N-Arahidonilglicin

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
N-Arahidonilglicin
N-Arachidonoyl Glycine.svg
Općenito
Hemijski spojN-Arahidonilglicin
Druga imenaN-Arahidonilglicin
Arahidonol glicin
NA-glicin
IUPAC ime: (5Z,8Z,11Z,14Z)-N-Ikosa-5,8,11,14-tetraenoilamino-acetatna kiselina
Molekularna formulaC22H35N O3
CAS registarski broj179113-91-8
InChI1/C22H37NO2/c1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-22(25)23-20-21-24/h6-7,9-10,12-13,15-16,24H,2-5,8,11,14,17-21H2,1H3,(H,23,25)/b7-6-,10-9-,13-12-,16-15-
Osobine1
1 Gdje god je moguće korištene su SI jedinice. Ako nije drugačije naznačeno, dati podaci vrijede pri standardnim uslovima.

N-Arahidonilglicin (NAGly) je karboksilni metabolit endokanabinoidni anandamid (AEA).[1][2] Otkako je prvi puta je sintetiziran 1996.,[3]

NAGly je, zbog širokog spektra signalnih ciljeva u mozgu, imunskom sistemu i svim raznim drugim tjelesnim sistemima, bio je u glavnom fokusu relativno suvremenog područja lipidomike. U kombinaciji sa 2‐arahidonoil glicerolom (2‐AG), NAGly omogućio je identifikaciju porodice lipida, koja se često naziva endokanabinoidi.[4]

Nedavno je pronađeno da se NAGly vezuje za G-protein spregnuti receptor 18 (GPR18), pretpostavljeni receptor nenormalnog kanabidiola.[5][6] NaGly je endogeni inhibitor nivoa amid-hidrolaze masnih kiselina (FAAH) i na taj način povećava nivo etanolamidnog endokanabinoida AEA, oleoiletanolamida (OEA) i palmitoiletanolamida (PEA).[7] NaGly se nalazi u cijelom tijelu i istraživanje njegovih eksplicitnih funkcija je u toku.

Biosinteza i razgradnja[uredi | uredi izvor]

Biosinteza i razgradnja NaGly-a nije potpuno shvaćena. Koristeći biohemijske pristupe, dva predložena puta uključuju:

  • 1) enzimsku konjugaciju arahidonske kiseline i glicina, i
  • 2) oksidativni metabolizam endogenog kanabinoidnog anandamida.[8][9]U prilog nekadašnjem "izravnom" putu konjugacije i hidrolize arahidonske kiseline i glicina, izlučeni enzim PM20D1 i unutarćelijska amidaza FAAH identificirani su kao enzimski regulatori metabolizma NAGly kod miševa.[10][11]

Istraživanja[uredi | uredi izvor]

Uticaj na nervni sistem[uredi | uredi izvor]

Pretpostavlja se da NAGly je ima neurofiziološku funkciju suzbijanja bola, potkrijepljen dokazima da suzbija formalinom uzrokovanu bola u pacova.[12] Konkretno, periferno primijenjeni NAGly inhibira ponašanje u boli faze 2, sugerirajući ili direktno suzbijanje nociceptivnih afekata na nerve ili indirektnu modulaciju aferentnog intersticijskog okruženja.[12] U oba slučaja, ovi nalazi podržavaju očekivanje za NAGly kao sredstvo za ublažavanje postoperativnog ili hroničnog bola. NAGly je također učinkovit u modelima akutne boli, smanjujući i mehaničku alodiniju i toplotnu hiperalgeziju, uzrokovanu intraplantarskom injekcijom Fruendovog kompletnog adjuvanta. Konkretno, periferno primijenjen NAGly inhibira ponašanje u boli faze 2, sugerirajući ili direktno suzbijanje nociceptivnih afekata na nerv ili indirektnu modulaciju aferentnog intersticijskog okruženja.[13] Slično mehaničkoj alidoniji izazvanoj djelimičnom ligacijom zglobnog nerva, takođe je smanjen NaGly.[14] Ostali konjugati arahidonske i aminokiseline nisu imali iste efekte, a ni u jednoj studiji nisu uticale na agoniste kanabinoidnih receptora, a sugeriran je novi pristup posredovan kanabinoidnim receptorima za ublažavanje upalne boli.

