Idi na sadržaj

NMDA receptor

Nepregledano
S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Stilizirani prikaz aktiviranog NMDAR-a. Glutamat se nalazi na mjestu vezivanja glutamata, a glicin na mjestu vezivanja glicina. Alosterno mjesto, koje modulira funkciju receptora kada je vezano za ligand, nije zauzeto. NMDAR-i zahtijevaju vezivanje dvije molekule glutamata ili aspartata i dvije molekule glicina[1][2]

N'-metil-D-aspartatni receptor (također poznat kao NMDA receptor ili NMDAR), je glutamatni receptor i pretežno Ca2+ ionski kanal koji se nalazi u neuronima.[3][4] NMDA receptor je jedan od tri tipa glutamatnih receptora, a druga dva su AMPA i kainatni receptor. U zavisnosti od sastava podjedinica, njegovi ligandi su glutamati i glicin (ili D-serin). Međutim, vezivanje liganada obično nije dovoljno za otvaranje kanala jer ga mogu blokirati Mg2+ ioni koji se uklanjaju tek kada je neuron dovoljno depolarizovan. Dakle, kanal djeluje kao "detektor slučajnosti" i tek kada su oba ova uslova ispunjena, on se otvara i omogućava pozitivno naelektrisanim ionima (kationima) da teku kroz ćelijsku membranu.[5] Smatra se da je NMDA receptor veoma važan za kontrolu sinapse plastičnosti i posredovanje funkcija za učenje i pamćenje.[6]

NMDA receptor je ionotropan, što znači da je protein koji omogućava prolaz iona kroz ćelijsku membranu.[7] NMDA receptor je tako nazvan jer se agonistička molekula N-metil-D-aspartata (NMDA) selektivno veže za njega, a ne za druge glutamatne receptore. Aktivacija NMDA receptora rezultira otvaranjem ionskog kanala koji je neselektivan za katione, sa kombinovanim reverznim potencijalom blizu 0 mV. Dok je otvaranje i zatvaranje ionskog kanala prvenstveno određeno vezivanjem liganda, protok struje kroz ionski kanal zavisi od napona. Specifično smješteni na receptoru, vanćelijski ioni magnezija (Mg2+) i cinka (Zn2+) mogu se vezati i spriječiti druge katione da teku kroz otvoreni ionski kanal. Naponski zavisan protok pretežno kalcijevih (Ca2+), natrijevih (Na+) i kalijevih (K+) iona u i iz ćelije omogućen je depolarizacijom ćelije, koja istiskuje i odbija Mg2+ i Zn2+ ione iz pora.[8][9][10][11] Ca2+ Smatra se da je fluks kroz NMDA receptore posebno ključan za sinapsnu plastičnost, ćelijski mehanizam za učenje i pamćenje, zbog proteina koji se vežu za Ca2+ ione i aktiviraju ih.

Aktivnost NMDA receptora blokiraju mnogi psihoaktivni lijekovi kao što su fenciklidin (PCP), alkohol (etanol) i dekstrometorfan (DXM).<[12] Anestetički i analgetski efekti lijekova ketamina i dušik-oksida su također djelimično posljedica njihovog efekta na blokiranje aktivnosti NMDA receptora. Nasuprot tome, prekomjerna aktivacija NMDAR-a od strane NMDA agonista povećava citosolne koncentracije kalcija i cinka, što značajno doprinosi neuronskoj smrti, efektu za koji se zna da ga sprječavaju kanabinoidi, posredovani aktivacijom CB1 receptora, što dovodi do toga da HINT1 protein suzbija toksične efekte NMDAR-posredovane proizvodnje NO i oslobađanja cinka.[13] Pored sprečavanja neurotoksičnosti izazvane metamfetaminom putem inhibicije ekspresije sintaze dušik-oksida (nNOS) i aktivacije astrocita, uočeno je da smanjuje oštećenje mozga izazvano metamfetaminom putem CB1-zavisnih, odnosno nezavisnih mehanizama, a inhibicija astroglioza izazvanih metamfetaminom vjerovatno se javlja putem mehanizma zavisnog od THC koji je zavisan od CB2 receptora.[14] Od 1989., memantin je prepoznat kao nekompetitivni antagonist NMDA receptora, koji ulazi u kanal receptora, nakon što je aktiviran i time blokira protok iona.[15][16][17]

Prekomjerna aktivacija receptora, koja uzrokuje prekomjerni priliv Ca2+, može dovesti do eksitotoksičnosti za koju se pretpostavlja da je uključena u neke neurodegenerativne poremećaje. Blokiranje NMDA receptora bi stoga, teorijski, moglo biti korisno u liječenju takvih bolesti.[17][18][19][20] Međutim, hipofunkcija NMDA receptora (zbog nedostatka glutationa ili drugih uzroka) može biti uključena u oštećenje sinapsne plastičnosti[21] i moglo bi imati druge negativne posljedice. Glavni problem s korištenjem antagonistay NMDA receptora za neuroprotekciju je taj što su fiziološka djelovanja NMDA receptora neophodna za normalnu neuronsku funkciju. Da bi bili klinički korisni, NMDA antagonisti moraju blokirati prekomjernu aktivaciju bez ometanja normalnih funkcija. Memantin ima ovo svojstvo.[22]

Historija

[uredi | uredi izvor]

Nakon otkrića NMDA receptora uslijedila je sinteza i proučavanje N-metil-D-asparaginske kiseline (NMDA) 1960-ih od strane Jeffa Watkinsa i kolega. Početkom 1980-ih, pokazano je da su NMDA receptori uključeni u nekoliko centralnih sinapsnih puteva..[23][24] Selektivnost podjedinica receptora otkrivena je početkom 1990-ih, što je dovelo do prepoznavanja nove klase spojeva koji selektivno inhibiraju podjedinicu NR2B. Ovi nalazi doveli su do snažne kampanje u farmaceutskoj industriji.[11] Na osnovu ovoga smatralo se da su NMDA receptori povezani s raznim neurološkim poremećajima kao što su epilepsija, Parkinsonova, Alzheimerova i Huntingtonova bolest te drugi poremećaji CNS-a.[8]

Godine 2002., Hilmar Bading i saradnici su otkrili da ćelijske posljedice stimulacije NMDA receptora zavise od lokacije receptora na površini neuronskih ćelija.[25][26] Sinapsni NMDA receptori podstiču ekspresiju gena, događaje povezane s plastičnošću i stečenu neuroprotekciju. Ekstrasinapsni NMDA receptori podstiču signalizaciju smrti; uzrokuju transkripcijsko isključivanje, mitohondrijalnu disfunkciju i strukturnu dezintegraciju.[25][26] Ova patološka trijada ekstrasinapsne signalizacije NMDA receptora predstavlja zajedničku tačku konverzije u etiologiji nekoliko akutnih i hroničnih neurodegenerativnih stanja.[27] Molekularnu osnovu za signalizaciju toksičnih ekstrasinapsnih NMDA receptora otkrili su Hilmar Bading i saradnici 2020.[28] Ekstrasinapsni NMDA receptori formiraju kompleks signalizacije smrti sa TRPM4. Inhibitori interfejsa interakcije NMDAR/TRPM4 (također poznati kao inhibitori interfejsa) ometaju NMDAR/TRPM4 kompleks i detoksiciraju ekstrasinapsne NMDA receptore.[28]

Slučajno otkriće napravljeno je 1968. godine kada je žena uzimala amantadin kao lijek za gripu i doživjela izvanredno povlačenje simptoma Parkinsonove bolesti. Ovo otkriće, o kojem su izvijestili Scawab i saradnici, bio je početak medicinske hemije derivata adamantana u kontekstu bolesti koje pogađaju CNS.[29] Prije ovog otkrića, memantin, još jedan derivat adamantana, sintetizirala je kompanija Eli Lilly and Company 1963. godine. Cilj je bio razviti hipoglikemijski lijek, ali nije pokazao takvu efikasnost. Tek 1972. godine otkriven je mogući terapijski značaj memantina za liječenje neurodegenerativnih poremećaja. Od 1989. godine memantin je prepoznat kao nekompetitivni antagonist NMDA receptora.[16]

Struktura

[uredi | uredi izvor]
Trodimenzijskii prikaz ljudskog NMDA receptora. Svaka podjedinica je pojedinačno duginih boja.

Funkcionalni NMDA receptori su heterotetrameri koji sadrže različite kombinacije GluN1, GluN2 (A-D) i GluN3 (A-B) podjedinica izvedenih iz različitih genskih porodica (Grin1-Grin3). Svi NMDAR-i sadrže dvije obavezne GluN1 podjedinice, koje kada se sastave sa GluN2 podjedinicama istog tipa, daju kanonske diheteromerne (d-) NMDAR-e (npr. GluN1-2A-1-2A). Triheteromerni NMDAR-i, nasuprot tome, sadrže tri različita tipa podjedinica (npr. GluN1-2A-1-2B) i uključuju receptore koji su sastavljeni od jedne ili više podjedinica iz svake od tri genske porodice, označene kao t-NMDAR-i (npr. GluN1-2A-3A-2A).[30] Postoji jedna GluN1, četiri GluN2 i dvije GluN3 podjedinice koje kodiraju gene, a svaki gen može proizvesti više od jedne varijante splajsovanja.

Uključivanje

[uredi | uredi izvor]
Slika 1: NR1/NR2 NMDA receptor

NMDA receptor je proteinski receptor glutamata i onskog kanala koji se aktivira kada se glicin i glutamat vežu za njega.[5] Receptor je visoko kompleksan i dinamičan heteromerni protein koji interraguje sa mnoštvom unutarćelijskih proteina putem tri različite podjedinice, i to GluN1, GluN2 i GluN3. GluN1 podjedinica, koju kodira gen GRIN1, pokazuje osam različitih izoformi zbog alternativnog splajsovanja. S druge strane, GluN2 podjedinica, kojih postoje četiri različita tipa (A-D), kao i GluN3 podjedinica, kojih postoje dva tipa (A i B), kodirane su od strane šest odvojenih gena. Ova složena molekularna struktura i genetička raznolikost omogućavaju receptoru da obavlja širok spektar fizioloških funkcija unutar nervnog sistema.[31][32] Sve podjedinice dijele zajedničku membransku topologiju kojom dominira veliki ekstracelularni N-kraj , membranska regija koja se sastoji od tri transmembranska segmenta, petlje reentrantne pore, ekstracelularne petlje između transmembranskih segmenata koji strukturno nisu dobro poznati i intracelularni C-kraj, koji se razlikuju po veličini ovisno o podjedinici i pružaju više mjesta interakcije s mnogim intracelularnim proteinima.[31][33] Slika 1 prikazuje osnovnu strukturu GluN1/GluN2 podjedinica koje formiraju mjesto vezanja za memantin, Mg2+ i ketamin.

Slika 2: Transmembranska regija NR1 (lijevo) i NR2B (desno) podjedinica NMDA receptora

Mg2+ blokira kanal NMDA receptora na način koji zavisi od napona. Kanali su također visoko propusni za Ca2+. Aktivacija receptora zavisi od vezivanja glutamata, vezivanja D-serina ili glicina na njegovom mjestu vezivanja povezanom sa GluN1 i AMPA receptor-posredovane depolarizacije postsinapsne membrane, koja ublažava blokadu kanala zavisnu od napona izazvanu Mg2+. Aktivacija i otvaranje kanala receptora tako omogućava protok K+, Na+ i Ca2+ iona, a priliv Ca2+ pokreće unutarćelijske signalne puteve.[15][34] Vezujuća mjesta alosternih receptora za cink, proteine i poliamine spermidin i spermin također su modulatori NMDA receptorskih kanala.[35] GluN2B podjedinica je uključena u modulaciju aktivnosti kao što su učenje, pamćenje, obrada i ponašanje hranjenja, a također je povezana s brojnim ljudskim poremećajima. Osnovna struktura i funkcije povezane s NMDA receptorom mogu se pripisati GluN2B podjedinici. Naprimjer, mjesto vezivanja glutamata i kontrola Mg2+ bloka formiraju se od strane GluN2B podjedinice. Mjesta visokog afiniteta za glicin antagonist također su isključivo prikazana od strane GluN1/GluN2B receptora.[32]

Transmembranski segmenti GluN1/GluN2B smatraju se dijelom receptora koji formira džepove vezivanja za nekompetitivne antagoniste NMDA receptora, ali strukture transmembranskih segmenata nisu u potpunosti poznate kao što je gore navedeno. Tvrdi se da su tri mjesta vezivanja unutar receptora, A644 na GluNB podjedinici i A645 i N616 na GluN1 podjedinici, važna za vezivanje memantina i srodnih spojeva, kao što se vidi na slici 2.[33]

NMDA receptor formira heterotetramer između dvije GluN1 i dvije GluN2 podjedinice (podjedinice su prethodno označene kao GluN1 i GluN2), dvije obavezne GluN1 podjedinice i dvije regionalno lokalizirane GluN2 podjedinice. Srodna genska porodica GluN3 A i B podjedinica ima inhibitorni učinak na aktivnost receptora. Višestruke receptorske izoforme s različitim distribucijama u mozgu i funkcionalnim svojstvima nastaju selektivnim splajsiranjem GluN1 transkripata i diferencijalnom ekspresijom GluN2 podjedinica.

