Miotonusna distrofija

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Miotonusna distrofija
(Dystrophia myotonica
Myotonia atrophica)
Myotonic dystrophy patient.JPG
40-godišnjak s miotonusnom distrofijom, uz gubitak mišića, bilateralnu kataraktu i kompletni blok srca
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10G71.1
OMIM[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/602668 602668 160900; 602668]
DiseasesDB8739
MeSHD009223
GeneReviewsMiotonusna dstrofija tip 1

Definicija i simptomi[uredi | uredi izvor]

Miotonusna distrofija je tip mišićne distrofije, grupe dugoročnih genetičkih poremećaja koji narušavaju mišićnu funkciju. Simptomi uključuju postepeno pogoršanje gubitak mišića i slabost. Mišići se često skupljaju i ne mogu se opustiti. Ostali simptomi mogu uključivati katarakt, intelektualnu slabost i srčane probleme s provođenjem impulsa. Kod muškaraca može se javiti rana proćelavost i nemogućnost rađanja djece.

Uzroci i dijagnoza[uredi | uredi izvor]

Miotonusna distrofija je obično nasljedna od roditelja osobe, slijedeći autosomno dominantnu shemu nasljeđivanja. Postoje dva glavna tipa: tip 1 (DM1), zbog mutacija u genU DMPK i tip 2 (DM2), zbog mutacija GENA CNBP. Poremećaj se općenito pogoršava u svakoj generaciji. A tip DM1 može biti očit pri rođenju. DM2 je uglavnom blaži. Dijagnoza se potvrđuje putem genetičkog testiranja.

Liječenje[uredi | uredi izvor]

Do sada nisu nađenu mogući lijekovi.[1] Tretmani mogu uključivati proteze ili invalidska kolica, pejsmejkere i neinvazivnu ventilaciju sa pozitivnim pritiskom. Povremeno su korisni i lijekovi meksiletin ili karbamazepin. Bol, ako se pojavi, može se liječiti s tricikličnim antidepreivima i nesteroidnim protivupalnim lijekovima (NSAID).

Genetika[uredi | uredi izvor]

Miotonusna distrofija nasljeđuje se kao autosomno-dominantno obilježje.

Miotonusna distrofija je nasljrdna bolest, autosomno dominantno svojstvo, tako da se u prosjeku prenosi na 50% potomaka pogođene osobe. Ova distrofija jedna je od nekoliko poznatih poremećaja ponavljanja trinukleotida. Određena područja DNK imaju ponovljene sekvence od tri ili četiri nukleotida.

Miotonusna distrofija (DM) je nasljedna bolest. Teški oblik DM, urođena miotonusna distrofija, može se pojaviti kod novorođenčadi majki koje imaju DM. Kongenitalna miotonusna distrofija može se naslijediti i preko očinskog gena, iako se smatra da je relativno rijetka. Urođeno znači da je stanje prisutno od rođenja.

DM1[uredi | uredi izvor]

U DM1, zahvaćeni gen je za miotonin-protein kinazu, koji kodira protein za kinazu miotonusne distrofije,[2] proteina pretežno eksprimiranog u skeletnim mišićima.[3] Ogovarajući gen se nalazi se na dugom kraku hromosoma 19.[4][5]

Histopatološki snimak DM2. Biopsija mišića koja pokazuje blage miopatske promjene i grupiranje atrofiranih brzih vlakana (tip 2, istaknuto).
Imunohistohemijsko bojenje za miozin tipa 1 ("spori")

U DM1 dolazi do ekspanzije tripleta citozintiminguanin (CTG) u genu DMPK. Između 5 i 37 ponavljanja smatra se normalnim, dok se za osobe s između 38 i 49 ponavljanja smatra da imaju premutaciju i postoji rizik od rađanja djece s daljnjim proširenim ponavljanjima i, prema tome, simptomatsku bolest.[6] Osobei s više od 50 ponavljanja gotovo su uvijek simptomatske, uz neke zapažene iznimke. Duža ponavljanja obično su povezana s ranijim početkom i težom bolešću.