Pokazalo se da je NaGly endogeni ligand za G-protein spregnuti receptor GPR92, zajedno sa farnezil-pirofosfatom.[15] U korijenu dorzalne ganglije (DRG), gdje je utvrđeno da je GPR92 lokaliziran, NaGly povećava razinu unutarćelijskog kalcija u DRG neuronima, što ukazuje na ulogu NaGly u senzornom nervnom sistemu, aktivacijom GPR92.[15]

Uticaj na imunski sistem[uredi | uredi izvor]

NAGly je u fokusu istraživanja imunskog sistema, zbog svojih antinociceptivnih učinaka i inhibicijskog djelovanja na njegove komponente. Naime, značajno inhibira proizvodnju TNFα i IFNγ, i pokazuje potencijal kao terapijski lijek za hroničnu upalu.[16] Štaviše, pokazalo se da NAGly djeluje kao supstrat za enzim ciklooksigenaza-2 (COX-2), koji je prije svega poznat po proizvodnji prostaglandina povezano s povećanjem upale i hiperalgezije. U mnogim tkivima sisara koji imaju COX-2, prirodno su prisutne značajne razine NAGly, a u tim tkivima COX-2 selektivno metabolizira NAGly prostaglandin (PG) H 2 glicin i HETE-Gly.[17]

Migracija ćelija[uredi | uredi izvor]

Za NAGly je postavljena hipoteza da inducira migraciju ćelija u BV-2 ćeliama mikroglije. Ista istraživanja sugeriraju da se ta migracija događa putem GPR18. Ovo je verificirano pomoću GPR18 transfektiranih HEK-293 ćelija. Ista migracija nije posvjedočena upotrebom nezaraženih i GPR55 transfektiranih HEK-293. Pored toga, tetrahidrokanabinol i NaGly puni su agonisti na GPR18 receptorima i induciraju migraciju u ljudskim endometrijskim HEC-1B ćelijama.[18] Razumijevanje funkcija NaGly-a u takvim strukturama pruža obećavajuću budućnost u pomaganju u liječenju bolesti poput ndometrioze.

Ćelijsko disanje[uredi | uredi izvor]

NAGly snažno stimulira potrošnju kisika u više ćelijskih linija, uključujući mišje C-C12 mioblaste i ljudske HEK293T ćelije.[19] Ova respiratorna bioaktivnost NAGly povećava se neprekidnim mitohondrijskim disanjem (stadij 4u) i ovisi o prisustvu desaturanih masnih kiselina.[20] Disajna bioaktivnost NAGly može biti onemogućena u prisustvu albumina u serumu, koji u mišjoj krvnoj plazmi djeluje kao NAGly nosač.[21]

Ostali ciljevi[uredi | uredi izvor]

Izlučivanje inzulina[uredi | uredi izvor]

NaGly je identificiran kao novi inzulinski sekretagog i pokazano je da povećava koncentraciju kalcija unutar ćelije stimulacijom kalcijskih kanala zavisnih od napona.[22] Pored toga, ova akcija je zavisila od nivoa izvanstanične glukoze.[22]

Dodatne biohemijske interakcije[uredi | uredi izvor]