Svaka podjedinica receptora ima modularni dizajn i svaki strukturni modul također predstavlja funkcionalnu jedinicu:

  • ekstracelularni domen sadrži dvije globulske strukture: modulatorni domen i domen koji veže ligand. GluN1 podjedinice vežu koagonist glicin, a GluN2 podjedinice vežu neurotransmiter glutamat.[1][2]
  • Modul koji veže agonist veže se za membranski domen, koji se sastoji od tri transmembranska segmenta i reentrantne petlje koja podsjeća na selektivni filter kalijevih kanala.
  • Membranski domen doprinosi ostacima u porama kanala i odgovoran je za visoku unitarnu provodljivost receptora, visoku permeabilnost kalcija i naponski ovisni magnezijev blok.
  • Svaka podjedinica ima opsežan citoplazmatski domen, koji sadrži ostatke koji se mogu direktno modificirati nizom protein-kinaza i protein-fosfataza, kao i ostatke koji stupaju u interakciju s velikim brojem strukturnih, adapterskih i skeletnih proteina.

Moduli za vezivanje glicina podjedinica GluN1 i GluN3 i modul za vezivanje glutamata podjedinice GluN2A eksprimirani su kao topljivi proteini, a njihova trodimenzijska struktura riješena je atomskom rezolucijom pomoću rendgenske kristalografije. Ovo je otkrilo zajednički nabor s bakterijskim proteinima koji vežu aminokiseline i s modulom za vezivanje glutamata AMPA-receptora i kainat-receptora.

Mehanizam djelovanja

[uredi | uredi izvor]

NMDA receptori su ključni dio razvoja centralnog nervnog sistema. Procesi učenja, pamćenja i neuroplastičnosti oslanjaju se na mehanizam NMDA receptora. NMDA receptori su glutamatom kontrolirani kationski kanali koji omogućavaju povećanje permeabilnosti kalcija. Aktivacija kanala NMDA receptora rezultat je vezivanja dva koagonista, glicina i glutamata.

Prekomjerna aktivacija NMDA receptora, koja uzrokuje prekomjerni priliv Ca2+, može dovesti do ekscitotoksičnosti. Pretpostavlja se da je ekscitotoksičnost uključena u neke neurodegenerativne poremećaje poput Alzheimerove, Parkinsonove i Huntingtonova bolest|Huntingtonove bolesti]].[17][18][19][20] Blokiranje NMDA receptora bi stoga, teorijski, moglo biti korisno u liječenju takvih bolesti.[17][18][19] Međutim, važno je očuvati fiziološku aktivnost NMDA receptora dok se pokušava blokirati njihova prekomjerna, ekscitotoksična aktivnost. Ovo se potencijalno može postići nekompetitivnim antagonistima, blokirajući ionski kanal receptora kada je prekomjerno otvoren.[19]

Nekompetitivni antagonisti NMDA receptora, ili blokatori kanala, ulaze u kanal NMDA receptora nakon što je aktiviran i time blokiraju protok iona.[15][17] MK-801, ketamin, amantadin i memantin su primjeri takvih antagonista,[15] vidi sliku 1. Brzina oslobađanja antagonista iz kanala receptora je važan faktor jer prespora brzina oslobađanja može ometati normalnu funkciju receptora, a prebrza brzina oslobađanja može dovesti do neefikasne blokade prekomjerno otvorenog receptora.[19]

Memantin je primjer nekompetitivnog blokatora kanala NMDA receptora, sa relativno brzom brzinom oslobađanja i niskim afinitetom. Pri fiziološkom pH, njegova amino grupa je pozitivno naelektrisana, a njen antagonizam prema receptoru zavisi od napona.[19] Time oponaša fiziološku funkciju Mg2+ kao blokatora kanala.[16] Memantin blokira kanale povezane s NMDA-receptorima samo tokom produžene aktivacije receptora, kao što se dešava u ekscitotoksičnim uslovima, zamjenom magnezija na mjestu vezivanja. Tokom normalne aktivnosti receptora, kanali ostaju otvoreni samo nekoliko milisekundi i pod tim okolnostima memantin se ne može vezati unutar kanala i stoga ne ometa normalnu sinapsnu aktivnost.[22]

Varijante

[uredi | uredi izvor]

Postoji osam varijanti podjedinice GluN1 nastalih alternativnim splajsovanjem GRIN1:<Structure and trafficking of NMDA and GABAA receptors | journal = Biochemical Society Transactions | volume = 34 | issue = Pt 5 | pages = 877–881 | date = November 2006 | pmid = 17052219 | doi = 10.1042/BST0340877 | s2cid = 24875113 }}</ref>

  • GluN1-1a, GluN1-1b; GluN1-1a is the most abundantly expressed form.
  • GluN1-2a, GluN1-2b;
  • GluN1-3a, GluN1-3b;
  • GluN1-4a, GluN1-4b;
NR2 podjedinica kod kičmenjaka (lijevo) i beskičmenjaka (desno).Ryan et al., 2008

Dok se jedna GluN2 podjedinica nalazi kod beskičmenjaka, četiri različite izoforme GluN2 podjedinice su eksprimirane kod kičmenjaka i označene su nomenklaturom od GluN2A do GluN2D (kodirano od strane GRIN2A, GRIN2B, GRIN2C, GRIN2D). |Snažni dokazi pokazuju da su geni koji kodiraju GluN2 podjedinice kod kičmenjaka prošli kroz najmanje dva kruga duplikacija gena.[36] Sadrže mjesto vezivanja za glutamat. Što je još važnije, svaka GluN2 podjedinica ima različit intracelularni C-terminalni domen koji može interragovati sa različitim skupovima signalnih molekula.[37] Za razliku od GluN1 podjedinica, GluN2 podjedinice se eksprimiraju različito u različitim tipovima ćelija i vremenskim tačkama razvoja te kontroliraju elektrofiziološka svojstva NMDA receptora. |U klasičnim krugovima, GluN2B je uglavnom prisutan u nezrelim neuronima i na ekstrasinapsnim lokacijama kao što su konusi rasta,[38] i sadrži mjesto vezivanja za selektivni inhibitor ifenprodil.[39] Međutim, u sinapsama piramidalnih ćelija novoevoluiranog primatskog dorzolateralnog prefrontalnog korteksa, GluN2B se nalaze isključivo unutar postsinapsne gustoće i posreduju u višim kognitivni dorzolateralnog prefrontalnog korteksa m operacijama kao što je radna memorija.[40] Ovo je u skladu sa širenjem djelovanja i ekspresije GluN2B u korteksnoj hijerarhiji kod majmuna[41] i ljudi [42] i preko evolucije primatskog korteksa.[43]

Prebacivanje sa GluN2B na GluN2A

[uredi | uredi izvor]
Vremenski tok prelaska GluN2B-GluN2A u ljudskom malom mozgu. Bar-Shira et al., 2015 [44]

Iako je GluN2B predominantan u ranom postneonatusnom mozgu, broj GluN2A podjedinica se povećava tokom ranog razvoja; na kraju, podjedinice GluN2A postaju brojnije od GluN2B. Ovo se naziva razvojni prekidač GluN2B-GluN2A i značajno je zbog različite kinetike kojom svaka GluN2 podjedinica doprinosi funkciji receptora.[45] Naprimjer, veći omjeri podjedinice GluN2B dovode do NMDA receptora koji ostaju duže otvoreni u poređenju s onima s više GluN2A.[46] Ovo može djelimično objasniti veće sposobnosti pamćenja u neposrednom postnatalnom periodu u poređenju sa kasnim životnim vekom, što je princip koji stoji iza genetski modificiranih 'doogie miševa'. Detaljan vremenski tok ove promjene u ljudskom malom mozgu procijenjen je korištenjem ekspresijskog mikročipa i RNK sekvenciranja i prikazan je na slici desno.

Postoje tri hipotetska modela za opisivanje ovog mehanizma promjene:

  • Povećanje sinaptičkog GluN2A zajedno sa smanjenjem GluN2B
  • Ekstrasinapsno pomjeranje GluN2B dalje od sinapse sa povećanjem GluN2A
  • Povećanje GluN2A razrjeđuje broj GluN2B bez smanjenja potonjeg.

Podjedinice GluN2B i GluN2A također imaju različite uloge u posredovanju eksitotoksične neuronske smrti.[47] Smatra se da razvojna promjena u sastavu podjedinica objašnjava razvojne promjene u neurotoksičnosti NMDA.[48] Homozigotni poremećaj gena za GluN2B kod miševa uzrokuje perinatalnu letalnost, dok poremećaj gena GluN2A proizvodi održive miševe, iako sa smanjenom plastičnošću hipokampusa.[49] Jedna studija sugerira da reelin može imati ulogu u sazrijevanju NMDA receptora povećanjem pokretljivosti podjedinice GluN2B.[50]

Prebacivanje sa GluN2B na GluN2C

[uredi | uredi izvor]

Prekursori granularnih ćelija (GCP) malog mozga, nakon simetrične diobe ćelija [51] u vanjskom sloju granularnih ćelija (EGL), migriraju u unutrašnji sloj granularnih ćelija (IGL) gdje smanjuju ekspresiju GluN2B i aktiviraju GluN2C, proces koji je nezavisan od signalizacije neuregulina beta putem ErbB2 i ErbB4 receptora.[52]

Uloga u ekscitotoksičnosti

[uredi | uredi izvor]

Brojne studije su ukazale na to da su NMDA receptori snažno povezani s ekscitotoksičnošću.[53][54][55] Budući da NMDA receptori imaju važnu ulogu u zdravlju i funkciji neurona, vodilo se mnogo diskusija o tome kako ovi receptori mogu uticati i na preživljavanje i na ćelijsku smrt.[56] Nedavni dokazi podržavaju hipotezu da prekomjerna stimulacija ekstrasinapsnih NMDA-receptora ima više veze s ekscitotoksičnošću nego sa stimulacijom njihovih sinapsnih pandana.[25][53] Osim toga, iako stimulacija ekstrasinapsnih NMDA-receptora izgleda doprinosi ćelijskoj smrti, postoje dokazi koji ukazuju na to da stimulacija sinapsnih NMDA-receptora doprinosi zdravlju i dugovječnosti ćelije. Postoje brojni dokazi koji podržavaju dvojaku prirodu NMDA receptora na osnovu lokacije, a hipoteza koja objašnjava dva različita mehanizma poznata je kao "hipoteza lokalizacije".[53][56]

Različiti kaskadni putevi

[uredi | uredi izvor]

