Idi na sadržaj

NADPH-oksidaza

Nepregledano
S Wikipedije, slobodne enciklopedije
NAD(P)H-oksidaza
Identifikatori
Simbol?
CAS broj77106-92-4
Željezna reduktaza
Identifikatori
SimbolNADPH-oksidaza

NADPH-oksidaza (nikotinamid adenin dinukleotid fosfat-oksidaza) je membranski vezan enzimski kompleks koji je okrenut prema vanćelijskom prostoru. Može se naći u plazmamembrani, kao i u membranama fagosoma koje koriste neutrofilna bijela krvna zrnca za gutanje mikroorganizama. Ljudske izoforme katalitske komponente kompleksa uključuju NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 i DUOX2.[1]

Reakcija

[uredi | uredi izvor]

Ukupna reakcija za formiranje superoksida iz NADPH NADPH-oksidaza katalizira proizvodnju slobodnog radikala superoksida, prenosom jednog elektrona na kiseik iz NADPH.[2]

NADPH + 2O
2 ⇌ NADP+
 + 2O−
2 + H+

Tipovi

[uredi | uredi izvor]

Kod sisara, NADPH oksidaza se nalazi u dva tipa: jedan u bijelim krvnim zrncima (neutrofilnim) i drugi u vaskularnim ćelijama, koje se razlikuju po biohemijskoj strukturi i funkcijama.[3] Neutrofilna NADPH-oksidaza proizvodi superoksid gotovo trenutno, dok ga vaskularni enzim proizvodi za nekoliko minuta do sati.[4] Štaviše, u bijelim krvnim zrncima je utvrđeno da superoksid prenosi elektrone preko membrane do vanćelijskog kisika, dok se u vaskularnim ćelijama čini se da se radikalni anion oslobađa uglavnom unutarćelijski.[5][6]

Neutrofilni tip

[uredi | uredi izvor]

Izoforma koja se nalazi u neutrofilima sastoji se od šest podjedinica. Ove podjedinice su:

Vaskularni tip

[uredi | uredi izvor]

Postoji nekoliko vaskularnih izoformi kompleksa koji koriste paraloge NOX2 podjedinice:

Tireoidni tip

[uredi | uredi izvor]

Postoje još dva paraloga NOX2 podjedinice u štitnoj žlijezdi:

== Struktura ==

Vaskularni NAD(P)H generira superoksid (obojen podjedinicom).

Cijela struktura membranski vezanog vaskularnog enzima sastoji se od pet dijelova: dvije citosolne podjedinice (p47phox i p67phox), citohroma b558 koji se sastoji od gp91phox, p22phox i malog G proteina Rac.[3] Generiranje superoksida u vaskularnom NADPH-u odvija se redukcijom kisika za jedan elektron putem podjedinice gp91phox, koristeći reducirani NADPH kao donor elektrona. Mali G-protein ima bitnu ulogu u aktivaciji oksidaze, prebacujući se između oblika vezanog za GDP (neaktivnog) i oblika vezanog za GTP (aktivnog).[8]

Biološka funkcija

[uredi | uredi izvor]

NADPH-oksidaze (NOX) su jedan od glavnih izvora ćelijskih reaktivnih vrsta kisika (ROS) i još uvijek su u fokusu opsežnog istraživačkog interesa zbog svoje isključive funkcije u proizvodnji ROS-a pod normalnim fiziološkim uvjetima. Kompleks NADPH-oksidaze je uspavan u normalnim okolnostima, ali se aktivira i skuplja u membranama tokom respiratornog naleta. Aktivirana NADPH-oksidaza generira superoksid koji ima ulogu u imunskom odgovoru životinja i signalizaciji biljaka.[9]

