Idi na sadržaj

Opioidni receptor

Nepregledano
S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Animirani prikaz ljudskog κ-opioidnog receptora u kompleksu s antagonistom JDTic.

Opioidni receptori su grupa inhibitornih G-proteon spregnutih recaptora s opioidima kao ligandima.[1][2][3] Endogeni opioidi su dinorfini, enkefalini, endorfini, endomorfini i nociceptin. Opioidni receptori su ~40% identični somatostatinskim receptorima (SSTR). Opioidni receptori su široko rasprostranjeni u mozgu, u kičmenoj moždini, na perifernim neuronima i probavnom traktu.

Otkriće

[uredi | uredi izvor]

Do sredine 1960-ih, farmakološkim studijama je postalo očigledno da opioidi vjerovatno djeluju na specifičnim receptorskim mjestima i da vjerovatno postoji više takvih mjesta.[4] Rane studije su pokazale da se opijati akumuliraju u mozgu.[5] Receptori su prvi put identificirani kao specifične molekule korištenjem studija vezivanja, u kojima je utvrđeno da se opijati obilježeni radioizotopima vežu za homogenate moždane membrane. Prva takva studija objavljena je 1971. godine, koristeći 3H-levorfanol.[6] U 1973., Candace Pert i Solomon H. Snyder objavili su prvu detaljnu studiju vezivanja onoga što će se ispostaviti kao μ opioidni receptor, koristeći 3H-nalokson.[7] Ta studija se široko smatra prvim konačnim otkrićem opioidnog receptora, iako su ubrzo nakon toga uslijedile još dvije studije.[8][9]

Prečišćavanje

[uredi | uredi izvor]

Prečišćavanje receptora dodatno je potvrdilo njegovo postojanje. Prvi pokušaj pročišćavanja receptora uključivao je upotrebu novog opioidnog antagonista nazvanog klornaltreksamin za koji je dokazano da se veže za opioidni receptor.[10] Caruso je kasnije pročistio deterdžentom ekstrahiranu komponentu moždane membrane pacova koja se eluirala sa specifično vezanim 3H-klornaltreksaminom.[11]

Glavni podtipovi

[uredi | uredi izvor]

Postoje četiri glavna podtipa opioidnih receptora.[12] OGFr je prvobitno otkriven i nazvan kao novi opioidni receptor zeta (ζ). Međutim, kasnije je otkriveno da dijeli malu sličnost u sekvenci s drugim opioidnim receptorima i da ima sasvim drugačiju funkciju.

Receptor Podtipovi Lokacija [13][14] Funkcija[13][14] G-proteinska podjedinica
delta (δ)
DOR
OP1 (I)		δ1,[15] δ2
kappa (κ)
KOR
OP2 (I)		κ1, κ2, κ3
  • Analgezija
  • depresija
  • Disocijativni/Halucinogeni efekti
  • Diureza
  • Mioza
  • Disforija
  • Neuroprotekcija
  • Sedacija
  • Stres
    		•  Gi
    mu (μ)
    MOR
    OP3 (I)    		μ1, μ2, μ3 μ1:
  • analgezija
  • fizička zavisnost

    • μ2:

    μ3:

    		 Gi
    Nociceptinski receptor
    NOR
    OP4 (I)    		ORL1
  • Anksioznost
  • Depresija
  • Apetit
  • Razvoj tolerancije na μ-opioidne agoniste
    		•
    zeta (ζ)
    ZOR
  • Rast tkiva

    • (I). Naziv zasnovan na redoslijedu otkrivanja

    Porodica opioidnih receptora (OR) nastala je iz dva događaja duplikacije jednog pretka opioidnog receptora u ranoj evoluciji kičmenjaka. Filogeneza pokazuje da je porodica opioidnih receptora već bila prisutna kod vilica kičmenjaka prije više od 450 miliona godina. Kod ljudi, ovaj paralogon je rezultat dvostrukog događaja tetraploidizacije rezultirao je time da se geni receptora nalaze na hromosomima 1, 6, 8 i 20. Događaji tetraploidizacije često rezultiraju gubitkom jednog ili više dupliciranih gena, ali u ovom slučaju, gotovo sve vrste zadržavaju sva četiri opioidna receptora, što ukazuje na biološki značaj ovih sistema. Stefano je pratio koevoluciju OR-a i imunskog sistema koja leži u osnovi činjenice da su ovi receptori pomogli ranijim životinjama da prežive bol i upalni šok u agresivnim okruženjima.[16]

    Receptorske porodice delta, kappa i mu pokazuju 55–58% identičnosti jedna s drugom i 48–49% homologije s nociceptinskim receptorom. Uzeto zajedno, ovo ukazuje na to da gen NOP receptora, OPRL1, ima jednako evolucijsko porijeklo, ali veću stopu mutacija od ostalih receptorskih gena.[17]

    Iako porodice opioidnih receptora dijele mnoge sličnosti, njihove strukturne razlike dovode do funkcionalnih razlika. Dakle, mu-opioidni receptori izazivaju opuštanje, povjerenje, zadovoljstvo i analgeziju.[18][19] Ovaj sistem može također pomoći u posredovanju stabilnih, emocijski predanih veza. Eksperimenti s mladim zamorcima pokazali su da je socijalna vezanost posredovana opioidnim sistemom. Evolucijska uloga opioidne signalizacije u ovim ponašanjima potvrđena je kod pasa, kokoši i pacova.[18] Opioid receptors also have a role in mating behaviors.[20] Međutim, mu-opioidni receptori ne kontrolišu samo društveno ponašanje, već i opuštaju pojedince u širokom spektru drugih situacija.