Da bi se podržala hipoteza o lokalizaciji, bilo bi potrebno pokazati da se različiti ćelijski signalni putevi aktiviraju NMDA receptorima na osnovu njihove lokacije unutar ćelijske membrane.[53] Eksperimenti su osmišljeni da stimulišu isključivo sinapsne ili nesinapsne NMDA receptore. Ove vrste eksperimenata su pokazale da se različiti putevi aktiviraju ili regulišu u zavisnosti od lokacije porijekla signala.[57] Mnogi od ovih puteva koriste iste proteinske signale, ali su suprotno regulirani NMDAR-ima ovisno o njihovoj lokaciji. Naprimjer, sinapsna ekscitacija NMDA uzrokovala je smanjenje intracelularne koncentracije p38 mitogenom aktivirane protein-kinaze (p38MAPK). Ekstrasinapsna stimulacija NMDAR-ima regulirala je p38MAPK na suprotan način, uzrokujući povećanje unutarćelijske koncentracije.[58][59] Eksperimenti ovog tipa su od tada ponovljeni, a rezultati ukazuju da se ove razlike protežu kroz mnoge puteve povezane sa preživljavanjem ćelija i ekscitotoksičnošću.[53] Dva specifična proteina su identifikovana kao glavni put odgovoran za ove različite ćelijske odgovore ERK1/2 i Jacob.[53] ERK1/2 je odgovoran za fosforilaciju Jacoba kada je pobuđen sinapsnm NMDAR-ima. Ove informacije se zatim transportuju u jedro. Fosforilacija Jacoba se ne odvija ekstrasinaptičkom NMDA-stimulacijom. To omogućava transkripcijskim faktorima u jedru da reaguju različito na osnovu stanja fosforilacije Jacoba.[60]

Nervna plastičnost

[uredi | uredi izvor]

NMDA receptori (NMDAR) kritično utiču na indukciju sinapsne plastičnosti. NMDAR pokreću i dugoročnu potencijaciju (LTP) i dugoročnu depresiju (LTD) putem brzog sinapsnog prijenosa.[61] Eksperimentalni podaci ukazuju na to da ekstrasinaptički NMDA receptori inhibiraju LTP dok proizvode LTD.[62] Inhibicija LTP-a može se spriječiti uvođenjem antagonista NMDA receptora]].[53] teta eksplozivna stimulacija koja obično inducira LTP sa sinapsnim NMDAR-ima, kada se selektivno primijeni na ekstrasinapsne NMDAR-e, proizvodi LTD.[63] Eksperimentiranje također pokazuje da ekstrasinapsna aktivnost nije potrebna za formiranje LTP-a. Osim toga, i sinaptička i ekstrasinapsna aktivnost su uključene u ekspresiju pune LTD.[64]

Uloga različitih podjedinica

[uredi | uredi izvor]

Još jedan faktor koji izgleda utiče na toksičnost izazvanu NMDAR-om je uočena varijacija u sastavu podjedinice. NMDA receptori su heterotetrameri sa dvije GluN1 podjedinice i dvije varijabilne podjedinice.[53][65] Pokazalo se da dvije od ovih varijabilnih podjedinica, GluN2A i GluN2B, preferencijalno dovode do kaskada preživljavanja, odnosno ćelijske smrti. Iako se obje podjedinice nalaze u sinapsnim i ekstrasinaptičkim NMDAR-ima, postoje neki dokazi koji ukazuju na to da se GluN2B podjedinica češće javlja u ekstrasinapsnim receptorima. Ovo zapažanje bi moglo pomoći u objašnjavanju dualističke uloge koju NMDA receptori igraju u ekscitotoksičnosti.[66][67] t-NMDA receptori su povezani sa smrću neurona posredovanom ekscitotoksičnošću kod epilepsije temporalnog režnja.[68]

Uprkos uvjerljivim dokazima i relativnoj jednostavnosti ove dvije teorije koje djeluju zajedno, još uvijek postoji neslaganje oko značaja ovih tvrdnji. Neki problemi u dokazivanju ovih teorija nastaju zbog teškoće korištenja farmakoloških sredstava za određivanje podtipova specifičnih NMDAR-a.[53][69] Osim toga, teorija varijacije podjedinica ne objašnjava kako bi ovaj efekat mogao prevladavati, budući da se široko smatra da najčešći tetramer, sastavljen od dvije GluN1 podjedinice i po jedne od svake podjedinice GluN2A i GluN2B, čini visok procenat NMDAR-a.[53] Sastav podjedinica t-NMDA receptora nedavno je vizualizovan u moždanom tkivu.[70]

Ekscitotoksičnost u kliničkom okruženju

[uredi | uredi izvor]

Smatra se da ekscitotoksičnost igra ulogu u degenerativnim svojstvima neurodegenerativnih stanja još od kasnih 1950-ih.[71] Čini se da NMDA receptori igraju važnu ulogu u mnogim od ovih degenerativnih bolesti koje pogađaju mozak. Najznačajnije je da su ekscitotoksični događaji koji uključuju NMDA receptore povezani s Alzheimerovom i Huntingtonovom bolešću, kao i s drugim medicinskim stanjima poput moždanog udara i epilepsije.[53][72] Međutim, liječenje ovih stanja jednim od mnogih poznatih antagonista NMDA receptora dovodi do raznih neželjenih nuspojava, od kojih neke mogu biti ozbiljne. Ove nuspojave se, dijelom, primjećuju jer NMDA receptori ne samo da signaliziraju ćelijsku smrt, već imaju i važnu ulogu u njenoj vitalnosti.[56] Liječenje ovih stanja moglo bi se pronaći u blokiranju NMDA receptora koji se ne nalaze na sinapsi.[26][53] Jedna klasa ekscitotoksičnosti kod bolesti uključuje mutacije dobitka funkcije u GRIN2B i GRIN1 povezane s korteksnim malformacijama, kao što je polimikrogirija.[73] D-serin, antagonist/inverzni koagonist t-NMDA receptora, koji se proizvodi u mozgu, pokazao se učinkovitim u ublažavanju gubitka neurona u životinjskom modelu temporalne epilepsije.[68]

Agonisti

[uredi | uredi izvor]
L-glutaminska kiselina (glutamat), glavni endogeni agonist glavnog mjesta NMDAR-a
Glicin, glavni endogeni agonist glicinskog koagonističkog mjesta NMDAR-a

Aktivacija NMDA receptora zahtijeva vezivanje glutamata ili aspartata (aspartat ne stimulira receptore tako snažno).[74] Osim toga, NMDAR-ima je potrebno i vezivanje ko-agonista glicina za efikasno otvaranje onskog kanala, koji je dio ovog receptora.

Također je utvrđeno da D-serin koagonizira NMDA receptor s još većom snagom od glicina.[75] Proizvodi ga serin-racemaza i obogaćen je u istim područjima kao i NMDA receptori. Uklanjanje **D**-serina može blokirati NMDA-posredovanu ekscitacijsku neurotransmisiju u mnogim područjima. Nedavno je pokazano da **D**-serin mogu oslobađati i neuroni i astrociti kako bi regulirali NMDA receptore. Treba napomenuti da je također pokazano da D-serin djeluje kao antagonist / inverzni koagonist za t-NMDA receptore.[30][68]

Struje posredovane NMDA receptorom (NMDAR) direktno su povezane s depolarizacijom membrane. Stoga NMDA agonisti pokazuju brzu kinetiku odvezivanja Mg2+, povećavajući vjerovatnoću otvaranja kanala s depolarizacijom. Ovo svojstvo je fundamentalno za ulogu NMDA receptora za pamćenje i učenje, a sugerirano je da je ovaj kanal biohemijski supstrat Hebbovog učenja, gdje može djelovati kao detektor slučajnosti za depolarizaciju membrane i sinapsni prijenos.

Primjeri

[uredi | uredi izvor]

Neki poznati agonisti NMDA receptora uključuju:

Nerameksan

[uredi | uredi izvor]
Slika: Hemijska struktura nerameksana, derivata memantina druge generacije

Primjer derivata memantina je nerameksan koji je otkriven proučavanjem brojnih aminoalkil-cikloheksana, s memantinom kao matricom, kao antagonista NMDA receptora. Nerameksan se veže na isto mjesto kao i memantin unutar kanala povezanog s NMDA receptorom i sa usporedivim afinitetom. Također pokazuje vrlo sličnu bioraspoloživost i kinetiku blokiranja in vivo kao memantin. Nerameksan je prošao klinička ispitivanja za četiri indikacije, uključujući Alzheimerovu bolest.[29]

Parcijalni agonisti

[uredi | uredi izvor]
N-metil-D-asparaginska kiselina (NMDA), sintetski parcijalni agonist glavnog mjesta NMDAR-a

N-metil-D-asparaginska kiselina (NMDA), po kojoj je NMDA receptor dobio ime, je parcijalni agonist aktivnog ili glutamatnog mjesta prepoznavanja.

3,5-Dibromo-L-fenilalanin, prirodni halogenirani derivat L-fenilalanina, je slab parcijalni agonist NMDA receptora koji djeluje na glicinsko mjesto.[76][77] 3,5-Dibromo-L-fenilalanin je predložen kao novi terapijski kandidat za liječenje neuropsihijatrijskih poremećaja i bolesti poput shizofrenije,[78] i neurološki poremećaji poput ishemijskog moždanog udara i epilepsijskih napada.[79]

Ostali parcijalni agonisti NMDA receptora koji djeluju na nova mjesta, kao što su rapastinel (GLYX-13) i apimostinel (NRX-1074), sada se razmatraju za razvoj novih lijekova s antidepresivnim i analgetskim efektima bez očiglednih psihotomimetičkih aktivnosti.[80]

Primjeri

[uredi | uredi izvor]

Pozitivni alosterički modulatori uključuju:

  • Zelkvistinel (GATE-251) – sintetski parcijalni agonist novog mjesta
  • Apimostinel (GATE-202) – sintetski parcijalni agonist novog mjesta
  • Rapastinel (GLYX-13) – sintetski parcijalni agonist novog mjesta [81]

Antagonisti

[uredi | uredi izvor]
Ketamin, sintetski opći anestetik i jedan od najpoznatijih antagonista NMDAR receptora

Antagonisti NMDA receptora koriste se kao anestetici za životinje, a ponekad i za ljude, te se često koriste kao rekreativna drogs zbog svojih halucinogenih svojstava, pored svojih jedinstvenih efekata pri povišenim dozama kao što je disocijacija. Kada se određeni antagonisti NMDA receptora daju glodarima u velikim dozama, mogu uzrokovati oblik oštećenja mozga koji se naziva Olneyjeve lezije. Antagonisti NMDA receptora za koje je dokazano da izazivaju Olneyjeve lezije uključuju ketamin i fenciklidin, kao i neke antagoniste NMDA receptora koji se koriste samo u istraživačkim okruženjima. Do sada, objavljena istraživanja o Olneyjevim lezijama nisu uvjerljiva u pogledu njihove pojave na ljudskom ili majmunskom moždanom tkivu u pogledu povećanja prisustva antagonista NMDA receptora.[82]

Većina NMDAR antagonista su nekompetitivni ili nekompetitivni blokatori pora kanala ili su antagonisti koregulacijskog mjesta glicina, a ne antagonisti aktivnog/glutamatnog mjesta.