Superoksid se može proizvoditi u fagosomima koji su progutali bakterije i fungi, ili se može proizvoditi izvan ćelije.[10] U makrofagima, superoksid ubija bakterije i gljive mehanizmima koji još nisu u potpunosti razjašnjeni.[11][12] Superoksid spontano dismutira formirajući peroksid koji se zatim protonira i proizvodi vodik-peroksid. Mišljenja o tome kako oksidaza ubija mikrobe u neutrofilima su polarizirana. S jedne strane, smatra se da vodik-peroksid djeluje kao supstrat za mijeloperoksidazu da proizvodi hipohlornu kiselinu.[13] Također može inaktivirati kritične metaboličke enzime, pokrenuti lipidnu peroksidaciju, oštetiti klaster željeza i sumpora,[14] i oslobađajući redoks-aktivno željezo, što omogućava stvaranje neselektivnih oksidansa poput hidroksilnog radikala.[12] Alternativno gledište je da oksidaza podiže pH u vakuolama na oko 9,0, što je optimalno za neutralne proteaze koje degranuliraju iz citoplazmatskih granula (gdje su neaktivne pri pH ~5,5) i pumpa kalij u vakuolu, koji solubilizira enzime, a aktivirane proteaze su te koje ubijaju i probavljaju mikrobe.[15]

Kod Insecta, neke funkcije NOX-a su razjašnjene. Arthropoda imaju tri tipa NOX-a (NOX4-art, p22-phox-nezavisni NOX4 specifičan za artropode i dva kalcij-zavisna enzima, DUOX).[16][17][18] U crijevima, DUOX-ovisna proizvodnja ROS-a iz bakterijama stimulirane sluznice Drosophila melanogaster važan je mehanizam ubijanja patogena[19] i može povećati defekaciju kao odbrambeni odgovor.[20] Kod vrste komaraca Aedes aegypti, DUOX je uključen u kontrolu autohtone crijevne mikrobiote.[21] Rhodnius prolixus ima DUOX aktiviran kalcijem, koji učestvuje u očvršćavanju ljuske jajeta,[22] i NOX5, koji je uključen u kontrolu pokretljivosti crijeva i probavu krvi.[23][24]

Regulacija

[uredi | uredi izvor]

Pažljiva regulacija aktivnosti NADPH-oksidaze je ključna za održavanje zdravog nivoa ROS-a u tijelu. Enzim je neaktivan u ćelijama u mirovanju, ali se brzo aktivira pod uticajem nekoliko stimulansa, uključujući bakterijske produkte i citokine.[25] Vaskularne NADPH-oksidaze regulišu različiti hormoni i faktori za koje se zna da imaju važnu ulogu u vaskularnom remodeliranju i bolestima. To uključuje trombin, trombocitni faktor rasta (PDGF), faktor tumorske nekroze (TNF-a), laktozilceramid, interleukin-1 i oksidirani LDL.[26] Također ga stimuliraju agonisti i arahidonska kiselina.[26] Suprotno tome, sastavljanje kompleksa može biti inhibirano pomoću apocinina i difenilen-jodonija. Apocinin smanjuje upalu pluća izazvanu gripom kod miševa in vivo i stoga može imati kliničke koristi u liječenju gripe.[27]

Ang-1 aktivira NOX2, NOX4 i mitohondrije da oslobađaju ROS, a ROS izveden iz ovih izvora igra različite uloge u regulaciji Ang-1/Tie 2 signalnog puta i proangiogenih odgovora.[28]

Patologija

[uredi | uredi izvor]

Superoksidi su ključni u uništavanju stranih bakterija u ljudskom tijelu. Posljedično, nedovoljna aktivnost može dovesti do povećane osjetljivosti na organizme poput katalaza-pozitivnih mikroba, a prekomjerna aktivnost može dovesti do oksidativnog stresa i oštećenja ćelija.