DMPK aleli sa više od 37 ponavljanja su nestabilni, a dodatni ponovljeni trinukleotidni mogu se umetnuti tokom diobe ćelija u mitozi i mejozi. Posljedično tome, djeca osoba sa premutacijama ili mutacijama nasljeđuju DMPK alele koji su duži nego kod njihovih roditelja i stoga je vjerovatnije da će biti pogođeni ili da imaju raniji početak i veću težinu stanja, fenomen poznat kao predviđanje. Ponavljanje trinukleotidne ekspanzije obično se smatra posljedicom ugradnje dodatnih baza kao rezultat klizanja lanaca tokom replikacije DNK ili sinteza u propravkama DNK.[7] Neusaglašenosti koje se javljaju tokom homologne rekombinacije alelnih popravki, popravljanja dvostrukog lanca ili tokom drugih procesa popravljanja DNK vjerovatno doprinose ekspanziji ponavljanju trinukleotida u DM1. Prijenos urođenog oblika s očeve strane je neuobičajen (13%), vjerovatno zbog selekcijskog pritiska na spermu s proširenim ponavljanjima, ali se početak u mladalaštvu ili kod odraslih podjednako prenosi od bilo kojeg roditelja. Predviđanje je obično manje ozbiljno nego u slučajevima nasljeđivanja od majke.

RNK iz ekspandiranog trinukleotidnog regiona ponavljanja stvara intranukleoplazmatske ukosničke petlje, zbog opsežne veze vodika između baznih parova C–G, a pokazano je da ovi separatori reguliraju spajanje MBNL1, kako bi stvorili karakteristična žarišta.[8]

DM2[uredi | uredi izvor]

DM2 je uzrokovan nedostatkom gena CNBP na hromosomu 3.[[9] Specifični nedostatak je ponavljanje citozin–citozin–timingvanozin (CCTG) tetranukleotida u genu CNBP. Budući da uključuje ponavljanje četiri nukleotida, to nije poremećaj ponavljanja trinukleotida, već poremećaj ponavljanja tetranukleotida.[10][11]

Ponovljeno proširivanje DM2 mnogo je veće nego za DM1, u rasponu od 75 do preko 11.000 ponavljanja. Za razliku od DM1, veličina ponovljenog širenja DNK u DM2 ne čini razliku u dobi početka ili težine bolesti. Čini se da je predviđanje manje značajno kod DM2, a većina najnovijih pregleda navodi samo blago očekivanje kao obilježje DM2.

Klasifikacija[uredi | uredi izvor]

Podtipovi miotonusnwe didtrofije
Tip Gen Ponavljanje Anticipacija Težina
DM1 DMPK CTG Da Umjerena
DM2 ZNF9 CCTG Minimala/ne Srednja

Postoje dva glavna tipa miotonusne distrofije. Tip 1 (DM1), poznat i kao Steinertova bolest, ima teški urođeni oblik i blaži oblik u djetinjstvu, kao i oblik u odraslih.[12] Ova bolest je najčešće u mišićima lica, musculus levator palpebrae superioris, sljepoočni, sternokleidomastoidni, distalni mišići podlaktice, intrinzični mišići šake i dorziflektori gležnja.[13]

Opisani su i drugi oblici miotonusne distrofije, koji nisu povezani sa genetičkim mutacijama DM1 ili DM2. Jedan slučaj koji je predložen kao kandidat za oznaku "'DM3'",[14] kasnije je okarakteriziran kao neobičan oblik inkluzije miopatije tijela, povezan sa Pagetovom bolesti i frontotemporalnom demencijom.[6][10][15]

Prenatalno testiranje[uredi | uredi izvor]

Genetički testovi, uključujući prenatalno testiranje, a dostupni su za oba potvrđena oblika. Molekulsko testiranje smatra se zlatnim standardom dijagnoze.