Primjeri

[uredi | uredi izvor]

Uobičajeni agensi kod kojih je antagonizam NMDA receptora primarni ili glavni mehanizam djelovanja:

Neki uobičajeni agensi kod kojih je slab antagonizam NMDA receptora sekundarno ili dodatno djelovanje uključuju:

Nitromemantin

[uredi | uredi izvor]

NMDA receptor je reguliran putem nitrozilacije, a aminoadamantan se može koristiti kao ciljno usmjereni šatl kako bi se dušikov oksid (NO) doveo blizu mjesta unutar NMDA receptora gdje može nitrozilirati i regulirati provodljivost ionskog kanala.[29] NO donor koji se može koristiti za smanjenje aktivnosti NMDA receptora je alkil nitrat nitroglicerin. Za razliku od mnogih drugih NO donora, alkil nitrati nemaju potencijalne NO povezane neurotoksične efekte. Alkil nitrati doniraju NO u obliku nitro grupe kao što se vidi na slici 7, -NO2-, što je siguran donor koji izbjegava neurotoksičnost. Nitro grupa mora biti usmjerena na NMDA receptor, inače bi mogli nastati drugi efekti NO, poput dilatacije krvnih sudova i posljedične hipotenzije.[98] Nitromemantin je derivat memantina druge generacije, smanjuje ekscitotoksičnost posredovanu prekomjernom aktivacijom glutamatergičkog sistema blokiranjem NMDA receptora bez žrtvovanja sigurnosti. Privremene studije na životinjskim modelima pokazuju da su nitromemantini efikasniji od memantina kao neuroprotektanti, kako in vitro tako i in vivo. Memantin i noviji derivati mogli bi postati vrlo važno oružje u borbi protiv neuronskog oštećenja.[19]

Slika 7: Nitroglicerin] donira ONO2 grupu koja dovodi do memantinskog analoga druge generacije, nitromemantina,

Negativni alosterini modulatori uključuju:

Modulatori

[uredi | uredi izvor]

Primjeri

[uredi | uredi izvor]

NMDA receptor moduliraju brojni endogeni i egzogeni spojevi:[100]

  • Pokazalo se da aminoglikozidi imaju sličan učinak kao poliamini, što bi moglo objasniti njihov neurotoksični učinak.
  • CDK5 reguliše količinu NMDA receptora koji sadrže NR2B na sinapsnoj membrani, čime utiče na sinapsnu plastičnost.[101][102]
  • Poliamini ne aktiviraju direktno NMDA receptore, već djeluju tako što pojačavaju ili inhibiraju odgovore posredovane glutamatom.
  • Reelin modulira NMDA funkciju putem kinaza Src porodice i DAB1.[103] značajno pojačava LTP u hipokampusu.
  • Src-kinaza pojačava struje NMDA receptora.[104]
  • Na+, K+ i Ca2+ ne samo da prolaze kroz NMDA receptorski kanal, već i moduliraju aktivnost NMDA receptora.[105]
  • Zn2+ i Cu2+ uglavnom blokiraju aktivnost NMDA struje na nekompetitivan i naponski neovisan način. Međutim, cink može pojačati ili inhibirati struju ovisno o neuronskoj aktivnosti.[106]
  • Pb2+[107] je snažan antagonist NMDAR-a. Presinaptički deficiti koji nastaju usljed izloženosti Pb2+ tokom sinaptogeneze posredovani su poremećajem BDNF signalizacije zavisne od NMDAR-a.
  • Proteini glavnog kompleksa histokompatibilnosti klase I su endogeni negativni regulatori NMDAR-posredovanih struja u hipokampusu odraslih,[108] and are required for appropriate NMDAR-induced changes in AMPAR trafficking [108] and NMDAR-dependent synaptic plasticity and learning and memory.[109][110]
  • Aktivnost NMDA receptora je također izrazito osjetljiva na promjene pH vrijednosti, a djelomično je inhibirana ambijentalnom koncentracijom H+ u fiziološkim uvjetima.[111] Nivo inhibicije od strane H+ je znatno smanjen kod receptora koji sadrže podtip NR1a, koji sadrži pozitivno nabijeni insert egzon 5. Učinak ovog inserta mogu oponašati pozitivno nabijeni poliamini i aminoglikozidi, što objašnjava njihov način djelovanja.
  • Funkcija NMDA receptora je također snažno regulirana kemijskom redukcijom i oksidacijom, putem takozvanog "redoks modulacijskog mjesta".[112] Kroz ovo mjesto, redukcijska sredstva dramatično pojačavaju aktivnost NMDA kanala, dok oksidacijska sredstva ili poništavaju efekte redukcijskih sredstava ili potiskuju nativne odgovore. Općenito se vjeruje da su NMDA receptori modulirani endogenim redoks agensima kao što su glutation, lipoična kiselina i esencijalni nutrijent pirolohinolin-kinon.ef>Aizenman, Elias; Loring, Ralph H.; Reynolds, Ian J.; Rosenberg, Paul A. (24. 7. 2020). "The Redox Biology of Excitotoxic Processes: The NMDA Receptor, TOPA Quinone, and the Oxidative Liberation of Intracellular Zinc". Frontiers in Neuroscience. 14: 778. doi:10.3389/fnins.2020.00778. ISSN 1662-4548. PMC 7393236. PMID 32792905.</ref>

Razvoj antagonista NMDA receptora

[uredi | uredi izvor]

Glavni problem s razvojem antagonista NMDA receptora za neuroprotekciju je taj što je fiziološka aktivnost NMDA receptora neophodna za normalnu neuronsku funkciju. Potpuna blokada svih aktivnosti NMDA receptora rezultira nuspojavama kao što su halucinacije, agitacija i anestezija. Da bi bio klinički relevantan, antagonist NMDA receptora mora ograničiti svoje djelovanje na blokadu prekomjerne aktivacije, bez ograničavanja normalne funkcije receptora.[22]

Kompetitivni antagonisti NMDA receptora

[uredi | uredi izvor]

Kompetitivni antagonisti NMDA receptora, koji su prvi razvijeni, nisu dobra opcija jer se takmiče i vežu za isto mjesto (NR2 podjedinicu) na receptoru kao i agonist, glutamat, te stoga blokiraju i normalnu funkciju.[22][113] Oni će blokirati zdrava područja mozga prije nego što utiču na patološka područja, jer zdrava područja sadrže niže nivoe agonista od patoloških područja. Ovi antagonisti mogu biti istisnuti sa receptora visokom koncentracijom [[glutamata koji može postojati u ekscitotoksičnim okolnostima.[17]

Nekompetitivni antagonisti NMDA receptora

[uredi | uredi izvor]
Slika 4: Hemijske strukture MK-801, fenciklidina i ketamina, visokoafinitetnih nekompetitivnih antagonista NMDA receptora

Nekompetitivni antagonisti NMDA receptora blokiraju unutar ionskog kanala na mjestu Mg2+ (područje pora) i sprječavaju prekomjerni priliv Ca2+. Nekompetitivni antagonizam se odnosi na vrstu blokade koju povećana koncentracija glutamata ne može savladati i zavisi od prethodne aktivacije receptora od strane agonista, tj. ulazi u kanal tek kada ga otvori agonist.[22][114]

Memantin i srodni spojevi

[uredi | uredi izvor]
Slika 5: Hemijske strukture memantina (desno) i amantadina (lijevo)

Zbog ovih neželjenih nuspojava blokatora visokog afiniteta, potraga za klinički uspješnim antagonistima NMDA receptora za neurodegenerativne bolesti nastavljena je i usmjerena na razvoj blokatora niskog afiniteta. Međutim, afinitet nije smio biti prenizak, a vrijeme zadržavanja ne prekratko (kao što se vidi kod Mg2+) gdje depolarizacija membrane ublažava blokadu. Otkriće je time bio razvoj nekompetitivnog antagonista s dužim vremenom zadržavanja od Mg2+ u kanalu, ali kraćim od MK-801. Na taj način dobijeni lijek bi blokirao samo prekomjerno otvorene kanale povezane s NMDA receptorima, ali ne i normalnu neurotransmisiju.[22][114] Memantin je taj lijek. To je derivat amantadina koji je prvo bio sredstvo protiv gripe, ali je kasnije slučajno otkriveno da ima efikasnost kod Parkinsonove bolesti. Hemijske strukture memantina i amantadina mogu se vidjeti na slici 5. Prvobitno se smatralo da je spoj dopaminergički ili antiholinergički, ali je kasnije utvrđeno da je antagonist NMDA receptora.[16][22]

Memantin je prvi lijek odobren za liječenje teške i uznapredovale Alzheimerove bolesti, za koju, naprimjer, antiholinergički lijekovi ne čine mnogo dobro.[114] Pomaže u oporavku sinapsne funkcije i na taj način poboljšava oštećeno pamćenje i učenje.[20] U 2015. godini memantin je također u ispitivanjima zbog terapijskog značaja kod dodatnih neuroloških poremećaja.[98]

Mnogi derivati memantina druge generacije su u razvoju i mogu pokazati još bolje neuroprotektivne efekte, gdje je glavna ideja korištenje drugih sigurnih, ali efikasnih modulatornih mjesta na NMDA receptoru pored njegovog povezanog ionskog kanala.[98]

Odnos strukture i aktivnosti (SAR)

[uredi | uredi izvor]
Slika 8: Odnos strukture i aktivnosti (SAR) amantadina i srodnih spojeva

Memantin (1-amino-3,5-dimetiladamantan) je derivat aminoalkil-cikloheksana i atipičan lijek s neplanarnom, trodimenzijskom tricikličkom strukturom. Slika 8 prikazuje SAR za derivat aminoalkil-cikloheksana. Memantin ima nekoliko važnih karakteristika u svojoj strukturi za svoju efikasnost:

  • Trostruka struktura s aminom na čelu, -NH2
  • -NH2 grupa je protonirana pod fiziološkim pH vrijednostima tijela kako bi nosila pozitivno naelektrisanje, -NH3+
  • Dvije metilne (CH3) bočne grupe koje služe za produženje vremena zadržavanja i povećanje stabilnosti, kao i afiniteta za NMDA receptorski kanal u poređenju sa amantadinom (1-adamantanaminom).[19][114]

Uprkos maloj strukturnoj razlici između memantina i amantadina, dva derivata adamantana, afinitet za mjesto vezivanja NR1/NR2B podjedinice je mnogo veći za memantin. U stegnutim mjerenjima, memantin ima IC50 od (2,3+0,3) μM, dok amantadin ima IC50 od (71,0+11,1) μM.[29] Vezno mjesto s najvećim afinitetom naziva se dominantno vezivno mjesto. Ono uključuje vezu između amino grupe memantina i NR1-N161 vezivnog džepa NR1/NR2B podjedinice. Metilne bočne grupe igraju važnu ulogu u povećanju afiniteta prema otvorenim NMDA receptorskim kanalima i čine ga mnogo boljim neuroprotektivnim lijekom od amantadina. Smatra se da se vezivna mjesta za metilne grupe nalaze na NR1-A645 i NR2B-A644 NR1/NR2B.[33] Vezna mjesta su prikazana na slici 2. Memantin se veže na ili blizu Mg2+ mjesta unutar kanala povezanog s NMDA receptorom. -NH2 grupa na memantinu, koja je protonirana pri fiziološkom pH tijelu, predstavlja regiju koja se veže na ili blizu Mg2+ mjesta.[19] Dodavanje dvije metil grupe na -N na strukturi memantina pokazalo je smanjenje afiniteta, dajući IC50 vrijednost od (28,4+1,4) μM.[29]

Derivat memantina druge generacije; nitromemantin

[uredi | uredi izvor]

Nekoliko derivata nitromemantina, derivata memantina druge generacije, sintetizirano je kako bi se izvršio detaljan odnos strukture i aktivnosti (SAR) ovih novih lijekova. Jedna klasa, koja sadrži nitro (NO2) grupu nasuprot aminu na čelu mosta (NH2), pokazala je obećavajući ishod. Nitromemantin koristi mjesto vezivanja memantina na NMDA receptoru kako bi ciljao NOx (X = 1 ili 2) grupu za interakciju sa S-nitrozilacijskim/redoks mjestom izvan mjesta vezivanja memantina. Produženje bočnih lanaca memantina kompenzira lošiji afinitet lijeka u kanalu povezan s dodavanjem –ONO2 grupe.[115]

Terapijska primjena

[uredi | uredi izvor]

Pretpostavlja se da je ekscitotoksičnost uključena u neke neurodegenerativne poremećaje poput Alzhemerove, Parkinsonove i Huntingtonove bolesti te amiotrofične lateralne skleroze.[17][18][19][20] Blokiranje NMDA receptora bi stoga, teoretski, moglo biti korisno u liječenju takvih bolesti..[17][18][19] Međutim, važno je očuvati fiziološku aktivnost NMDA receptora dok se pokušava blokirati njegova prekomjerna, ekscitotoksična aktivnost. To se može postići nekompetitivnim antagonistima, blokiranjem ionskog kanala receptora kada je prekomjerno otvoren.[19]

Memantin je primjer nekompetitivnog antagonista NMDA receptora koji ima odobrenu indikaciju za neurodegenerativnu bolest Alzheimerovu bolest. U 2015. godini memantin je još uvijek u kliničkim ispitivanjima za dodatne neurološke bolesti.[33][98]