Prekomjerna proizvodnja ROS-a u vaskularnim ćelijama uzrokuje mnoge oblike kardiovaskularnih bolesti, uključujući hipertenziju, aterosklerozu, infarkt miokarda i ishemijski moždani udar.[29] Ateroskleroza je uzrokovana nakupljanjem makrofaga koji sadrže holesterol (pjenaste ćelije) u zidovima arterija (u intima). ROS koje proizvodi NADPH-oksidaza aktiviraju enzim koji uzrokuje prianjanje makrofaga na zid arterije (polimerizacijom aktinskih vlakana). Ovaj proces je uravnotežen inhibitorima NADPH-oksidaze i antioksidansima. Neravnoteža u korist ROS-a dovodi do ateroskleroze. In vitro studije otkrile su da inhibitori NADPH-oksidaze apocinin i difenilenjodonij, zajedno s antioksidansima N-acetil-cisteinom i resveratrolom, depolimeriziraju aktin, prekidaju adhezije i omogućavaju pjenastim ćelijama da migriraju iz intime.[30][31]

Jedna studija sugerira ulogu NADPH-oksidaze u gubitku neuronske ekspresije parvalbumina i GAD67 izazvane ketaminom.[32] Sličan gubitak je uočen kod shizofrenije, a rezultati mogu ukazati na NADPH-oksidazu kao mogućeg faktora u patofiziologiji bolesti.[33] Nitro plavi tetrazolij se koristi u dijagnostičkom testu, posebno za hroničnu granulomatozu, bolest kod koje postoji defekt u NADPH-oksidazi; stoga fagocit nije u stanju da proizvede reaktivne vrste kisika ili radikale potrebne za ubijanje bakterija, što rezultira time da bakterije napreduju unutar fagocita. Što je veći plavi rezultat, to je ćelija bolja u proizvodnji reaktivnih vrsta kisika.

Također je pokazano da NADPH-oksidaza ima ulogu u mehanizmu koji indukuje stvaranje sFlt-1, proteina koji deaktivira određene proangiogene faktore koji imaju ulogu u razvoju placente, olakšavajući stvaranje reaktivnih vrsta kisika, za koje se sumnja da su posrednici u stvaranju sFlt-1. Ovi efekti su djelimično odgovorni za izazivanje preeklampsije kod trudnica.[34]

Mutacije

[uredi | uredi izvor]

Mutacije u genima podjedinice NADPH-oksidaze uzrokuju nekoliko hroničnih granulomatoznih bolesti (CGD), koje karakterizira ekstremna podložnost infekcijama.[26] To uključuje:

Kod ovih bolesti, ćelije imaju nizak kapacitet za fagocitozu i javljaju se perzistentne bakterijske infekcije. Područja zaraženih ćelija su česta, granulomi. Sličan poremećaj nazvan sindrom imunodeficijencije neutrofila povezan je s mutacijom u RAC2, koji je također dio kompleksa.

Inhibicija

[uredi | uredi izvor]

NADPH-oksidaza može biti inhibirana apocininom, dušik-oksidom (NO) i difenilen-jodonijem. Apocinin djeluje tako što sprječava sastavljanje podjedinica NADPH-oksidaze. Apocinin smanjuje upalu pluća izazvanu gripom kod miševa in vivo i stoga može imati kliničke koristi u liječenju gripe.[27]

Inhibicija NADPH-oksidaze pomoću NO blokira izvor oksidativnog stresa u vaskulaturi. Lijekovi koji doniraju NO (nitrovazodilatatori) se stoga koriste više od jednog stoljeća za liječenje koronarne bolesti srca, hipertenzije i zatajenja srca sprječavajući višak superoksida da propada zdrave vaskularne ćelije.[3]

Napredniji inhibitori NADPH oksidaze uključuju GKT-831 (ranije GKT137831), dvostruki inhibitor izoformi NOX4 i NOX1[35] koji je patentiran u 2007.[36] Spoj je prvobitno razvijen za idiopatsku plućnu fibrozu i dobio je oznaku lijek za rijetke bolesti od strane FDA i EMA krajem 2010.

