Idi na sadržaj

Neurofarmakologija

Nepregledano
S Wikipedije, slobodne enciklopedije

Neurofarmakologija je nauka o tome kako lijekovi utiču na funkcije nervnog sistema i neuronske mehanizme putem kojih utiču na ponašanje.[1] Postoje dvije glavne grane neurofarmakologije: bihevioralna i molekularna. Bihevioralna neurofarmakologija se fokusira na proučavanje načina na koji droge utiču na ljudsko ponašanje (neuropsihofarmakologija), uključujući proučavanje načina na koji zavisnost od droga i ovisnosti utiču na ljudski mozak.[2] Molekularna neurofarmakologija obuhvata proučavanje neurona i njihovih neurohemijskih interakcija, s glavnim ciljem razvoja lijekova koji imaju blagotvorne učinke na neurološku funkciju. Obje ove oblasti su usko povezane, budući da se obje bave interakcijama neurotransmitera, neuropeptida, neurohormona, neuromodulatora, enzima, sekundarnih glasnika, kotransportera, ionskih kanala i receptorskih proteina u centralnom i perifernom nervnom sistemu. Proučavajući ove interakcije, istraživači razvijaju lijekove za liječenje mnogih različitih neuroloških poremećaja, uključujući bol, neurodegenerativne bolesti poput Parkinsonove i Alzheimerove bolesti, psihološke poremećaje, ovisnost i mnoge druge.

Historija

[uredi | uredi izvor]

Neurofarmakologija se nije pojavila u naučnom polju sve dok, početkom 20. stoljeća, naučnici nisu uspjeli shvatiti osnovno razumijevanje nervnog sistema i načina na koji nervi međusobno komuniciraju. Prije ovog otkrića, pronađeni su lijekovi koji su pokazali neku vrstu utjecaja na nervni sistem. Tridesetih godina 20. stoljeća, francuski naučnici su počeli raditi sa spojem zvanim fenotiazin u nadi da će sintetizirati lijek koji bi mogao suzbiti malariju. Iako je ovaj lijek pokazivao vrlo malo nade u upotrebi protiv osoba zaraženih malarijom, utvrđeno je da ima sedativne efekte, uz ono što se činilo korisnim efektima za pacijente sa Parkinsonovom bolešću. Ovaj metod crne kutije, gdje bi istraživač davao lijek i ispitivao odgovor bez znanja kako povezati djelovanje lijeka s odgovorom pacijenta, bila je glavni pristup ovom polju, sve dok, krajem 1940-ih i početkom 1950-ih, naučnici nisu uspjeli identificirati specifične neurotransmitere, kao što su norepinefrin (uključen u sužavanje krvnih sudova i povećanje otkucaja srca i krvnog pritiska), dopamin (hemikalija čiji je nedostatak povezan s Parkinsonovom bolešću) i serotonin (uskoro će biti prepoznat kao duboko povezan s depresijom). Tokom 1950-ih, naučnici su također postali bolje sposobni mjeriti nivoe specifičnih neurohemikalija u tijelu i tako korelirati te nivoe s ponašanjem.[3] Izum naponske stezaljke 1949. omogućio je proučavanje onskih kanala i akcijskog potencijala nerva. Ova dva važna historijska događaja u neurofarmakologiji omogućila su naučnicima ne samo da proučavaju kako se informacije prenose s jednog neurona na drugi, već i da proučavaju kako neuron obrađuje te informacije u sebi.

Pregled

[uredi | uredi izvor]

Neurofarmakologija je vrlo široko područje nauke koje obuhvata mnoge aspekte nervnog sistema, od manipulacije pojedinačnim neuronom do čitavih područja mozga, kičmene moždine i perifernih živaca. Da bismo bolje razumjeli osnovu iza razvoja lijekova, prvo moramo razumjeti kako neuroni međusobno komuniciraju.

Neurohemijske interakcije

[uredi | uredi izvor]
Označavanje različitih dijelova neurona

Da bismo razumjeli potencijalni napredak u medicini koji neurofarmakologija može donijeti, važno je razumjeti kako se ljudsko ponašanje i misaoni procesi prenose s neurona na neuron i kako lijekovi mogu promijeniti hemijske osnove ovih procesa.