Testiranje u trudnoći, kako bi se utvrdilo da li je pogođeno nerođeno djetete, moguće je ako je genetičkim testiranjem u porodici utvrđena mutacija DMPK. To se može učiniti u trudnoći od 10 do 12 sedmica, postupkom koji se naziva uzimanje uzoraka horionskih resica (CVS), a koji uključuje uzimanje malog dijela posteljice i analizu DNK iz njegovih ćelija. To se može uraditi i amniocentezom, nakon 14 sedmica trudnoće, uzimanjem male količine amnionske tečnosti koja okružuje bebu i analizom ćelija u tečnosti. Uz svaki od ovih postupaka povezan je mali rizik od pobačaja, a oni koji su zainteresirani za više saznanja trebaju se obratiti svom ljekaru ili genetičkom konsultantu.

Postoji i drugi postupak koji se naziva predimplantacijska dijagnostika, a omogućava paru da ima dijete koje nije pogođeno genetičkim stanjem u svojoj porodici. Ovaj postupak je eksperimentalan i nije široko dostupan. Oni koji žele saznati više o ovom postupku trebaju se obratiti svom ljekaru ili genetičkom savjetniku.

Prediktivno testiranje[uredi | uredi izvor]

Moguće je testirati nekoga kome prijeti razvoj DM1 prije nego što pokaže simptome da li je naslijedio prošireno trinukleotidno ponavljanje. To se naziva prediktivnim testiranjem. Prediktivno testiranje ne može odrediti dob početka kada će neko imati simptome ili tok bolesti. Ako dijete nema simptome, testiranje nije moguće, s izuzetkom politike emancipiranih maloljetnika.

Upravljanje[uredi | uredi izvor]

Još uvijek nema lijeka ili liječenja specifičnog za miotonusnu distrofiju. Stoga je fokus na upravljanju komplikacijama bolesti, posebno onima koje se odnose na kardioplućni sistem, jer one čine 70% smrtnih slučajeva zbog DM1. Poboljšanje kvaliteta života, koje se može usmjeriti pomoću posebnih upitnika, također je glavni cilj medicinske zaštite. Centralna ili opstruktivna apneja za vrijeme spavanja mogu uzrokovati prekomjernu dnevnu pospanost, a ove osobe bi trebale proći studiju spavanja. Može se ponuditi i kontinuirani pozitivni pritisak u dišnim putevima, ako postoji abnormalnost. Inače, postoje dokazi o upotrebi modafinila, kao stimulansa centralnog nervnog sistema, iako je pregled Cochrane Collaboration-a do sada opisao dokaze kao neuvjerljive.[16]

Neke male studije sugeriraju da bi imipramin, klomipramin i taurin mogli biti korisni u liječenju miotonije. Međutim, zbog slabih dokaza i potencijalnih nuspojava poput srčanih aritmija, ovi se tretmani rijetko koriste. Nedavno istraživanje. u decembru 2015., pokazalo je da uobičajeni antibiotik, eritromicin, koji je odobrila FDA, smanjuje miotoniju kod miševa .[17] Human studies are planned for erythromycin. Erythromycin has been used successfully in patients with gastric issues.[18]

Epidemiologija[uredi | uredi izvor]

DM1 je najčešći oblik miotonusne mišićne distrofije dijagnosticiran u djece, s prevalencijom od 1 na 100.000 u Japanu do 3-15 na 100.000 u Europi. Prevalencija može biti tako visoka kao 1 na 500 u regijama poput Quebeca, vjerovatno zbog efekta osnivača. U većini populacija čini se da je DM1 češći od DM2. Međutim, nedavna istraživanja sugeriraju da je tip 2 među ljudima u Njemačkoj i Finskoj možda jednako čest kao tip 1.

Smatra se da je incidencija kongenitalne miotonusne distrofije oko 1: 20.000. DM se javlja kod oko 1 na 7.000–8.000 ljudi i opisana je kod osoba iz cijelog svijeta. Otprilike podjednako pogađa muškarce i žene. U Sjedinjenim Državama, pogođeno je oko 30.000 ljudi.