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ↑ Sahoo S, Meijles DN, Pagano PJ (mart 2016). "NADPH oxidases: key modulators in aging and age-related cardiovascular diseases?". Clinical Science. 130 (5): 317–335. doi:10.1042/CS20150087. PMC 4818578. PMID 26814203.
  2. ↑ Panday A, Sahoo MK, Osorio D, Batra S (januar 2015). "NADPH oxidases: an overview from structure to innate immunity-associated pathologies". Cellular & Molecular Immunology. 12 (1): 5–23. doi:10.1038/cmi.2014.89. PMC 4654378. PMID 25263488.
  3. 1 2 3 Dusting GJ, Selemidis S, Jiang F (mart 2005). "Mechanisms for suppressing NADPH oxidase in the vascular wall". Memórias do Instituto Oswaldo Cruz. 100 (Suppl 1): 97–103. doi:10.1590/S0074-02762005000900016. hdl:1807/8204. PMID 15962105.
  4. ↑ Pagano PJ, Chanock SJ, Siwik DA, Colucci WS, Clark JK (august 1998). "Angiotensin II induces p67phox mRNA expression and NADPH oxidase superoxide generation in rabbit aortic adventitial fibroblasts". Hypertension. 32 (2): 331–337. doi:10.1161/01.hyp.32.2.331. PMID 9719063.
  5. ↑ Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW (juni 1994). "Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells". Circulation Research. 74 (6): 1141–1148. doi:10.1161/01.res.74.6.1141. PMID 8187280.
  6. ↑ Zafari AM, Ushio-Fukai M, Akers M, Yin Q, Shah A, Harrison DG, et al. (septembar 1998). "Role of NADH/NADPH oxidase-derived H2O2 in angiotensin II-induced vascular hypertrophy". Hypertension. 32 (3): 488–495. doi:10.1161/01.hyp.32.3.488. PMID 9740615.
  7. ↑ Herb M (februar 2024). "NADPH oxidase 3: Beyond the innear ear". Antioxidants. 13 (2): 219. doi:10.3390/antiox13020219. PMC 10886416 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć).
  8. ↑ Heyworth PG, Knaus UG, Settleman J, Curnutte JT, Bokoch GM (novembar 1993). "Regulation of NADPH oxidase activity by Rac GTPase activating protein(s)". Molecular Biology of the Cell. 4 (11): 1217–1223. doi:10.1091/mbc.4.11.1217. PMC 275755. PMID 8305740.
  9. ↑ Sharma, Pallavi; Jha, Ambuj Bhushan; Dubey, Rama Shanker; Pessarakli, Mohammad (24. 4. 2012). "Reactive Oxygen Species, Oxidative Damage, and Antioxidative Defense Mechanism in Plants under Stressful Conditions". Journal of Botany (jezik: engleski). 2012: 1–26. doi:10.1155/2012/217037. ISSN 2090-0120.
  10. ↑ Herb M, Gluschko A, Wiegmann K, Farid A, Wolf A, Utermöhlen O, et al. (februar 2019). "Mitochondrial reactive oxygen species enable proinflammatory signaling through disulfide linkage of NEMO". Science Signaling. 12 (568). doi:10.1126/scisignal.aar5926. PMID 30755476. Nepoznati parametar |article-number= zanemaren (pomoć)
  11. ↑ Herb M, Schramm M (februar 2021). "Functions of ROS in Macrophages and Antimicrobial Immunity". Antioxidants. 10 (2): 313. doi:10.3390/antiox10020313. PMC 7923022. PMID 33669824.
  12. 1 2 Slauch JM (maj 2011). "How does the oxidative burst of macrophages kill bacteria? Still an open question". Molecular Microbiology. 80 (3): 580–583. doi:10.1111/j.1365-2958.2011.07612.x. PMC 3109634. PMID 21375590.
  13. ↑ Klebanoff SJ, Kettle AJ, Rosen H, Winterbourn CC, Nauseef WM (februar 2013). "Myeloperoxidase: a front-line defender against phagocytosed microorganisms". Journal of Leukocyte Biology. 93 (2): 185–198. doi:10.1189/jlb.0712349. PMC 3545676. PMID 23066164.