Modulacija receptora

[uredi | uredi izvor]

NMDA receptor je nespecifični kationski kanal koji može omogućiti prolaz Ca2+ i Na+ u ćeliju i K+ iz ćelije. Ekscitacijski postsinaptički potencijal (EPSP) proizveden aktivacijom NMDA receptora povećava koncentraciju Ca2+ u ćeliji. Ca2+ može zauzvrat funkcionirati kao sekundarni glasnik u različitim signalnim putevima. Međutim, kationski kanal NMDA receptora blokira Mg2+ pri mirujućem membranskom potencijalu.[116] Deblokiranje magnezija nije trenutno; da bi se deblokirali svi dostupni kanali, postsinapsna ćelija mora biti depolarizovana dovoljno dugo (u milisekundama).[117]

Stoga, NMDA receptor funkcioniše kao "molekularni detektor slučajnosti". Njegov ionski kanal se otvara samo kada su ispunjena sljedeća dva uslova: glutamat je vezan za receptor i postsinapsna ćelija je depolarizovana (što uklanja Mg2+ koji blokira kanal). Ovo svojstvo NMDA receptora objašnjava mnoge aspekte dugoročne potencijacije (LTP) i sinapsinapsne plastičnosti.[118]

U potencijalu mirovanja membrane, pora NMDA receptora se otvara, omogućavajući priliv vanjskih magnezijevih iona koji se vežu kako bi se spriječilo daljnje prodiranje iona.[119] Vanjski magnezijevi ioni su u milimolarnom rasponu, dok su unutatćelijski u mikromolarnom rasponu, što rezultira negativnim membranskim potencijalom. NMDA receptore modulira niz endogenih i egzogenih spojeva i igraju ključnu ulogu u širokom rasponu fizioloških (npr. pamćenje) i patoloških procesa (npr. ekscitotoksičnost). Magnezij djeluje na pojačavanje NMDA-induciranih odgovora pri pozitivnim membranskim potencijalima, dok istovremeno blokira NMDA kanal. Upotreba kalcija, kalija i natrija koristi se za modulaciju aktivnosti NMDAR-a koji prolaze kroz NMDA membranu. Promjene u koncentraciji H+ mogu djelimično inhibirati aktivnost NMDA receptora u različitim fiziološkim uvjetima.

Klinički značaj

[uredi | uredi izvor]

NMDAR antagonisti poput ketamina, esketamina, tiletamina, fenciklidina, dušik-oksida i ksenona koriste se kao opći anestetici. Ovi i slični lijekovi poput dekstrometorfana i metoksetamina također proizvode disocijativne, halucinogene i euforijantne efekte i koriste se kao rekreativna droga.

Spojevi usmjereni na NMDAR, uključujući ketamin, esketamin (JNJ-54135419), rapastinel (GLYX-13), apimostinel (NRX-1074), zelkvistinel (AGN-241751), 4-klorokinurenin (AV-101) i rislenemdaz (CERC-301, MK-0657), su u razvoju za liječenje poremećaja raspoloženja, uključujući veliki depresivni poremećaj i depresiju otpornu na liječenje.[83][84][120] Osim toga, ketamin se već koristi u tu svrhu kao terapija izvan odobrenih indikacija u nekim klinikama.[121][122]

Istraživanja pokazuju da tianeptin proizvodi antidepresivne efekte putem indirektne promjene i inhibicije aktivnosti glutamatnog (neurotransmiter) receptora i oslobađanja BDNF-a, što zauzvrat utiče na neuronsku plastičnost.[123][124][125][126][127] Tianeptin također djeluje na NMDA i AMPA receptori.[123][127] In animal models, tianeptine inhibits the pathological stress-induced changes in glutamatergic neurotransmission in the amygdala and hippocampus.

Memantin, antagonist NMDAR-a sa niskim stepenom vezivanja, odobren je u Sjedinjenim Američkim Državama i Evropi za liječenje umjerene do teške Alzhehemerove bolesti,[128] i sada je dobila ograničenu preporuku britanskog Nacionalnog instituta za zdravlje i izvrsnost u njezi za pacijente kod kojih druge mogućnosti liječenja ne uspiju.[129]

Kohlearni NMDAR receptori su meta intenzivnih istraživanja kako bi se pronašla farmakološka rješenja za liječenje tinitusa. NMDAR receptori su povezani s rijetkom autoimunom bolešću, anti-NMDA receptorskim encefalitisom (također poznatim kao NMDAR encefalitis).[130]), što se obično javlja zbog unakrsne reaktivnosti antitijela koje proizvodi imunološki sistem protiv ektopičnog moždanog tkiva, poput onih pronađenih u teratomima. Ova antitijela su poznata kao anti-glutamatni receptor antitijela.

U poređenju sa dopaminergičkim stimulansima poput metamfetamina, antagonist NMDAR-a fenciklidin može proizvesti širi spektar simptoma koji podsjećaju na shizofreniju kod zdravih dobrovoljaca, što je dovelo do glutamatne hipoteze o shizofreniji.[131] Eksperimenti u kojima se glodari tretiraju antagonistima NMDA receptora danas su najčešći model kada je u pitanju testiranje novih terapija za shizofreniju ili istraživanje tačnog mehanizma lijekova koji su već odobreni za njeno liječenje.

NMDAR antagonisti, na primjer eliprodil, gavestinel, likostinel i selfotel, opsežno su istraživani za liječenje neurotoksičnosti posredovane ekscitotoksičnošću u situacijama poput ishemijskog moždanog udara i traumatske povrede mozga, ali nisu bili uspješni u kliničkim ispitivanjima korištenim u malim dozama kako bi se izbjegla sedacija, ali NMDAR antagonisti mogu blokirati širenje depolarizacija kod životinja i kod pacijenata s povredom mozga.[132] Ova upotreba još nije testirana u kliničkim ispitivanjima.

