 1970-ih i 1980-ih.
U širem smislu, MSI je posljedica nesposobnosti proteina popravke neslaganja (MMR) da poprave grešku u replikaciji DNK. Replikacija DNK se dešava u "S" fazi ćelijskog ciklusa; neispravan događaj kreiranja regije MSI dešava se tokom drugog događaja replikacije. Originalni lanac je neozlijeđen, ali lanac kći doživljava mutaciju pomjeranja okvira zbog klizanja DNK-polimeraze. Konkretno, DNK-polimeraza klizi, stvarajući privremenu petlju insercije-delecije, koju obično prepoznaju MMR proteini. Međutim, kada MMR proteini ne funkcionišu normalno, kao u slučaju MSI, ova petlja rezultira mutacijama pomaka okvira, bilo putem insercija ili delecijaa, dajući nefunkcionalne proteine.[5]
MSI je jedinstvena za DNK polimorfizme po tome što greške replikacije variraju po dužini umjesto po sekvenci. Brzina i smjer mutacija koje daju MSI glavne su komponente u određivanju geneičkih razlika. Do danas, naučnici se slažu da se stope mutacija razlikuju po položaju lokusa. Što je veća dužina MSI, to je veća stopa mutiranja.[4]
Iako je većina mutacija MSI rezultat mutacija pomjeranja okvira, povremeno su događaji mutacije koji dovode do MSI izvedene iz hipermetilacije promotora hMLH1 (MMR proteina). Hipermetilacija se događa kada se metil grupa doda nukleotidu DNK, što rezultira utišavanjem gena, čime se dobija MSI.[6]
Istraživana pokazala su da oksidativna oštećenja dovode do mutacija pomjeranja okvira, što dovodi do MSI, ali tek treba da se slože oko preciznog mehanizma. Pokazalo se da što je više oksidativnog stresa na sistemu, veća je vjerovatnoća da će doći do mutacija. Dodatno, katalaza smanjuje učestalost mutacija, dok je bakar i nikl povećavaju, porastom redukcije peroksida. Neki vjeruju da oksidativni stres na određenim lokusima dovodi do zaustavljanja DNK-polimeraze na tim mjestima, stvarajući okruženje za proklizavanje DNK.[7]
Reference[uredi | uredi izvor]
- ^ Ehrlich M, ured. (2000). DNA alterations in cancer: genetic and epigenetic changes. Natick, MA: Eaton Publ. str. 178. ISBN 978-1-881299-19-6.
- ^ Schlötterer C, Harr B (mart 2004). Microsatellite Instability (PDF). eLS. doi:10.1038/npg.els.0000840. ISBN 978-0470016176. Arhivirano s originala (PDF), 3. 5. 2014. Pristupljeno 4. 1. 2022.
- ^ Buecher B, Cacheux W, Rouleau E, Dieumegard B, Mitry E, Lièvre A (juni 2013). "Role of microsatellite instability in the management of colorectal cancers". Digestive and Liver Disease. 45 (6): 441–9. doi:10.1016/j.dld.2012.10.006. PMID 23195666.
- ^ a b Ellegren H (juni 2004). "Microsatellites: simple sequences with complex evolution". Nature Reviews. Genetics. 5 (6): 435–45. doi:10.1038/nrg1348. PMID 15153996. S2CID 11975343.
- ^ Boland CR, Goel A (juni 2010). "Microsatellite instability in colorectal cancer". Gastroenterology. 138 (6): 2073–2087.e3. doi:10.1053/j.gastro.2009.12.064. PMC 3037515. PMID 20420947.
- ^ Li YC, Korol AB, Fahima T, Nevo E (juni 2004). "Microsatellites within genes: structure, function, and evolution". Molecular Biology and Evolution. 21 (6): 991–1007. doi:10.1093/molbev/msh073. PMID 14963101.
- ^ Jackson AL, Chen R, Loeb LA (oktobar 1998). "Induction of microsatellite instability by oxidative DNA damage". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (21): 12468–73. Bibcode:1998PNAS...9512468J. doi:10.1073/pnas.95.21.12468. PMC 22854. PMID 9770509.
Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]
- Duval A, Hamelin R (2002). "Genetic instability in human mismatch repair deficient cancers". Annales de Génétique. 45 (2): 71–5. doi:10.1016/s0003-3995(02)01115-2. PMID 12119215.