  14. ↑ Djaman O, Outten FW, Imlay JA (oktobar 2004). "Repair of oxidized iron-sulfur clusters in Escherichia coli". The Journal of Biological Chemistry. 279 (43): 44590–44599. doi:10.1074/jbc.M406487200. PMID 15308657.
  15. ↑ Levine AP, Segal AW (august 2016). "The NADPH Oxidase and Microbial Killing by Neutrophils, With a Particular Emphasis on the Proposed Antimicrobial Role of Myeloperoxidase within the Phagocytic Vacuole". Microbiology Spectrum. 4 (4). doi:10.1128/microbiolspec.MCHD-0018-2015. PMID 27726789.
  16. ↑ Gandara AC, Torres A, Bahia AC, Oliveira PL, Schama R (mart 2017). "Evolutionary origin and function of NOX4-art, an arthropod specific NADPH oxidase". BMC Evolutionary Biology. 17 (1). Bibcode:2017BMCEE..17...92G. doi:10.1186/s12862-017-0940-0. PMC 5372347. PMID 28356077. Nepoznati parametar |article-number= zanemaren (pomoć)
  17. ↑ Kawahara T, Quinn MT, Lambeth JD (juli 2007). "Molecular evolution of the reactive oxygen-generating NADPH oxidase (Nox/Duox) family of enzymes". BMC Evolutionary Biology. 7 (1). Bibcode:2007BMCEE...7..109K. doi:10.1186/1471-2148-7-109. PMC 1940245. PMID 17612411. Nepoznati parametar |article-number= zanemaren (pomoć)
  18. ↑ Gandara, Ana Caroline P.; Oliveira, Pedro L. (2023), Pick, Edgar (ured.), "NADPH Oxidases in Arthropods", NADPH Oxidases Revisited: From Function to Structure (jezik: engleski), Cham: Springer International Publishing, str. 477–488, doi:10.1007/978-3-031-23752-2_28, ISBN 978-3-031-23751-5, pristupljeno 19. 10. 2023
  19. ↑ Ha EM, Oh CT, Bae YS, Lee WJ (novembar 2005). "A direct role for dual oxidase in Drosophila gut immunity". Science. 310 (5749): 847–850. Bibcode:2005Sci...310..847H. doi:10.1126/science.1117311. PMID 16272120. S2CID 12476863.
  20. ↑ Du EJ, Ahn TJ, Kwon I, Lee JH, Park JH, Park SH, et al. (januar 2016). Miguel-Aliaga I (ured.). "TrpA1 Regulates Defecation of Food-Borne Pathogens under the Control of the Duox Pathway". PLOS Genetics. 12 (1). doi:10.1371/journal.pgen.1005773. PMC 4699737. PMID 26726767. Nepoznati parametar |article-number= zanemaren (pomoć)
  21. ↑ Oliveira JH, Gonçalves RL, Lara FA, Dias FA, Gandara AC, Menna-Barreto RF, et al. (mart 2011). Schneider DS (ured.). "Blood meal-derived heme decreases ROS levels in the midgut of Aedes aegypti and allows proliferation of intestinal microbiota". PLOS Pathogens. 7 (3). doi:10.1371/journal.ppat.1001320. PMC 3060171. PMID 21445237. Nepoznati parametar |article-number= zanemaren (pomoć)
  22. ↑ Dias FA, Gandara AC, Queiroz-Barros FG, Oliveira RL, Sorgine MH, Braz GR, Oliveira PL (decembar 2013). "Ovarian dual oxidase (Duox) activity is essential for insect eggshell hardening and waterproofing". The Journal of Biological Chemistry. 288 (49): 35058–35067. doi:10.1074/jbc.M113.522201. PMC 3853258. PMID 24174530.
  23. ↑ Montezano AC, De Lucca Camargo L, Persson P, Rios FJ, Harvey AP, Anagnostopoulou A, et al. (juni 2018). "NADPH Oxidase 5 Is a Pro-Contractile Nox Isoform and a Point of Cross-Talk for Calcium and Redox Signaling-Implications in Vascular Function". Journal of the American Heart Association. 7 (12). doi:10.1161/JAHA.118.009388. PMC 6220544. PMID 29907654.
  24. ↑ Gandara AC, Dias FA, de Lemos PC, Stiebler R, Bombaça AC, Menna-Barreto R, Oliveira PL (25. 2. 2021). ""Urate and NOX5 Control Blood Digestion in the Hematophagous Insect Rhodnius prolixus"". Frontiers in Physiology. 12. doi:10.3389/fphys.2021.633093. PMC 7947236. PMID 33716782. Nepoznati parametar |article-number= zanemaren (pomoć)