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. 1 2 Laube B, Hirai H, Sturgess M, Betz H, Kuhse J (mart 1997). "Molecular determinants of agonist discrimination by NMDA receptor subunits: analysis of the glutamate binding site on the NR2B subunit". Neuron. 18 (3): 493–503. doi:10.1016/S0896-6273(00)81249-0. PMID 9115742. Since two molecules of glutamate and glycine each are thought to be required for channel activation (3, 6), this implies that the NMDA receptor should be composed of at least four subunits.
  2. 1 2 Anson LC, Chen PE, Wyllie DJ, Colquhoun D, Schoepfer R (januar 1998). "Identification of amino acid residues of the NR2A subunit that control glutamate potency in recombinant NR1/NR2A NMDA receptors". The Journal of Neuroscience. 18 (2): 581–589. doi:10.1523/JNEUROSCI.18-02-00581.1998. PMC 6792534. PMID 9425000.
  3. ↑ Vyklicky, V.; Korinek, M.; Smejkalova, T.; Balik, A.; Krausova, B.; Kaniakova, M.; Lichnerova, K.; Cerny, J.; Krusek, J.; Dittert, I.; Horak, M.; Vyklicky, L. (2014). "Structure, function, and pharmacology of NMDA receptor channels". Physiological Research. 63 (Suppl 1): S191–203. doi:10.33549/physiolres.932678. ISSN 1802-9973. PMID 24564659.
  4. ↑ Jewett, Benjamin E.; Thapa, Bicky (2024), "Physiology, NMDA Receptor", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 30137779, pristupljeno 4. 3. 2024
  5. 1 2 Furukawa H, Singh SK, Mancusso R, Gouaux E (novembar 2005). "Subunit arrangement and function in NMDA receptors". Nature. 438 (7065): 185–192. Bibcode:2005Natur.438..185F. doi:10.1038/nature04089. PMID 16281028. S2CID 4400777.
  6. ↑ Li F, Tsien JZ (juli 2009). "Memory and the NMDA receptors". The New England Journal of Medicine. 361 (3): 302–303. doi:10.1056/NEJMcibr0902052. PMC 3703758. PMID 19605837.
  7. ↑ Moriyoshi K, Masu M, Ishii T, Shigemoto R, Mizuno N, Nakanishi S (novembar 1991). "Molecular cloning and characterization of the rat NMDA receptor". Nature. 354 (6348): 31–37. Bibcode:1991Natur.354...31M. doi:10.1038/354031a0. PMID 1834949. S2CID 4368947.
  8. 1 2 Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF (mart 1999). "The glutamate receptor ion channels". Pharmacological Reviews. 51 (1): 7–61. doi:10.1016/S0031-6997(24)01394-2. PMID 10049997. Arhivirano s originala, 27. 10. 2020. Pristupljeno 17. 12. 2008.
  9. ↑ Liu Y, Zhang J (oktobar 2000). "Recent development in NMDA receptors". Chinese Medical Journal. 113 (10): 948–956. PMID 11775847.
  10. ↑ Cull-Candy S, Brickley S, Farrant M (juni 2001). "NMDA receptor subunits: diversity, development and disease". Current Opinion in Neurobiology. 11 (3): 327–335. doi:10.1016/S0959-4388(00)00215-4. PMID 11399431. S2CID 11929361.
  11. 1 2 Paoletti P, Neyton J (februar 2007). "NMDA receptor subunits: function and pharmacology" (PDF). Current Opinion in Pharmacology. 7 (1): 39–47. doi:10.1016/j.coph.2006.08.011. PMID 17088105.
  12. ↑ Journey, Jonathan D.; Agrawal, Suneil; Stern, Evan (2025), "Dextromethorphan Toxicity", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 30860737, pristupljeno 25. 3. 2025
  13. ↑ Sánchez-Blázquez P, Rodríguez-Muñoz M, Vicente-Sánchez A, Garzón J (novembar 2013). "Cannabinoid receptors couple to NMDA receptors to reduce the production of NO and the mobilization of zinc induced by glutamate". Antioxidants & Redox Signaling. 19 (15): 1766–1782. doi:10.1089/ars.2012.5100. PMC 3837442. PMID 23600761.
  14. ↑ Castelli MP, Madeddu C, Casti A, Casu A, Casti P, Scherma M, et al. (20. 5. 2014). "Δ9-tetrahydrocannabinol prevents methamphetamine-induced neurotoxicity". PLOS ONE. 9 (5): e98079. Bibcode:2014PLoSO...998079C. doi:10.1371/journal.pone.0098079. PMC 4028295. PMID 24844285.
  15. 1 2 3 4 Johnson JW, Kotermanski SE (februar 2006). "Mechanism of action of memantine". Current Opinion in Pharmacology. 6 (1): 61–67. doi:10.1016/j.coph.2005.09.007. PMID 16368266.
  16. 1 2 3 4 Dominguez E, Chin TY, Chen CP, Wu TY (decembar 2011). "Management of moderate to severe Alzheimer's disease: focus on memantine". Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology. 50 (4): 415–423. doi:10.1016/j.tjog.2011.10.004. PMID 22212311.
  17. 1 2 3 4 5 6 7 8 Chen HS, Lipton SA (juni 2006). "The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists". Journal of Neurochemistry. 97 (6): 1611–1626. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03991.x. PMID 16805772. S2CID 18376541.
  18. 1 2 3 4 5 Kemp JA, McKernan RM (novembar 2002). "NMDA receptor pathways as drug targets". Nature Neuroscience. 5 (11): 1039–1042. doi:10.1038/nn936. PMID 12403981. S2CID 41383776.
  19. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Lipton SA (februar 2006). "Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: memantine and beyond". Nature Reviews. Drug Discovery. 5 (2): 160–170. doi:10.1038/nrd1958. PMID 16424917. S2CID 21379258.
  20. 1 2 3 4 Koch HJ, Szecsey A, Haen E (1. 1. 2004). "NMDA-antagonism (memantine): an alternative pharmacological therapeutic principle in Alzheimer's and vascular dementia". Current Pharmaceutical Design. 10 (3): 253–259. doi:10.2174/1381612043386392. PMID 14754385.
  21. ↑ Steullet P, Neijt HC, Cuénod M, Do KQ (februar 2006). "Synaptic plasticity impairment and hypofunction of NMDA receptors induced by glutathione deficit: relevance to schizophrenia". Neuroscience. 137 (3): 807–819. doi:10.1016/j.neuroscience.2005.10.014. PMID 16330153. S2CID 1417873.
  22. 1 2 3 4 5 6 7 Lipton SA (januar 2004). "Failures and successes of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults". NeuroRx. 1 (1): 101–110. doi:10.1602/neurorx.1.1.101. PMC 534915. PMID 15717010.
  23. ↑ Yamakura T, Shimoji K (oktobar 1999). "Subunit- and site-specific pharmacology of the NMDA receptor channel". Progress in Neurobiology. 59 (3): 279–298. doi:10.1016/S0301-0082(99)00007-6. PMID 10465381. S2CID 24726102.
  24. ↑ Watkins JC, Jane DE (januar 2006). "The glutamate story". British Journal of Pharmacology. 147 (S1): S100–S108. doi:10.1038/sj.bjp.0706444. PMC 1760733. PMID 16402093.
  25. 1 2 3 Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (maj 2002). "Extrasynaptic NMDARs oppose synaptic NMDARs by triggering CREB shut-off and cell death pathways". Nature Neuroscience. 5 (5): 405–414. doi:10.1038/nn835. PMID 11953750. S2CID 659716.
  26. 1 2 3 Hardingham GE, Bading H (oktobar 2010). "Synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor signalling: implications for neurodegenerative disorders". Nature Reviews. Neuroscience. 11 (10): 682–696. doi:10.1038/nrn2911. PMC 2948541. PMID 20842175.
  27. ↑ Bading H (mart 2017). "Therapeutic targeting of the pathological triad of extrasynaptic NMDA receptor signaling in neurodegenerations". The Journal of Experimental Medicine. 214 (3): 569–578. doi:10.1084/jem.20161673. PMC 5339681. PMID 28209726.
  28. 1 2 Yan J, Bengtson CP, Buchthal B, Hagenston AM, Bading H (oktobar 2020). "Coupling of NMDA receptors and TRPM4 guides discovery of unconventional neuroprotectants". Science. 370 (6513): eaay3302. doi:10.1126/science.aay3302. PMID 33033186. S2CID 222210921.
  29. 1 2 3 4 5 Wanka L, Iqbal K, Schreiner PR (maj 2013). "The lipophilic bullet hits the targets: medicinal chemistry of adamantane derivatives". Chemical Reviews. 113 (5): 3516–3604. doi:10.1021/cr100264t. PMC 3650105. PMID 23432396.
  30. 1 2 3 Beesley S, Kumar SS (novembar 2023). "The t-N-methyl-d-aspartate receptor: Making the case for d-Serine to be considered its inverse co-agonist". Neuropharmacology. 238: 109654. doi:10.1016/j.neuropharm.2023.109654. PMID 37437688 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  31. 1 2 Loftis JM, Janowsky A (januar 2003). "The N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR2B: localization, functional properties, regulation, and clinical implications". Pharmacology & Therapeutics. 97 (1): 55–85. doi:10.1016/s0163-7258(02)00302-9. PMID 12493535.
  32. 1 2 Kristiansen LV, Huerta I, Beneyto M, Meador-Woodruff JH (februar 2007). "NMDA receptors and schizophrenia". Current Opinion in Pharmacology. 7 (1): 48–55. doi:10.1016/j.coph.2006.08.013. PMID 17097347.
  33. 1 2 3 4 Limapichat W, Yu WY, Branigan E, Lester HA, Dougherty DA (februar 2013). "Key binding interactions for memantine in the NMDA receptor". ACS Chemical Neuroscience. 4 (2): 255–260. doi:10.1021/cn300180a. PMC 3751542. PMID 23421676.
  34. ↑ Maher TJ (2013). "Chapter 16: Anesthetic agents: General and local anesthetics." (PDF). u Lemke TL, Williams DA (ured.). Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-1-60913-345-0.
  35. ↑ Danysz W, Parsons CG (septembar 2003). "The NMDA receptor antagonist memantine as a symptomatological and neuroprotective treatment for Alzheimer's disease: preclinical evidence". International Journal of Geriatric Psychiatry. 18 (Suppl 1): S23–S32. doi:10.1002/gps.938. PMID 12973747. S2CID 14852616.
  36. ↑ Teng H, Cai W, Zhou L, Zhang J, Liu Q, Wang Y, et al. (oktobar 2010). "Evolutionary mode and functional divergence of vertebrate NMDA receptor subunit 2 genes". PLOS ONE. 5 (10): e13342. Bibcode:2010PLoSO...513342T. doi:10.1371/journal.pone.0013342. PMC 2954789. PMID 20976280.
  37. ↑ Ryan TJ, Grant SG (oktobar 2009). "The origin and evolution of synapses". Nature Reviews. Neuroscience. 10 (10): 701–712. doi:10.1038/nrn2717. PMID 19738623. S2CID 5164419.
  38. ↑ Georgiev D, Taniura H, Kambe Y, Takarada T, Yoneda Y (august 2008). "A critical importance of polyamine site in NMDA receptors for neurite outgrowth and fasciculation at early stages of P19 neuronal differentiation". Experimental Cell Research. 314 (14): 2603–2617. doi:10.1016/j.yexcr.2008.06.009. PMID 18586028.
  39. ↑ Bunk EC, König HG, Prehn JH, Kirby BP (juni 2014). "Effect of the N-methyl-D-aspartate NR2B subunit antagonist ifenprodil on precursor cell proliferation in the hippocampus". Journal of Neuroscience Research. 92 (6): 679–691. doi:10.1002/jnr.23347. PMID 24464409. S2CID 18582691.
  40. ↑ Wang M, Yang Y, Wang CJ, Gamo NJ, Jin LE, Mazer JA, et al. (februar 2013). "NMDA receptors subserve persistent neuronal firing during working memory in dorsolateral prefrontal cortex". Neuron. 77 (4): 736–749. doi:10.1016/j.neuron.2012.12.032. PMC 3584418. PMID 23439125.
  41. ↑ Yang ST, Wang M, Paspalas CD, Crimins JL, Altman MT, Mazer JA, Arnsten AF (april 2018). "Core Differences in Synaptic Signaling Between Primary Visual and Dorsolateral Prefrontal Cortex". Cerebral Cortex. 28 (4): 1458–1471. doi:10.1093/cercor/bhx357. PMC 6041807. PMID 29351585.
  42. ↑ Burt JB, Demirtaş M, Eckner WJ, Navejar NM, Ji JL, Martin WJ, et al. (septembar 2018). "Hierarchy of transcriptomic specialization across human cortex captured by structural neuroimaging topography". Nature Neuroscience. 21 (9): 1251–1259. doi:10.1038/s41593-018-0195-0. PMC 6119093. PMID 30082915.
  43. ↑ Muntané G, Horvath JE, Hof PR, Ely JJ, Hopkins WD, Raghanti MA, et al. (juni 2015). "Analysis of synaptic gene expression in the neocortex of primates reveals evolutionary changes in glutamatergic neurotransmission". Cerebral Cortex. 25 (6): 1596–1607. doi:10.1093/cercor/bht354. PMC 4428301. PMID 24408959.
  44. ↑ Bar-Shira O, Maor R, Chechik G (decembar 2015). "Gene Expression Switching of Receptor Subunits in Human Brain Development". PLOS Computational Biology. 11 (12): e1004559. Bibcode:2015PLSCB..11E4559B. doi:10.1371/journal.pcbi.1004559. PMC 4670163. PMID 26636753.
  45. ↑ Liu XB, Murray KD, Jones EG (oktobar 2004). "Switching of NMDA receptor 2A and 2B subunits at thalamic and cortical synapses during early postnatal development". The Journal of Neuroscience. 24 (40): 8885–8895. doi:10.1523/JNEUROSCI.2476-04.2004. PMC 6729956. PMID 15470155.