Neuroni su poznati kao ekscitabilne ćelije jer se na njihovoj površinskoj membrani nalazi obilje proteina poznatih kao ionski kanali koji omogućavaju malim nabijenim česticama da prolaze u i iz ćelije. Struktura neurona omogućava da njegovi dendriti prime hemijske informacije, šire se kroz perikarion (tijelo ćelije) i niz njegov akson, te na kraju prenose na druge neurone kroz njegov aksonski terminal. Ovi naponski kontrolirani ionski kanali omogućavaju brzu depolarizaciju kroz cijelu ćeliju. Ova depolarizacija, ako dostigne određeni prag, uzrokovat će akcijski potencijal. Kada akcijski potencijal dostigne aksonski terminal, uzrokovat će priliv kalcijevih iona u ćeliju. Kalcijski ioni će zatim uzrokovati vezikule, male paketiće ispunjene neurotransmiterima, da se vežu za ćelijsku membranu i oslobađaju svoj sadržaj u sinapsu. Ova ćelija je poznata kao presinapsni neuron, a ćelija koja interaguje sa oslobođenim neurotransmiterima poznata je kao postsinapsni neuron. Nakon što se neurotransmiter oslobodi u sinapsu, on se može vezati za receptore na postsinaptičkoj ćeliji, presinapsna ćelija ga može ponovo preuzeti i sačuvati za kasniji prijenos, ili ga mogu razgraditi enzimi u sinapsi specifični za taj određeni neurotransmiter. Ove tri različite akcije su glavna područja gdje djelovanje lijekova može uticati na komunikaciju između neurona.[3]

Postoje dvije vrste receptora s kojima neurotransmiteri interaguju na postsinapsnom neuronu. Prve vrste receptora su ligand-zavisni ionski kanali ili LGIC. LGIC receptori su najbrži tipovi transdukcije od hemijskog signala do električnog signala. Nakon što se neurotransmiter veže za receptor, to će izazvati konformacijsku promjenu koja će omogućiti ionima da direktno teku u ćeliju. Drugi tip je poznat kao G-protein spregnuti receptori spregnuti ili GPCR. Oni su mnogo sporiji od LGIC-ova zbog povećanja broja biohemijskih reakcija koje se moraju odvijati unutarćelijski. Nakon što se neurotransmiter veže za GPCR protein, on uzrokuje kaskadu unutarćelijskih interakcija koje mogu dovesti do mnogih različitih vrsta promjena u ćelijskoj biohemiji, fiziologiji i ekspresiji gena. Interakcije neurotransmitera/receptora u oblasti neurofarmakologije su izuzetno važne jer mnogi lijekovi koji se danas razvijaju imaju veze s narušavanjem ovog procesa vezivanja.[4]

Molekularna neurofarmakologija

[uredi | uredi izvor]

Molekularna neurofarmakologija obuhvata proučavanje neurona i njihovih neurohemijskih interakcija, te receptora na neuronima, s ciljem razvoja novih lijekova koji će liječiti neurološke poremećaje poput bola, neurodegenerativnih bolesti i psiholoških poremećaja (također poznato u ovom slučaju kao neuropsihofarmakologija). Postoji nekoliko tehničkih termina koji se moraju definirati kada se neurotransmisija povezuje s djelovanjem receptora:

  1. Agonist – molekula koja se veže za receptorski protein i aktivira taj receptor
  2. Kompetitivni antagonist – molekula koja se veže za isto mjesto na receptorskom proteinu kao i agonist, sprječavajući aktivaciju receptora
  3. Nekompetitivni antagonist – molekula koja se veže za receptorski protein na drugom mjestu od mjesta agonista, ali uzrokuje konformacijsku promjenu u proteinu koja ne dozvoljava aktivaciju.

Sljedeće interakcije neurotransmitera/receptora mogu biti pod utjecajem sintetskih spojeva koji djeluju kao jedan od tri gore navedena. Natrij/kalijski ionski kanali se također mogu manipulirati kroz neuron kako bi se izazvali inhibitorni efekti akcijskih potencijala.