Pokazano je da NaGly inhibira transporter glicina GLYT2a na nekonkurentski način sa arahidonskim kiselinama i sekundarnim sistemima glasnika GLYT2a, sugerirajući novo mjesto prepoznavanja N-arahodnoil aminokiselina, posebno zato što su ostale konjugirane aminokiseline imale slične efekte.[23]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ Burstein SH, Huang SM, Petros TJ, Rossetti RG, Walker JM, Zurier RB (October 2002). "Regulation of anandamide tissue levels by N-arachidonylglycine". Biochemical Pharmacology. 64 (7): 1147–50. doi:10.1016/S0006-2952(02)01301-1. PMID 12234618.
  2. ^ Bradshaw HB, Rimmerman N, Hu SS, Benton VM, Stuart JM, Masuda K, Cravatt BF, O'Dell DK, Walker JM (May 2009). "The endocannabinoid anandamide is a precursor for the signaling lipid N-arachidonoyl glycine by two distinct pathways". BMC Biochemistry. 10: 14. doi:10.1186/1471-2091-10-14. PMC 2689249. PMID 19460156.
  3. ^ Sheskin T, Hanus L, Slager J, Vogel Z, Mechoulam R (February 1997). "Structural requirements for binding of anandamide-type compounds to the brain cannabinoid receptor". Journal of Medicinal Chemistry. 40 (5): 659–67. doi:10.1021/jm960752x. PMID 9057852.
  4. ^ Bradshaw HB, Rimmerman N, Hu SS, Burstein S, Walker JM (2009). "Novel endogenous N-acyl glycines identification and characterization". Vitamins and Hormones. Vitamins & Hormones. 81: 191–205. doi:10.1016/S0083-6729(09)81008-X. ISBN 9780123747822. PMID 19647113.
  5. ^ McHugh D, Hu SS, Rimmerman N, Juknat A, Vogel Z, Walker JM, Bradshaw HB (March 2010). "N-arachidonoyl glycine, an abundant endogenous lipid, potently drives directed cellular migration through GPR18, the putative abnormal cannabidiol receptor". BMC Neuroscience. 11 (1): 44. doi:10.1186/1471-2202-11-44. PMC 2865488. PMID 20346144.
  6. ^ Kohno M, Hasegawa H, Inoue A, Muraoka M, Miyazaki T, Oka K, Yasukawa M (September 2006). "Identification of N-arachidonylglycine as the endogenous ligand for orphan G-protein-coupled receptor GPR18". Biochemical and Biophysical Research Communications. 347 (3): 827–32. doi:10.1016/j.bbrc.2006.06.175. PMID 16844083.
  7. ^ Tegeder I (February 2016). "Endocannabinoids as Guardians of Metastasis". International Journal of Molecular Sciences. 17 (2): 230. doi:10.3390/ijms17020230. PMC 4783962. PMID 26875980.
  8. ^ Bradshaw HB, Rimmerman N, Hu SS, Benton VM, Stuart JM, Masuda K, Cravatt BF, O'Dell DK, Walker JM (May 2009). "The endocannabinoid anandamide is a precursor for the signaling lipid N-arachidonoyl glycine by two distinct pathways". BMC Biochemistry. 10 (1): 14. doi:10.1186/1471-2091-10-14. PMC 2689249. PMID 19460156.
  9. ^ Aneetha H, O'Dell DK, Tan B, Walker JM, Hurley TD (January 2009). "Alcohol dehydrogenase-catalyzed in vitro oxidation of anandamide to N-arachidonoyl glycine, a lipid mediator: synthesis of N-acyl glycinals". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 19 (1): 237–41. doi:10.1016/j.bmcl.2008.10.087. PMC 2798806. PMID 19013794.
  10. ^ Long JZ, Roche AM, Berdan CA, Louie SM, Roberts AJ, Svensson KJ, Dou FY, Bateman LA, Mina AI, Deng Z, Jedrychowski MP, Lin H, Kamenecka TM, Asara JM, Griffin PR, Banks AS, Nomura DK, Spiegelman BM (July 2018). "Ablation of PM20D1 reveals N-acyl amino acid control of metabolism and nociception". Proc Natl Acad Sci U S A. 115 (29): E6937–45. doi:10.1073/pnas.1803389115. PMID 29967167.
  11. ^ Kim JT, Terrell SM, Li VL, Wei W, Fischer CR, Long JZ (April 2020). "Cooperative enzymatic control of N-acyl amino acids by PM20D1 and FAAH". Elife: e552115. doi:10.7554/eLife.55211. PMID 32271712.