  46. ↑ Tsien JZ (april 2000). "Building a brainier mouse". Scientific American. 282 (4): 62–68. Bibcode:2000SciAm.282d..62T. doi:10.1038/scientificamerican0400-62. PMID 10789248.
  47. ↑ Liu Y, Wong TP, Aarts M, Rooyakkers A, Liu L, Lai TW, et al. (mart 2007). "NMDA receptor subunits have differential roles in mediating excitotoxic neuronal death both in vitro and in vivo". The Journal of Neuroscience. 27 (11): 2846–2857. doi:10.1523/JNEUROSCI.0116-07.2007. PMC 6672582. PMID 17360906.
  48. ↑ Zhou M, Baudry M (mart 2006). "Developmental changes in NMDA neurotoxicity reflect developmental changes in subunit composition of NMDA receptors". The Journal of Neuroscience. 26 (11): 2956–2963. doi:10.1523/JNEUROSCI.4299-05.2006. PMC 6673978. PMID 16540573.
  49. ↑ Sprengel R, Suchanek B, Amico C, Brusa R, Burnashev N, Rozov A, et al. (januar 1998). "Importance of the intracellular domain of NR2 subunits for NMDA receptor function in vivo". Cell. 92 (2): 279–289. doi:10.1016/S0092-8674(00)80921-6. PMID 9458051. S2CID 9791935.
  50. ↑ Groc L, Choquet D, Stephenson FA, Verrier D, Manzoni OJ, Chavis P (septembar 2007). "NMDA receptor surface trafficking and synaptic subunit composition are developmentally regulated by the extracellular matrix protein Reelin". The Journal of Neuroscience. 27 (38): 10165–10175. doi:10.1523/JNEUROSCI.1772-07.2007. PMC 6672660. PMID 17881522.
  51. ↑ Espinosa JS, Luo L (mart 2008). "Timing neurogenesis and differentiation: insights from quantitative clonal analyses of cerebellar granule cells". The Journal of Neuroscience. 28 (10): 2301–2312. doi:10.1523/JNEUROSCI.5157-07.2008. PMC 2586640. PMID 18322077.
  52. ↑ Gajendran N, Kapfhammer JP, Lain E, Canepari M, Vogt K, Wisden W, Brenner HR (februar 2009). "Neuregulin signaling is dispensable for NMDA- and GABA(A)-receptor expression in the cerebellum in vivo". The Journal of Neuroscience. 29 (8): 2404–2413. doi:10.1523/JNEUROSCI.4303-08.2009. PMC 6666233. PMID 19244516.
  53. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Parsons MP, Raymond LA (april 2014). "Extrasynaptic NMDA receptor involvement in central nervous system disorders". Neuron. 82 (2): 279–293. doi:10.1016/j.neuron.2014.03.030. PMID 24742457.
  54. ↑ Choi DW, Koh JY, Peters S (januar 1988). "Pharmacology of glutamate neurotoxicity in cortical cell culture: attenuation by NMDA antagonists". The Journal of Neuroscience. 8 (1): 185–196. doi:10.1523/JNEUROSCI.08-01-00185.1988. PMC 6569373. PMID 2892896.
  55. ↑ Henchcliffe C (2007). Handbook of Clinical Neurology. New York, NY, USA: Weill Medical College of Cornell University, Department of Neurology and Neuroscience. str. 553–569.
  56. 1 2 3 Hardingham GE, Bading H (februar 2003). "The Yin and Yang of NMDA receptor signalling". Trends in Neurosciences. 26 (2): 81–89. doi:10.1016/s0166-2236(02)00040-1. PMID 12536131. S2CID 26207057.
  57. ↑ Xia P, Chen HS, Zhang D, Lipton SA (august 2010). "Memantine preferentially blocks extrasynaptic over synaptic NMDA receptor currents in hippocampal autapses". The Journal of Neuroscience. 30 (33): 11246–11250. doi:10.1523/JNEUROSCI.2488-10.2010. PMC 2932667. PMID 20720132.
  58. ↑ Wang Y, Briz V, Chishti A, Bi X, Baudry M (novembar 2013). "Distinct roles for μ-calpain and m-calpain in synaptic NMDAR-mediated neuroprotection and extrasynaptic NMDAR-mediated neurodegeneration". The Journal of Neuroscience. 33 (48): 18880–18892. doi:10.1523/JNEUROSCI.3293-13.2013. PMC 3841454. PMID 24285894.
  59. ↑ Xu J, Kurup P, Zhang Y, Goebel-Goody SM, Wu PH, Hawasli AH, et al. (juli 2009). "Extrasynaptic NMDA receptors couple preferentially to excitotoxicity via calpain-mediated cleavage of STEP". The Journal of Neuroscience. 29 (29): 9330–9343. doi:10.1523/JNEUROSCI.2212-09.2009. PMC 2737362. PMID 19625523.
  60. ↑ Karpova A, Mikhaylova M, Bera S, Bär J, Reddy PP, Behnisch T, et al. (februar 2013). "Encoding and transducing the synaptic or extrasynaptic origin of NMDA receptor signals to the nucleus". Cell. 152 (5): 1119–1133. doi:10.1016/j.cell.2013.02.002. PMID 23452857.
  61. ↑ Hunt DL, Castillo PE (juni 2012). "Synaptic plasticity of NMDA receptors: mechanisms and functional implications". Current Opinion in Neurobiology. 22 (3): 496–508. doi:10.1016/j.conb.2012.01.007. PMC 3482462. PMID 22325859.
  62. ↑ Li S, Jin M, Koeglsperger T, Shepardson NE, Shankar GM, Selkoe DJ (maj 2011). "Soluble Aβ oligomers inhibit long-term potentiation through a mechanism involving excessive activation of extrasynaptic NR2B-containing NMDA receptors". The Journal of Neuroscience. 31 (18): 6627–6638. doi:10.1523/JNEUROSCI.0203-11.2011. PMC 3100898. PMID 21543591.
  63. ↑ Liu DD, Yang Q, Li ST (april 2013). "Activation of extrasynaptic NMDA receptors induces LTD in rat hippocampal CA1 neurons". Brain Research Bulletin. 93: 10–16. doi:10.1016/j.brainresbull.2012.12.003. PMID 23270879. S2CID 7836184.
  64. ↑ Papouin T, Ladépêche L, Ruel J, Sacchi S, Labasque M, Hanini M, et al. (august 2012). "Synaptic and extrasynaptic NMDA receptors are gated by different endogenous coagonists". Cell. 150 (3): 633–646. doi:10.1016/j.cell.2012.06.029. hdl:11383/1788727. PMID 22863013.
  65. ↑ Sanz-Clemente A, Nicoll RA, Roche KW (februar 2013). "Diversity in NMDA receptor composition: many regulators, many consequences". The Neuroscientist. 19 (1): 62–75. doi:10.1177/1073858411435129. PMC 3567917. PMID 22343826.
  66. ↑ Petralia RS, Wang YX, Hua F, Yi Z, Zhou A, Ge L, et al. (april 2010). "Organization of NMDA receptors at extrasynaptic locations". Neuroscience. 167 (1): 68–87. doi:10.1016/j.neuroscience.2010.01.022. PMC 2840201. PMID 20096331.
  67. ↑ Lai TW, Shyu WC, Wang YT (maj 2011). "Stroke intervention pathways: NMDA receptors and beyond". Trends in Molecular Medicine. 17 (5): 266–275. doi:10.1016/j.molmed.2010.12.008. PMID 21310659.
  68. 1 2 3 4 Beesley S, Sullenberger T, Crotty K, Ailani R, D'Orio C, Evans K, et al. (oktobar 2020). "D-serine mitigates cell loss associated with temporal lobe epilepsy". Nature Communications. 11 (1): 4966. Bibcode:2020NatCo..11.4966B. doi:10.1038/s41467-020-18757-2. PMC 7532172. PMID 33009404.
  69. ↑ Fourie C, Li D, Montgomery JM (februar 2014). "The anchoring protein SAP97 influences the trafficking and localisation of multiple membrane channels". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 1838 (2): 589–594. doi:10.1016/j.bbamem.2013.03.015. PMID 23535319.
  70. ↑ Beesley S, Gunjan A, Kumar SS (2023). "Visualizing the triheteromeric N-methyl-D-aspartate receptor subunit composition". Frontiers in Synaptic Neuroscience. 15: 1156777. doi:10.3389/fnsyn.2023.1156777. PMC 10244591 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 37292368 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  71. ↑ Lucas DR, Newhouse JP (august 1957). "The toxic effect of sodium L-glutamate on the inner layers of the retina". A.M.A. Archives of Ophthalmology. 58 (2): 193–201. doi:10.1001/archopht.1957.00940010205006. PMID 13443577.
  72. ↑ Milnerwood AJ, Gladding CM, Pouladi MA, Kaufman AM, Hines RM, Boyd JD, et al. (januar 2010). "Early increase in extrasynaptic NMDA receptor signaling and expression contributes to phenotype onset in Huntington's disease mice". Neuron. 65 (2): 178–190. doi:10.1016/j.neuron.2010.01.008. PMID 20152125. S2CID 12987037.
  73. ↑ Smith RS, Walsh CA (februar 2020). "Ion Channel Functions in Early Brain Development". Trends in Neurosciences. 43 (2): 103–114. doi:10.1016/j.tins.2019.12.004. PMC 7092371. PMID 31959360.
  74. ↑ Chen PE, Geballe MT, Stansfeld PJ, Johnston AR, Yuan H, Jacob AL, et al. (maj 2005). "Structural features of the glutamate binding site in recombinant NR1/NR2A N-methyl-D-aspartate receptors determined by site-directed mutagenesis and molecular modeling". Molecular Pharmacology. 67 (5): 1470–1484. doi:10.1124/mol.104.008185. PMID 15703381. S2CID 13505187.
  75. ↑ Wolosker H (oktobar 2006). "D-serine regulation of NMDA receptor activity". Science's STKE. 2006 (356): pe41. doi:10.1126/stke.3562006pe41. PMID 17033043. S2CID 39125762.
  76. ↑ Yarotskyy V, Glushakov AV, Sumners C, Gravenstein N, Dennis DM, Seubert CN, Martynyuk AE (maj 2005). "Differential modulation of glutamatergic transmission by 3,5-dibromo-L-phenylalanine". Molecular Pharmacology. 67 (5): 1648–1654. doi:10.1124/mol.104.005983. PMID 15687225. S2CID 11672391.
  77. ↑ Kagiyama, Tomoko; Glushakov, Alexander V.; Sumners, Colin; Roose, Brandy; Dennis, Donn M.; Phillips, M. Ian; Ozcan, Mehmet S.; Seubert, Christoph N.; Martynyuk, Anatoly E. (8. 4. 2004). "Neuroprotective Action of Halogenated Derivatives of L-Phenylalanine". Stroke. 35 (5): 1192–1196. doi:10.1161/01.STR.0000125722.10606.07. PMID 15073406.
  78. ↑ Martynyuk AE, Seubert CN, Yarotskyy V, Glushakov AV, Gravenstein N, Sumners C, Dennis DM (novembar 2006). "Halogenated derivatives of aromatic amino acids exhibit balanced antiglutamatergic actions: potential applications for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders". Recent Patents on CNS Drug Discovery. 1 (3): 261–270. doi:10.2174/157488906778773706. PMID 18221208.
  79. ↑ Cao W, Shah HP, Glushakov AV, Mecca AP, Shi P, Sumners C, et al. (decembar 2009). "Efficacy of 3,5-dibromo-L-phenylalanine in rat models of stroke, seizures and sensorimotor gating deficit". British Journal of Pharmacology. 158 (8): 2005–2013. doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00498.x. PMC 2807662. PMID 20050189.
  80. ↑ J. Moskal, D. Leander, R. Burch (2010). Unlocking the Therapeutic Potential of the NMDA Receptor. Drug Discovery & Development News. Retrieved 19 December 2013.
  81. ↑ Donello JE, Banerjee P, Li YX, Guo YX, Yoshitake T, Zhang XL, et al. (mart 2019). "Positive N-Methyl-D-Aspartate Receptor Modulation by Rapastinel Promotes Rapid and Sustained Antidepressant-Like Effects". The International Journal of Neuropsychopharmacology. 22 (3): 247–259. doi:10.1093/ijnp/pyy101. PMC 6403082. PMID 30544218.
  82. ↑ Anderson C (1. 6. 2003). "The Bad News Isn't In: A Look at Dissociative-Induced Brain Damage and Cognitive Impairment". Erowid DXM Vaults : Health. Pristupljeno 17. 12. 2008.
  83. 1 2 Flight MH (decembar 2013). "Trial watch: phase II boost for glutamate-targeted antidepressants". Nature Reviews. Drug Discovery. 12 (12): 897. doi:10.1038/nrd4178. PMID 24287771. S2CID 33113283.
  84. 1 2 Vécsei L, Szalárdy L, Fülöp F, Toldi J (januar 2013). "Kynurenines in the CNS: recent advances and new questions". Nature Reviews. Drug Discovery. 12 (1): 64–82. doi:10.1038/nrd3793. PMID 23237916. S2CID 31914015.
  85. ↑ Reis DJ, Regunathan S (maj 2000). "Is agmatine a novel neurotransmitter in brain?". Trends in Pharmacological Sciences. 21 (5): 187–193. doi:10.1016/s0165-6147(00)01460-7. PMID 10785653.
  86. ↑ Gibson DA, Harris BR, Rogers DT, Littleton JM (oktobar 2002). "Radioligand binding studies reveal agmatine is a more selective antagonist for a polyamine-site on the NMDA receptor than arcaine or ifenprodil". Brain Research. 952 (1): 71–77. doi:10.1016/s0006-8993(02)03198-0. PMID 12363406. S2CID 38065910.
  87. ↑ Mueller AL, Artman LD, Balandrin MF, Brady E, Chien Y, DelMar EG, et al. (2000). "NPS 1506, a moderate affinity uncompetitive NMDA receptor antagonist: preclinical summary and clinical experience". Amino Acids. 19 (1): 177–179. doi:10.1007/s007260070047. PMID 11026487. S2CID 2899648.
  88. ↑ Monge-Fuentes V, Gomes FM, Campos GA, Silva J, Biolchi AM, Dos Anjos LC, et al. (2015). "Neuroactive compounds obtained from arthropod venoms as new therapeutic platforms for the treatment of neurological disorders". The Journal of Venomous Animals and Toxins Including Tropical Diseases. 21: 31. doi:10.1186/s40409-015-0031-x. PMC 4529710. PMID 26257776.