GABA

[uredi | uredi izvor]

GABA neurotransmiter posreduje brzu sinapsnu inhibiciju u centralnom nervnom sistemu. Kada se GABA oslobodi iz svoje presinapsne ćelije, veže se za receptor (najvjerovatnije GABAA receptor) koji uzrokuje hiperpolarizaciju postsinapsne ćelije (ostanak ispod praga akcijskog potencijala). Ovo će suzbiti efekat bilo kakve ekscitacijske manipulacije iz drugih interakcija neurotransmitera/receptora.

Ovaj GABAA receptor sadrži mnoga mjesta vezivanja koja omogućavaju konformacijske promjene i primarna su meta za razvoj lijekova. Najčešće od ovih mjesta vezivanja, benzodiazepin, omogućava i agonističke i antagonističke efekte na receptor. Uobičajeni lijek, diazepam, djeluje kao alosterni pojačivač na ovom mjestu vezivanja.[5] Drugi receptor za GABA, poznat kao GABAB, može se pojačati molekulom koja se zove baklofen. Ova molekula djeluje kao agonist, aktivirajući receptor, i poznato je da pomaže u kontroli i smanjenju spastičnih pokreta.

Dopamin

[uredi | uredi izvor]

Neurotransmiter dopamin posreduje sinapsni prijenos vezivanjem za pet specifičnih GPCR-a. Ovih pet receptorskih proteina podijeljeno je u dvije klase, prema tome da li odgovor izaziva ekscitacijski ili inhibitorni odgovor na postsinapsnoj ćeliji. Postoje mnoge vrste lijekova, legalnih i ilegalnih, koji utiču na dopamin i njegove interakcije u mozgu. Kod Parkinsonove bolesti, bolesti koja smanjuje količinu dopamina u mozgu, pacijentu se daje prekursor dopamina Levodopa zbog činjenice da dopamin ne može proći krvno-moždanu barijeru, a L-dopa može. Neki agonisti dopamina se također daju pacijentima s Parkinsonovom bolešću koji imaju poremećaj poznat kao sindrom nemirnih nogu ili RLS. Neki primjeri su ropinirol i pramipeksol.[6]

Psihološki poremećaji poput poremećaja pažnje s hiperaktivnošću (ADHD) mogu se liječiti lijekovima poput metilfenidata (poznatog i kao Ritalin), koji blokiraju ponovno preuzimanje dopamina od strane presinapsne ćelije, čime se povećava količina dopamina preostalog u sinapsnom jazu. Ovo povećanje sinaptičkog dopamina povećat će vezivanje za receptore postsinaptičke ćelije. Isti mehanizam koriste i druge ilegalne i potentnije stimulativne droge poput kokaina.

Serotonin

[uredi | uredi izvor]

Neurotransmiter serotonin ima sposobnost posredovanja u sinapsnom prijenosu putem GPCR ili LGIC receptora. Ekscitacijski ili inhibitorni postsinapsni efekti serotonina određeni su vrstom receptora koji se eksprimira u određenoj regiji mozga. Najpopularniji i najčešće korišteni lijekovi za regulaciju serotonina tokom depresije poznati su kao selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI). Ovi lijekovi inhibiraju transport serotonina nazad u presinapsni neuron, ostavljajući više serotonina u sinapsnom prostoru.

Prije otkrića SSRI-a, postojali su i lijekovi koji su inhibirali enzim koji razgrađuje serotonin. Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI) su povećavali količinu serotonina u sinapsi, ali su imali mnoge nuspojave, uključujući intenzivne migrene i visok krvni pritisak. Ovo je na kraju povezano s interakcijom lijekova s uobičajenom hemikalijom poznatom kao tiramin koja se nalazi u mnogim vrstama hrane.[7]

Ionski kanali

[uredi | uredi izvor]

Ionski kanali koji se nalaze na površinskoj membrani neurona omogućavaju priliv natrijskih iona i kretanje kalijskih iona prema van tokom akcijskog potencijala. Selektivno blokiranje ovih ionskih kanala smanjit će vjerovatnoću pojave akcionog potencijala. Lijek riluzol je neuroprotektivni lijek koji blokira natrijeve ionske kanale. Budući da se ovi kanali ne mogu aktivirati, ne postoji akcijski potencijal, a neuron ne vrši nikakvu transdukciju hemijskih signala u električne signale i signal se ne prenosi dalje. Ovaj lijek se koristi kao anestetik, kao i kao sedativ.[8]