Historija[uredi | uredi izvor]

Miotonusnu distrofiju prvi je opisao njemački lijekar Hans Gustav Wilhelm Steinert, koji je prvi put objavio seriju od 6 slučajeva stanja 1909.[19] Izvještaji o izoliranim slučajevima miotonije već su objavljeni, uključujući izvještaje Fredericka Eustacea Battena i Hansa Curschmanna, a miotonična distrofija tipa 1 je zbog toga ponekad poznata i kao Curschmann-Batten-Steinertov sindrom.[20] Osnovni uzrok mitonusne distrofije tipa 1 utvrđen je tek 1992. godine.

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Klein, AF; Dastidar, S; Furling, D; Chuah, MK (2015). "Therapeutic Approaches for Dominant Muscle Diseases: Highlight on Myotonic Dystrophy". Current Gene Therapy. 15 (4): 329–37. doi:10.2174/1566523215666150630120537. PMID 26122101.
  2. ^ Mahadevan M, Tsilfidis C, Sabourin L, Shutler G, Amemiya C, Jansen G, Neville C, Narang M, Barceló J, O'Hoy K (mart 1992). "Myotonic dystrophy mutation: an unstable CTG repeat in the 3' untranslated region of the gene". Science. 255 (5049): 1253–5. Bibcode:1992Sci...255.1253M. doi:10.1126/science.1546325. PMID 1546325.
  3. ^ van der Ven PF, Jansen G, van Kuppevelt TH, Perryman MB, Lupa M, Dunne PW, ter Laak HJ, Jap PH, Veerkamp JH, Epstein HF (novembar 1993). "Myotonic dystrophy kinase is a component of neuromuscular junctions". Hum. Mol. Genet. 2 (11): 1889–94. doi:10.1093/hmg/2.11.1889. PMID 8281152.
  4. ^ Harley HG, Walsh KV, Rundle S, Brook JD, Sarfarazi M, Koch MC, Floyd JL, Harper PS, Shaw DJ (maj 1991). "Localisation of the myotonic dystrophy locus to 19q13.2-19q13.3 and its relationship to twelve polymorphic loci on 19q". Hum. Genet. 87 (1): 73–80. doi:10.1007/BF01213096. PMID 2037285.
  5. ^ Bird, Thomas D. (1. 1. 1993). "Myotonic Dystrophy Type 1". GeneReviews. PMID 20301344. Arhivirano s originala, 18. 1. 2017. Pristupljeno 9. 5. 2016.update 2015
  6. ^ a b Turner C, Hilton-Jones D (april 2010). "The myotonic dystrophies: diagnosis and management". J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 81 (4): 358–67. doi:10.1136/jnnp.2008.158261. PMID 20176601.
  7. ^ Usdin K, House NC, Freudenreich CH (2015). "Repeat instability during DNA repair: Insights from model systems". Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 50 (2): 142–67. doi:10.3109/10409238.2014.999192. PMC 4454471. PMID 25608779.
  8. ^ Ho TH, Savkur RS, Poulos MG, Mancini MA, Swanson MS, Cooper TA (juli 2005). "Colocalization of muscleblind with RNA foci is separable from mis-regulation of alternative splicing in myotonic dystrophy". J. Cell Sci. 118 (Pt 13): 2923–33. doi:10.1242/jcs.02404. PMID 15961406.
  9. ^ Day JW, Ricker K, Jacobsen JF, Rasmussen LJ, Dick KA, Kress W, Schneider C, Koch MC, Beilman GJ, Harrison AR, Dalton JC, Ranum LP (februar 2003). "Myotonic dystrophy type 2: molecular, diagnostic and clinical spectrum". Neurology. 60 (4): 657–64. doi:10.1212/01.wnl.0000054481.84978.f9. PMID 12601109.