  89. ↑ Pop E (septembar 2000). "Nonpsychotropic synthetic cannabinoids". Current Pharmaceutical Design. 6 (13): 1347–1360. doi:10.2174/1381612003399446. PMID 10903397.
  90. ↑ Feigenbaum JJ, Bergmann F, Richmond SA, Mechoulam R, Nadler V, Kloog Y, Sokolovsky M (decembar 1989). "Nonpsychotropic cannabinoid acts as a functional N-methyl-D-aspartate receptor blocker". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 86 (23): 9584–9587. Bibcode:1989PNAS...86.9584F. doi:10.1073/pnas.86.23.9584. PMC 298542. PMID 2556719.
  91. ↑ Nadler V, Mechoulam R, Sokolovsky M (septembar 1993). "Blockade of 45Ca2+ influx through the N-methyl-D-aspartate receptor ion channel by the non-psychoactive cannabinoid HU-211". Brain Research. 622 (1–2): 79–85. doi:10.1016/0006-8993(93)90804-v. PMID 8242387. S2CID 36689761.
  92. ↑ Karakas E, Simorowski N, Furukawa H (juni 2011). "Subunit arrangement and phenylethanolamine binding in GluN1/GluN2B NMDA receptors". Nature. 475 (7355): 249–253. doi:10.1038/nature10180. PMC 3171209. PMID 21677647.
  93. ↑ Glushakov AV, Dennis DM, Morey TE, Sumners C, Cucchiara RF, Seubert CN, Martynyuk AE (2002). "Specific inhibition of N-methyl-D-aspartate receptor function in rat hippocampal neurons by L-phenylalanine at concentrations observed during phenylketonuria". Molecular Psychiatry. 7 (4): 359–367. doi:10.1038/sj.mp.4000976. PMID 11986979.
  94. ↑ Glushakov AV, Glushakova O, Varshney M, Bajpai LK, Sumners C, Laipis PJ, et al. (februar 2005). "Long-term changes in glutamatergic synaptic transmission in phenylketonuria". Brain. 128 (Pt 2): 300–307. doi:10.1093/brain/awh354. PMID 15634735.
  95. ↑ Šablon:ClinicalTrialsGov
  96. ↑ Ludolph AG, Udvardi PT, Schaz U, Henes C, Adolph O, Weigt HU, et al. (maj 2010). "Atomoxetine acts as an NMDA receptor blocker in clinically relevant concentrations". British Journal of Pharmacology. 160 (2): 283–291. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.00707.x. PMC 2874851. PMID 20423340.
  97. ↑ Shultz RB, Zhong Y (maj 2017). "Minocycline targets multiple secondary injury mechanisms in traumatic spinal cord injury". Neural Regeneration Research. 12 (5): 702–713. doi:10.4103/1673-5374.206633. PMC 5461601. PMID 28616020.
  98. 1 2 3 4 Lipton SA (oktobar 2007). "Pathologically activated therapeutics for neuroprotection". Nature Reviews. Neuroscience. 8 (10): 803–808. doi:10.1038/nrn2229. PMID 17882256. S2CID 34931289.
  99. ↑ Skolnick P, Boje K, Miller R, Pennington M, Maccecchini ML (oktobar 1992). "Noncompetitive inhibition of N-methyl-D-aspartate by conantokin-G: evidence for an allosteric interaction at polyamine sites". Journal of Neurochemistry. 59 (4): 1516–1521. doi:10.1111/j.1471-4159.1992.tb08468.x. PMID 1328523. S2CID 25871948.
  100. ↑ Huggins DJ, Grant GH (januar 2005). "The function of the amino terminal domain in NMDA receptor modulation". Journal of Molecular Graphics & Modelling. 23 (4): 381–388. Bibcode:2005JMGM...23..381H. doi:10.1016/j.jmgm.2004.11.006. PMID 15670959.
  101. ↑ Hawasli AH, Benavides DR, Nguyen C, Kansy JW, Hayashi K, Chambon P, et al. (juli 2007). "Cyclin-dependent kinase 5 governs learning and synaptic plasticity via control of NMDAR degradation". Nature Neuroscience. 10 (7): 880–886. doi:10.1038/nn1914. PMC 3910113. PMID 17529984.
  102. ↑ Zhang S, Edelmann L, Liu J, Crandall JE, Morabito MA (januar 2008). "Cdk5 regulates the phosphorylation of tyrosine 1472 NR2B and the surface expression of NMDA receptors". The Journal of Neuroscience. 28 (2): 415–424. doi:10.1523/JNEUROSCI.1900-07.2008. PMC 6670547. PMID 18184784.
  103. ↑ Chen Y, Beffert U, Ertunc M, Tang TS, Kavalali ET, Bezprozvanny I, Herz J (septembar 2005). "Reelin modulates NMDA receptor activity in cortical neurons". The Journal of Neuroscience. 25 (36): 8209–8216. doi:10.1523/JNEUROSCI.1951-05.2005. PMC 6725528. PMID 16148228.
  104. ↑ Yu XM, Askalan R, Keil GJ, Salter MW (januar 1997). "NMDA channel regulation by channel-associated protein tyrosine kinase Src". Science. 275 (5300): 674–678. doi:10.1126/science.275.5300.674. PMID 9005855. S2CID 39275755.
  105. ↑ Petrozziello T, Boscia F, Tedeschi V, Pannaccione A, de Rosa V, Corvino A, et al. (januar 2022). "Na+/Ca2+ exchanger isoform 1 takes part to the Ca2+-related prosurvival pathway of SOD1 in primary motor neurons exposed to beta-methylamino-L-alanine". Cell Communication and Signaling. 20 (1): 8. doi:10.1186/s12964-021-00813-z. PMC 8756626 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 35022040 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  106. ↑ Horning MS, Trombley PQ (oktobar 2001). "Zinc and copper influence excitability of rat olfactory bulb neurons by multiple mechanisms". Journal of Neurophysiology. 86 (4): 1652–1660. doi:10.1152/jn.2001.86.4.1652. PMID 11600628. S2CID 6141092.
  107. ↑ Neal AP, Stansfield KH, Worley PF, Thompson RE, Guilarte TR (juli 2010). "Lead exposure during synaptogenesis alters vesicular proteins and impairs vesicular release: potential role of NMDA receptor-dependent BDNF signaling". Toxicological Sciences. 116 (1): 249–263. doi:10.1093/toxsci/kfq111. PMC 2886862. PMID 20375082.
  108. 1 2 Fourgeaud L, Davenport CM, Tyler CM, Cheng TT, Spencer MB, Boulanger LM (decembar 2010). "MHC class I modulates NMDA receptor function and AMPA receptor trafficking". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (51): 22278–22283. Bibcode:2010PNAS..10722278F. doi:10.1073/pnas.0914064107. PMC 3009822. PMID 21135233.
  109. ↑ Huh GS, Boulanger LM, Du H, Riquelme PA, Brotz TM, Shatz CJ (decembar 2000). "Functional requirement for class I MHC in CNS development and plasticity". Science. 290 (5499): 2155–2159. Bibcode:2000Sci...290.2155H. doi:10.1126/science.290.5499.2155. PMC 2175035. PMID 11118151.
  110. ↑ Nelson PA, Sage JR, Wood SC, Davenport CM, Anagnostaras SG, Boulanger LM (septembar 2013). "MHC class I immune proteins are critical for hippocampus-dependent memory and gate NMDAR-dependent hippocampal long-term depression". Learning & Memory. 20 (9): 505–517. doi:10.1101/lm.031351.113. PMC 3744042. PMID 23959708.
  111. ↑ Traynelis SF, Cull-Candy SG (maj 1990). "Proton inhibition of N-methyl-D-aspartate receptors in cerebellar neurons". Nature. 345 (6273): 347–350. Bibcode:1990Natur.345..347T. doi:10.1038/345347a0. PMID 1692970. S2CID 4351139.
  112. ↑ Aizenman E, Lipton SA, Loring RH (mart 1989). "Selective modulation of NMDA responses by reduction and oxidation". Neuron. 2 (3): 1257–1263. doi:10.1016/0896-6273(89)90310-3. PMID 2696504. S2CID 10324716.
  113. ↑ Monaghan DT, Jane DE (2009). "Pharmacology of NMDA Receptors". u Van Dongen AM (ured.). Biology of the NMDA Receptor. Frontiers in Neuroscience. Boca Raton, Florida: CRC Press. ISBN 978-1-4200-4414-0. PMID 21204415.
  114. 1 2 3 4 Sonkusare SK, Kaul CL, Ramarao P (januar 2005). "Dementia of Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders--memantine, a new hope". Pharmacological Research. 51 (1): 1–17. doi:10.1016/j.phrs.2004.05.005. PMID 15519530.
  115. ↑ Takahashi H, Xia P, Cui J, Talantova M, Bodhinathan K, Li W, et al. (oktobar 2015). "Pharmacologically targeted NMDA receptor antagonism by NitroMemantine for cerebrovascular disease". Scientific Reports. 5: 14781. Bibcode:2015NatSR...514781T. doi:10.1038/srep14781. PMC 4609936. PMID 26477507.
  116. ↑ Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, LaMantia AS, McNamara JD, White LE (2008). Neuroscience (4th izd.). Sinauer Associates. str. 129–131. ISBN 978-0-87893-697-7. Arhivirano s originala, 27. 9. 2011.
  117. ↑ Vargas-Caballero M, Robinson HP (juli 2004). "Fast and slow voltage-dependent dynamics of magnesium block in the NMDA receptor: the asymmetric trapping block model". The Journal of Neuroscience. 24 (27): 6171–6180. doi:10.1523/jneurosci.1380-04.2004. PMC 6729657. PMID 15240809.
  118. ↑ Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, LaMantia AS, McNamara JD, White LE (2008). Neuroscience (4th izd.). Sinauer Associates. str. 191–195. ISBN 978-0-87893-697-7. Arhivirano s originala, 27. 9. 2011.
  119. ↑ Nowak L, Bregestovski P, Ascher P, Herbet A, Prochiantz A (februar 1984). "Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones". Nature. 307 (5950): 462–465. Bibcode:1984Natur.307..462N. doi:10.1038/307462a0. PMID 6320006. S2CID 4344173.
  120. ↑ Wijesinghe R (2014). "Emerging Therapies for Treatment Resistant Depression". Ment Health Clin. 4 (5): 56. doi:10.9740/mhc.n207179. ISSN 2168-9709.
  121. ↑ Poon L (2014). "Growing Evidence That A Party Drug Can Help Severe Depression". NPR.
  122. ↑ Stix G (2014). "From Club to Clinic: Physicians Push Off-Label Ketamine as Rapid Depression Treatment". Scientific American.
  123. 1 2 McEwen BS, Chattarji S, Diamond DM, Jay TM, Reagan LP, Svenningsson P, Fuchs E (mart 2010). "The neurobiological properties of tianeptine (Stablon): from monoamine hypothesis to glutamatergic modulation". Molecular Psychiatry. 15 (3): 237–249. doi:10.1038/mp.2009.80. PMC 2902200. PMID 19704408.
  124. ↑ McEwen BS, Chattarji S (decembar 2004). "Molecular mechanisms of neuroplasticity and pharmacological implications: the example of tianeptine". European Neuropsychopharmacology. 14 (Suppl 5): S497–S502. doi:10.1016/j.euroneuro.2004.09.008. PMID 15550348. S2CID 21953270.
  125. ↑ McEwen BS, Olié JP (juni 2005). "Neurobiology of mood, anxiety, and emotions as revealed by studies of a unique antidepressant: tianeptine". Molecular Psychiatry. 10 (6): 525–537. doi:10.1038/sj.mp.4001648. PMID 15753957.
  126. ↑ Brink CB, Harvey BH, Brand L (januar 2006). "Tianeptine: a novel atypical antidepressant that may provide new insights into the biomolecular basis of depression". Recent Patents on CNS Drug Discovery. 1 (1): 29–41. doi:10.2174/157488906775245327. PMID 18221189. Arhivirano s originala 14. 4. 2013. Pristupljeno 12. 4. 2020.CS1 održavanje: unfit URL (link)
  127. 1 2 Kasper S, McEwen BS (2008). "Neurobiological and clinical effects of the antidepressant tianeptine". CNS Drugs. 22 (1): 15–26. doi:10.2165/00023210-200822010-00002. PMID 18072812. S2CID 30330824.
  128. ↑ Mount C, Downton C (juli 2006). "Alzheimer disease: progress or profit?". Nature Medicine. 12 (7): 780–784. doi:10.1038/nm0706-780. PMID 16829947.
  129. ↑ NICE technology appraisal January 18, 2011 Azheimer's disease - donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine (review): final appraisal determination
  130. ↑ Todd A Hardy, Reddel, Barnett, Palace, Lucchinetti, Weinshenker, Atypical inflammatory demyelinating syndromes of the CNS, The lancet neurology, Volume 15, Issue 9, August 2016, Pages 967-981, doi: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(16)30043-6, available at
  131. ↑ Lisman JE, Coyle JT, Green RW, Javitt DC, Benes FM, Heckers S, Grace AA (maj 2008). "Circuit-based framework for understanding neurotransmitter and risk gene interactions in schizophrenia". Trends in Neurosciences. 31 (5): 234–242. doi:10.1016/j.tins.2008.02.005. PMC 2680493. PMID 18395805.
  132. ↑ Santos E, Olivares-Rivera A, Major S, Sánchez-Porras R, Uhlmann L, Kunzmann K, et al. (decembar 2019). "Lasting s-ketamine block of spreading depolarizations in subarachnoid hemorrhage: a retrospective cohort study". Critical Care. 23 (1): 427. doi:10.1186/s13054-019-2711-3. PMC 6937792. PMID 31888772.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]

Šablon:Ligand-kontrolisani jonski kanali Šablon:Modulatori jonotropnih glutamatnih receptora Šablon:Neuroetologija Šablon:Dizajn lijekova

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=NMDA_receptor&oldid=3771806"