Neurofarmakologija ponašanja

[uredi | uredi izvor]
Dopaminski i serotoninski put

Jedan oblik neurofarmakologije ponašanja fokusira se na proučavanje ovisnosti o drogama i kako ovisnost o drogama utječe na ljudski um. Većina istraživanja pokazala je da je glavni dio mozga koji pojačava ovisnost putem neurohemijske nagrade nucleus accumbens. Slika desno prikazuje kako se dopamin projektuje u ovo područje. Dugotrajna prekomjerna upotreba alkohola može uzrokovati ovisnost i ovisnost. Kako se ova ovisnost javlja opisano je u nastavku.

Etanol

[uredi | uredi izvor]

Svojstva nagrađivanja i pojačavanja (tj. ovisnost) alkohola posredovana su njegovim utjecajem na dopaminske neurone u mezolimbnom putu nagrađivanja, koji povezuje ventralno tegmentno područje sa nucleus accumbens (NAcc).[9][10] Jedan od primarnih efekata alkohola je alosterna inhibicija NMDA-receptora i olakšavanje GABAA receptora (npr. pojačan protok hlorida posredovan GABAA receptorom kroz alosternu regulaciju receptora).[11] U visokim dozama, etanol inhibira većinu ligand-zavisnih ionskih kanala i naponski-zavisnih ionskih kanala u neuronima.[11] Alkohol inhibira natrij–kakijsku pumpu u cerebellumu i vjerovatno je da je ovo način na koji oštećuje cerebelumsko računanje i koordinaciju tijela.[12][13]

Kod akutne konzumacije alkohola, dopamin se oslobađa u sinapsama mezolimbnog puta, što zauzvrat pojačava aktivaciju postsinaptičkih D1 receptora.[9][10] T Aktivacija ovih receptora pokreće postsinapsne interne signalne događaje putem protein-kinaze A koja na kraju fosforilira protein koji veže cAMP odgovorni element (CREB), indukujući CREB-posredovane promjene u ekspresiji gena.[9]

Kod hroničnog unosa alkohola, konzumiranje etanola slično indukuje CREB fosforilaciju putem D1 receptorskog puta, ali također mijenja funkciju NMDA-receptora putem mehanizama fosforilacije;[9] dolazi i do adaptivnog smanjenog D1 receptorskog puta i CREB funkcije.<[9] Hronična konzumacija je također povezana s uticajem na CREB fosforilaciju i funkciju putem postsinapsne signalizacije NMDA-receptora kaskadno se širi kroz MAPK/ERK put i CAMK-posredovani put.[9] Ove modifikacije CREB funkcije u mezolimbnom putu induciraju ekspresiju (tj. povećavaju ekspresiju gena) ΔFosB u nucleus accumbens,[9] gdje je ΔFosB "glavni kontrolni protein" koji je, kada je prekomjerno eksprimiran u NAcc, neophodan i dovoljan za razvoj i održavanje stanja ovisnosti (tj. njegova prekomjerna ekspresija u nucleus accumbens proizvodi, a zatim direktno modulira kompulzivnu konzumaciju alkohola).[10][14][15][16]

Istraživanje

[uredi | uredi izvor]

Parkinsonova bolest

[uredi | uredi izvor]

Parkinsonova bolest je neurodegenerativna bolest koju opisuje selektivni gubitak dopaminergičnih neurona smještenih u substantia nigra. Danas je najčešće korišteni lijek za borbu protiv ove bolesti levodopa ili L-DOPA. Ovaj prekursor dopamina može prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru, dok neurotransmiter dopamin ne može. Provedena su opsežna istraživanja kako bi se utvrdilo da li je L-dopa bolji tretman za Parkinsonovu bolest u odnosu na druge agoniste dopamina. Neki vjeruju da će dugotrajna upotreba L-dope ugroziti neuroprotekciju i tako na kraju dovesti do dopaminergičke ćelijske smrti. Iako nije bilo dokaza, in vivo ili in vitro, neki i dalje vjeruju da je dugotrajna upotreba agonista dopamina bolja za pacijenta.[17]