  10. ^ a b Dalton, Joline C.; Ranum, Laura P.W.; Day, John W. (1. 1. 1993). Pagon, Roberta A.; Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Wallace, Stephanie E.; Amemiya, Anne; Bean, Lora J.H.; Bird, Thomas D.; Fong, Chin-To; Mefford, Heather C. (ured.). Myotonic Dystrophy Type 2. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. PMID 20301639. Arhivirano s originala, 28. 1. 2017.updated 2013
  11. ^ Liquori CL, Ricker K, Moseley ML, Jacobsen JF, Kress W, Naylor SL, Day JW, Ranum LP (august 2001). "Myotonic dystrophy type 2 caused by a CCTG expansion in intron 1 of ZNF9". Science. 293 (5531): 864–7. doi:10.1126/science.1062125. PMID 11486088.
  12. ^ "Juvenile-Onset MMD1". Muscular Dystrophy Association. MDA. Arhivirano s originala, 8. 3. 2015. Pristupljeno 17. 3. 2015.
  13. ^ "Myotonic dystrophy: Etiology, clinical features, and diagnosis". Arhivirano s originala, 22. 2. 2014. Pristupljeno 15. 2. 2014.
  14. ^ Le Ber I, Martinez M, Campion D, Laquerrière A, Bétard C, Bassez G, Girard C, Saugier-Veber P, Raux G, Sergeant N, Magnier P, Maisonobe T, Eymard B, Duyckaerts C, Delacourte A, Frebourg T, Hannequin D (septembar 2004). "A non-DM1, non-DM2 multisystem myotonic disorder with frontotemporal dementia: phenotype and suggestive mapping of the DM3 locus to chromosome 15q21-24". Brain. 127 (Pt 9): 1979–92. doi:10.1093/brain/awh216. PMID 15215218.
  15. ^ Udd B, Meola G, Krahe R, Thornton C, Ranum LP, Bassez G, Kress W, Schoser B, Moxley R (juni 2006). "140th ENMC International Workshop: Myotonic Dystrophy DM2/PROMM and other myotonic dystrophies with guidelines on management". Neuromuscul. Disord. 16 (6): 403–13. doi:10.1016/j.nmd.2006.03.010. PMID 16684600.
  16. ^ Dany A, Barbe C, Rapin A, Réveillère C, Hardouin JB, Morrone I, Wolak-Thierry A, Dramé M, Calmus A, Sacconi S, Bassez G, Tiffreau V, Richard I, Gallais B, Prigent H, Taiar R, Jolly D, Novella JL, Boyer FC (novembar 2015). "Construction of a Quality of Life Questionnaire for slowly progressive neuromuscular disease". Qual Life Res. 24 (11): 2615–23. doi:10.1007/s11136-015-1013-8. PMID 26141500.
  17. ^ Nakamori M, Taylor K, Mochizuki H, Sobczak K, Takahashi MP (januar 2016). "Oral administration of erythromycin decreases RNA toxicity in myotonic dystrophy". Annals of Clinical and Translational Neurology. 3 (1): 42–54. doi:10.1002/acn3.271. PMC 4704483. PMID 26783549.
  18. ^ Rönnblom A, Andersson S, Hellström PM, Danielsson A (august 2002). "Gastric emptying in myotonic dystrophy". Eur. J. Clin. Invest. 32 (8): 570–4. doi:10.1046/j.1365-2362.2002.01028.x. PMID 12190956.
  19. ^ Mishra SK, Singh S, Lee B, Khosa S, Moheb N, Tandon VA (2018). ""Dystrophia Myotonica" and the Legacy of Hans Gustav Wilhelm Steinert". Ann Indian Acad Neurol. 21 (2): 116–118. doi:10.4103/aian.AIAN_182_17. PMC 6073962. PMID 30122835.
  20. ^ Olbrych-Karpińska B, Tutaj A (septembar 1981). "[Case of Curschmann-Batten-Steinert syndrome]". Wiad. Lek. (jezik: poljski). 34 (17): 1467–9. ISSN 0043-5147. PMID 7331343.

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

Šablon:Mišićna distrofija