  25. ↑ Geiszt M (juli 2006). "NADPH oxidases: new kids on the block". Cardiovascular Research. 71 (2): 289–299. doi:10.1016/j.cardiores.2006.05.004. PMID 16765921.
  26. 1 2 3 Griendling KK, Sorescu D, Ushio-Fukai M (mart 2000). "NAD(P)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease". Circulation Research. 86 (5): 494–501. doi:10.1161/01.res.86.5.494. PMID 10720409.
  27. 1 2 Vlahos R, Stambas J, Bozinovski S, Broughton BR, Drummond GR, Selemidis S (februar 2011). "Inhibition of Nox2 oxidase activity ameliorates influenza A virus-induced lung inflammation". PLOS Pathogens. 7 (2). doi:10.1371/journal.ppat.1001271. PMC 3033375. PMID 21304882. Nepoznati parametar |article-number= zanemaren (pomoć)
  28. ↑ Harel S, Mayaki D, Sanchez V, Hussain SN (maj 2017). "NOX2, NOX4, and mitochondrial-derived reactive oxygen species contribute to angiopoietin-1 signaling and angiogenic responses in endothelial cells". Vascular Pharmacology. 92: 22–32. doi:10.1016/j.vph.2017.03.002. PMID 28351775.
  29. ↑ Wattanapitayakul SK, Bauer JA (februar 2001). "Oxidative pathways in cardiovascular disease: roles, mechanisms, and therapeutic implications". Pharmacology & Therapeutics. 89 (2): 187–206. doi:10.1016/S0163-7258(00)00114-5. PMID 11316520.
  30. ↑ Park YM, Febbraio M, Silverstein RL (januar 2009). "CD36 modulates migration of mouse and human macrophages in response to oxidized LDL and may contribute to macrophage trapping in the arterial intima". The Journal of Clinical Investigation. 119 (1): 136–145. doi:10.1172/JCI35535. PMC 2613464. PMID 19065049.
  31. ↑ Curtiss LK (mart 2009). "Reversing atherosclerosis?". The New England Journal of Medicine. 360 (11): 1144–1146. doi:10.1056/NEJMcibr0810383. PMID 19279347.
  32. ↑ Behrens MM, Ali SS, Dao DN, Lucero J, Shekhtman G, Quick KL, Dugan LL (decembar 2007). "Ketamine-induced loss of phenotype of fast-spiking interneurons is mediated by NADPH-oxidase". Science. 318 (5856): 1645–1647. Bibcode:2007Sci...318.1645B. doi:10.1126/science.1148045. PMID 18063801. S2CID 41932041.
  33. ↑ Tom Fagan. Does Oxidative Stress Link NMDA and GABA Hypotheses of Schizophrenia? Arhivirano 30. 12. 2007. na Wayback Machine Schizophrenia Research Forum. December 09, 2007.
  34. ↑ Huang QT, Zhang M, Zhong M, Yu YH, Liang WZ, Hang LL, et al. (decembar 2013). "Advanced glycation end products as an upstream molecule triggers ROS-induced sFlt-1 production in extravillous trophoblasts: a novel bridge between oxidative stress and preeclampsia". Placenta. 34 (12): 1177–1182. doi:10.1016/j.placenta.2013.09.017. PMID 24144948.
  35. ↑ Aoyama T, Paik YH, Watanabe S, Laleu B, Gaggini F, Fioraso-Cartier L, et al. (decembar 2012). "Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase in experimental liver fibrosis: GKT137831 as a novel potential therapeutic agent". Hepatology. 56 (6): 2316–2327. doi:10.1002/hep.25938. PMC 3493679. PMID 22806357.
  36. ↑ "Espacenet - Bibliographic data". worldwide.espacenet.com (jezik: engleski). Pristupljeno 4. 5. 2017.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]

Šablon:NADH ili NADPH-oksidoreduktaze

Šablon:Sadržaj granula

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=NADPH-oksidaza&oldid=3920841"