Alzheimerova bolest

[uredi | uredi izvor]

Iako postoji niz hipoteza koje su predložene o uzroku Alzheimerove bolesti, znanje o ovoj bolesti je daleko od potpunog da bi se objasnilo, što otežava razvoj metoda liječenja. U mozgu pacijenata s Alzheimerovom bolešću, poznato je da su i neuronski nikotinski acetilholinski (nACh) receptori i NMDA receptori smanjeno regulirani. Stoga su četiri antiholinesteraze, kao što su Donepezil i Rivastigmin, razvijene i odobrene od strane Američke agencije za hranu i lijekove (FDA) za liječenje u SAD-u. Međutim, ovo nisu idealni lijekovi, s obzirom na njihove nuspojave i ograničenu učinkovitost. Prekomjerna stimulacija muskarinskih i nikotinskih receptora acetilholinom može doprinijeti nuspojavama koje antiholinesteraze imaju.[18]

Jedan obećavajući lijek, nefiracetam, razvija se za liječenje Alzheimerove bolesti i drugih pacijenata s demencijom, a ima jedinstveno djelovanje u potenciranju aktivnosti i nACh-receptora i NMDA-receptora.[19]

Budućnost

[uredi | uredi izvor]

S napretkom tehnologije i našim razumijevanjem nervnog sistema, razvoj lijekova će se nastaviti sa povećanjem osjetljivosti i specifičnosti lijekova. Odnos strukture i aktivnosti su glavno područje istraživanja u neurofarmakologiji; pokušaj modifikacije efekta ili potencije (tj. aktivnosti) bioaktivnih hemijskih spojeva, modifikacijom njihovih hemijskih struktura.[8]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ↑ Yeung AWK, Tzvetkov NT, Atanasov AG. When Neuroscience Meets Pharmacology: A Neuropharmacology Literature Analysis. Front Neurosci. 2018 Nov 16;12:852. doi: 10.3389/fnins.2018.00852.
  2. ↑ Everitt, B. J.; Robbins, T. W. (2005). "Neural systems of reinforcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion". Nature Neuroscience. 8 (11): 1481–1489. doi:10.1038/nn1579. PMID 16251991.
  3. 1 2 Wrobel, S. (2007). "Science, serotonin, and sadness: the biology of antidepressants: A series for the public". The FASEB Journal. 21 (13): 3404–17. doi:10.1096/fj.07-1102ufm. PMID 17967927.
  4. ↑ Lovinger, D. M. (2008). "Communication Networks in the Brain Neurons, Receptors, Neurotransmitters, and Alcohol. [Review]". Alcohol Research & Health. 31 (3): 196–214.
  5. ↑ Sigel, E (2002). "Mapping of the benzodiazepine recognition site on GABA(A) receptors". Current Topics in Medicinal Chemistry. 2 (8): 833–9. doi:10.2174/1568026023393444. PMID 12171574.
  6. ↑ Winkelman, JW; Allen, RP; Tenzer, P; Hening, W (2007). "Restless legs syndrome: nonpharmacologic and pharmacologic treatments". Geriatrics. 62 (10): 13–6. PMID 17922563.
  7. ↑ López-Muñoz, F.; Alamo, C. (2009). "Monoaminergic neurotransmission: the history of the discovery of antidepressants from 1950s until today". Current Pharmaceutical Design. 15 (14): 1563–1586. doi:10.2174/138161209788168001. PMID 19442174.
  8. 1 2 Narahashi, T (2000). "Neuroreceptors and ion channels as the basis for drug action: past, present, and future". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 294 (1): 1–26. doi:10.1016/S0022-3565(24)39034-2. PMID 10871290.
  9. 1 2 3 4 5 6 7 "Alcoholism – Homo sapiens (human) Database entry". KEGG Pathway. 29. 10. 2014. Pristupljeno 9. 2. 2015. As one of the primary mediators of the rewarding effects of alcohol, dopaminergic ventral tegmental area (VTA) projections to the nucleus accumbens (NAc) have been identified. Acute exposure to alcohol stimulates dopamine release into the NAc, which activates D1 receptors, stimulating PKA signaling and subsequent CREB-mediated gene expression, whereas chronic alcohol exposure leads to an adaptive downregulation of this pathway, in particular of CREB function. The decreased CREB function in the NAc may promote the intake of drugs of abuse to achieve an increase in reward and thus may be involved in the regulation of positive affective states of addiction. PKA signaling also affects NMDA receptor activity and may play an important role in neuroadaptation in response to chronic alcohol exposure.