  12. ^ a b Huang SM, Bisogno T, Petros TJ, Chang SY, Zavitsanos PA, Zipkin RE, Sivakumar R, Coop A, Maeda DY, De Petrocellis L, Burstein S, Di Marzo V, Walker JM (November 2001). "Identification of a new class of molecules, the arachidonyl amino acids, and characterization of one member that inhibits pain". The Journal of Biological Chemistry. 276 (46): 42639–44. doi:10.1074/jbc.M107351200. PMID 11518719.
  13. ^ Succar R, Mitchell VA, Vaughan CW (August 2007). "Actions of N-arachidonyl-glycine in a rat inflammatory pain model". Molecular Pain. 3 (1): 24. doi:10.1186/1744-8069-3-24. PMC 2042976. PMID 17727733.
  14. ^ Vuong LA, Mitchell VA, Vaughan CW (January 2008). "Actions of N-arachidonyl-glycine in a rat neuropathic pain model". Neuropharmacology. 54 (1): 189–93. doi:10.1016/j.neuropharm.2007.05.004. PMID 17588618.
  15. ^ a b Oh DY, Yoon JM, Moon MJ, Hwang JI, Choe H, Lee JY, Kim JI, Kim S, Rhim H, O'Dell DK, Walker JM, Na HS, Lee MG, Kwon HB, Kim K, Seong JY (July 2008). "Identification of farnesyl pyrophosphate and N-arachidonylglycine as endogenous ligands for GPR92". The Journal of Biological Chemistry. 283 (30): 21054–64. doi:10.1074/jbc.M708908200. PMC 2475705. PMID 18499677.
  16. ^ WO application 9738688, Ferrante A, Poulos A, Pitt M, Easton C, Sleigh M, Rathjen D, Widmer F, "Methods of Treating Immunopathologies Using Polyunsaturated Fatty Acids", objavljen 23 October 1997, dodijeljen Peptide Technology Pty Ltd. i Women's and Children's Hospital Adelaide 
  17. ^ Prusakiewicz JJ, Kingsley PJ, Kozak KR, Marnett LJ (August 2002). "Selective oxygenation of N-arachidonylglycine by cyclooxygenase-2". Biochemical and Biophysical Research Communications. 296 (3): 612–7. doi:10.1016/s0006-291x(02)00915-4. PMID 12176025.
  18. ^ McHugh D, Page J, Dunn E, Bradshaw HB (April 2012). "Δ(9) -Tetrahydrocannabinol and N-arachidonyl glycine are full agonists at GPR18 receptors and induce migration in human endometrial HEC-1B cells". British Journal of Pharmacology. 165 (8): 2414–24. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01497.x. PMC 3423258. PMID 21595653.
  19. ^ Long JZ, Svensson KJ, Bateman LA, Lin H, Kamenecka T, Lokurkar IA, Lou J, Rao RR, Chang MR, Jedrychowski MP, Paulo JA, Gygi SP, Griffin PR, Nomura DK, Spiegelman BM (June 2016). "The Secreted Enzyme PM20D1 Regulates Lipidated Amino Acid Uncouplers of Mitochondria". Cell. 166 (2): 424–435. doi:10.1016/j.cell.2016.05.071. PMID 27374330.
  20. ^ Lin H, Long JZ, Roche AM, Svensson KJ, Dou FY, Chang MR, Strutzenberg T, Ruiz C, Cameron MD, Novick SJ, Berdan CA, Louie SM, Nomura DK, Spiegelman BM, Griffin PR, Kamenecka TM (March 2018). "Discovery of Hydrolysis-Resistant Isoindoline N-Acyl Amino Acid Analogues that Stimulate Mitochondrial Respiration". J Med Chem. 61 (7): 3224–3230. doi:10.1021/acs.jmedchem.8b00029. PMID 29533650.
  21. ^ Kim JT, Jedrychowski MP, Wei W, Fernandez D, Fischer CR, Banik SM, Spiegelman BM, Long JZ (May 2020). "A Plasma Protein Network Regulates PM20D1 and N-Acyl Amino Acid Bioactivity". Cell Chem Biol. doi:10.1016/j.chembiol.2020.04.009. PMID 32402239.
  22. ^ a b Ikeda Y, Iguchi H, Nakata M, Ioka RX, Tanaka T, Iwasaki S, Magoori K, Takayasu S, Yamamoto TT, Kodama T, Yada T, Sakurai T, Yanagisawa M, Sakai J (August 2005). "Identification of N-arachidonylglycine, U18666A, and 4-androstene-3,17-dione as novel insulin Secretagogues". Biochemical and Biophysical Research Communications. 333 (3): 778–86. doi:10.1016/j.bbrc.2005.06.005. PMID 15967412.
  23. ^ Wiles AL, Pearlman RJ, Rosvall M, Aubrey KR, Vandenberg RJ (November 2006). "N-Arachidonyl-glycine inhibits the glycine transporter, GLYT2a". Journal of Neurochemistry. 99 (3): 781–6. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.04107.x. PMID 16899062.

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]