  10. 1 2 3 Kanehisa Laboratories (29. 10. 2014). "Alcoholism – Homo sapiens (human)". KEGG Pathway. Pristupljeno 31. 10. 2014.
  11. 1 2 Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders". u Sydor A, Brown RY (ured.). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (2nd izd.). New York: McGraw-Hill Medical. str. 372. ISBN 9780071481274. Despite the high concentrations required for its psychoactive effects, ethanol exerts specific actions on the brain. The initial effects of ethanol result primarily from facilitation of GABAA receptors and inhibition of NMDA glutamate receptors. At higher doses, ethanol also inhibits the functioning of most ligand- and voltage-gated ion channels. It is not known whether ethanol selectively affects these channels via direct low affinity binding or via nonspecific disruption of plasma membranes which then selectively influences these highly complex, multimeric, transmembrane proteins. Ethanol allosterically regulates the GABAA receptor to enhance GABA-activated Cl− flux. The anxiolytic and sedative effects of ethanol, as well as those of barbiturates and benzodiazepines, result from enhancement of GABAergic function. Facilitation of GABAA receptor function is also believed to contribute to the reinforcing effects of these drugs. Not all GABAA receptors are ethanol sensitive. ... Ethanol also acts as an NMDA antagonist by allosterically inhibiting the passage of glutamate-activated Na+ and Ca2+ currents through the NMDA receptor. ... The reinforcing effects of ethanol are partly explained by its ability to activate mesolimbic dopamine circuitry, although it is not known whether this effect is mediated at the level of the VTA or NAc. It also is not known whether this activation of dopamine systems is caused primarily by facilitation of GABAA receptors or inhibition of NMDA receptors, or both. Ethanol reinforcement also is mediated in part by ethanol-induced release of endogenous opioid peptides within the mesolimbic dopamine system, although whether the VTA or NAc is the predominant site of such action is not yet known. Accordingly, the opioid receptor antagonist naltrexone reduces ethanol self-administration in animals and is used with modest effect to treat alcoholism in humans.
  12. ↑ Forrest MD (april 2015). "Simulation of alcohol action upon a detailed Purkinje neuron model and a simpler surrogate model that runs >400 times faster". BMC Neuroscience. 16 (27). doi:10.1186/s12868-015-0162-6. PMC 4417229. PMID 25928094. Navedeno je više parametara |number= i |issue= (pomoć)
  13. ↑ Forrest, Michael (april 2015). "The neuroscience reason we fall over when drunk". Science 2.0. Pristupljeno 2. 1. 2019.
  14. ↑ Ruffle JK (novembar 2014). "Molecular neurobiology of addiction: what's all the (Δ)FosB about?". Am J Drug Alcohol Abuse. 40 (6): 428–437. doi:10.3109/00952990.2014.933840. PMID 25083822. ΔFosB as a therapeutic biomarker
    The strong correlation between chronic drug exposure and ΔFosB provides novel opportunities for targeted therapies in addiction (118), and suggests methods to analyze their efficacy (119). Over the past two decades, research has progressed from identifying ΔFosB induction to investigating its subsequent action (38). It is likely that ΔFosB research will now progress into a new era – the use of ΔFosB as a biomarker. If ΔFosB detection is indicative of chronic drug exposure (and is at least partly responsible for dependence of the substance), then its monitoring for therapeutic efficacy in interventional studies is a suitable biomarker (Figure 2). Examples of therapeutic avenues are discussed herein. ...

    Conclusions
    ΔFosB is an essential transcription factor implicated in the molecular and behavioral pathways of addiction following repeated drug exposure. The formation of ΔFosB in multiple brain regions, and the molecular pathway leading to the formation of AP-1 complexes is well understood. The establishment of a functional purpose for ΔFosB has allowed further determination as to some of the key aspects of its molecular cascades, involving effectors such as GluR2 (87,88), Cdk5 (93) and NFkB (100). Moreover, many of these molecular changes identified are now directly linked to the structural, physiological and behavioral changes observed following chronic drug exposure (60,95,97,102). New frontiers of research investigating the molecular roles of ΔFosB have been opened by epigenetic studies, and recent advances have illustrated the role of ΔFosB acting on DNA and histones, truly as a ‘‘molecular switch’’ (34). As a consequence of our improved understanding of ΔFosB in addiction, it is possible to evaluate the addictive potential of current medications (119), as well as use it as a biomarker for assessing the efficacy of therapeutic interventions (121,122,124). Some of these proposed interventions have limitations (125) or are in their infancy (75). However, it is hoped that some of these preliminary findings may lead to innovative treatments, which are much needed in addiction.
  15. ↑ Nestler EJ (decembar 2013). "Cellular basis of memory for addiction". Dialogues Clin Neurosci. 15 (4): 431–443. doi:10.31887/DCNS.2013.15.4/enestler. PMC 3898681. PMID 24459410. DESPITE THE IMPORTANCE OF NUMEROUS PSYCHOSOCIAL FACTORS, AT ITS CORE, DRUG ADDICTION INVOLVES A BIOLOGICAL PROCESS: the ability of repeated exposure to a drug of abuse to induce changes in a vulnerable brain that drive the compulsive seeking and taking of drugs, and loss of control over drug use, that define a state of addiction. ... A large body of literature has demonstrated that such ΔFosB induction in D1-type NAc neurons increases an animal's sensitivity to drug as well as natural rewards and promotes drug self-administration, presumably through a process of positive reinforcement
  16. ↑ Robison AJ, Nestler EJ (novembar 2011). "Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction". Nat. Rev. Neurosci. 12 (11): 623–637. doi:10.1038/nrn3111. PMC 3272277. PMID 21989194. ΔFosB has been linked directly to several addiction-related behaviors ... Importantly, genetic or viral overexpression of ΔJunD, a dominant negative mutant of JunD which antagonizes ΔFosB- and other AP-1-mediated transcriptional activity, in the NAc or OFC blocks these key effects of drug exposure14,22–24. This indicates that ΔFosB is both necessary and sufficient for many of the changes wrought in the brain by chronic drug exposure. ΔFosB is also induced in D1-type NAc MSNs by chronic consumption of several natural rewards, including sucrose, high fat food, sex, wheel running, where it promotes that consumption14,26–30. This implicates ΔFosB in the regulation of natural rewards under normal conditions and perhaps during pathological addictive-like states. ... ΔFosB serves as one of the master control proteins governing this structural plasticity.
  17. ↑ Shin, J. Y.; Park, H. J.; Ahn, Y. H.; Lee, P. H. (2009). "Neuroprotective effect of l-dopa on dopaminergic neurons is comparable to pramipexol in MPTP-treated animal model of Parkinson's disease: a direct comparison study". Journal of Neurochemistry. 111 (4): 1042–50. doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06381.x. PMID 19765187.
  18. ↑ Tattersall, John EH (1. 8. 2018). "Anticholinesterase toxicity". Current Opinion in Physiology. Neuromuscular Junctions. 4: 49–56. doi:10.1016/j.cophys.2018.05.005. ISSN 2468-8673.
  19. ↑ Narahashi, T; Marszalec, W; Moriguchi, S; Yeh, JZ; Zhao, X (2003). "Unique mechanism of action of Alzheimer's drugs on brain nicotinic acetylcholine receptors and NMDA receptors". Life Sciences. 74 (2–3): 281–91. doi:10.1016/j.lfs.2003.09.015. PMID 14607256.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]

Šablon:Farmakologija Šablon:Neuronauka

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Neurofarmakologija&oldid=3918564"