    Kappa- i delta-opioidni receptori mogu biti manje povezani sa opuštanjem i analgezijom jer kappa-opioidni receptor potiskuje aktivaciju mu-opioidnih receptora, a delta-opioidni receptor različito interraguje sa agonistima i antagonistima. Kappa-opioidni receptori su uključeni u perceptivnu mobilizaciju hronične anksioznosti, dok delta-opioidni receptori indukuju inicijaciju akcije, impulsivnost i mobilizaciju ponašanja.[19][21] Ove razlike navele su neka istraživanja da sugerišu da su pojačane ili smanjene regulacije unutar tri porodice opioidnih receptora osnova različite dispozicione emocionalnosti koja se vidi kod psihijatrijskih poremećaja.[22][23][24]

    Kognitivne karakteristike specifične za ljude, modulirane opioidima, ne mogu se pripisati razlikama u kodiranju receptora ili liganada, koji dijele 99% sličnosti s primatima, već regulatornim promjenama u nivoima ekspresije.[25][26]

    Nomenklatura

    [uredi | uredi izvor]

    Receptori su nazvani po prvom slovu prvog liganda za koji je utvrđeno da se veže za njih. Morfin je bila prva hemikalija za koju je dokazano da se veže za "mu" receptore. Prvo slovo lijeka morfina je m, što se prevodi kao odgovarajuće grčko slovo μ. Na sličan način, prvi put je pokazano da se lijek poznat kao ketociklazocin veže za "κ" (kappa) receptore,[27] dok je "δ" (delta) receptor nazvan po mišjem tkivu vas deferens u kojem je receptor prvi put okarakteriziran.[28] Dodatni opioidni receptor je kasnije identificiran i kloniran na osnovu homologije sa cDNK. Ovaj receptor je poznat kao nociceptinski receptor ili ORL1 (sličan opioidnom receptoru 1).

    Tipovi opioidnih receptora su skoro 70% identični, s razlikama koje se nalaze na [[N-kraj|N- i C-krajevima. μ receptor je možda najvažniji. Smatra se da se G-protein veže za treću unutarćelijsku petlju svih opioidnih receptora. I kod miševa i kod ljudi, geni za različite podtipove receptora nalaze se na odvojenim hromosomima.

    Odvojeni podtipovi opioidnih receptora identificirani su u ljudskom tkivu. Istraživanja do sada nisu uspjela identificirati genetske dokaze o podtipovima, a smatra se da oni nastaju iz posttranslacijske modifikacije kloniranih tipova receptora.[29]

    Pododbor IUPHAR [30][31] je preporučio da odgovarajuća terminologija za 3 klasična (μ, δ, κ) receptora i neklasični (nociceptinski) receptor bude MOP ("Mu OPiatni receptor"), DOP, KOP i NOP, respektivno.

    Dodatni receptori

    [uredi | uredi izvor]

    Sigma (σ) receptori su se nekada smatrali opioidnim receptorima zbog antitusivnih djelovanja mnogih opioidnih lijekova posredovanih putem σ receptora, a prvi selektivni σ agonisti bili su derivati opioidnih lijekova (npr. alilnormetazocin). Međutim, utvrđeno je da σ receptori nisu aktivirani endogenim opioidnim peptidima i prilično se razlikuju od ostalih opioidnih receptora i po funkciji i po genskoj sekvenci, tako da se sada obično ne klasificiraju s opioidnim receptorima.

    Postojanje dodatnih opioidnih receptora (ili podtipova receptora) također je sugerirano zbog farmakoloških dokaza o djelovanju endogenih opioidnih peptida, ali je pokazano da nije posredovano ni putem jednog od četiri poznata podtipa opioidnih receptora. Postojanje podtipova receptora ili dodatnih receptora osim klasičnih opioidnih receptora (μ, δ, κ) temelji se na ograničenim dokazima, budući da su identificirana samo tri gena za tri glavna receptora.[32][33][34] The only one of these additional receptors to have been definitively identified is the zeta (ζ) opioid receptor, which has been shown to be a cellular growth factor modulator with met-enkephalin being the endogenous ligand. This receptor is now most commonly referred to as the opioid growth factor receptor (OGFr).[35][36]

    Epsilon (ε) opioidni receptor

    [uredi | uredi izvor]

    Drugi pretpostavljeni opioidni receptor je ε opioidni receptor. Postojanje ovog receptora posumnjalo se nakon što je pokazano da endogeni opioidni peptid beta-endorfin proizvodi dodatne akcije koje, čini se, nisu posredovane ni putem jednog od poznatih opioidnih receptora.[37][38] Activation of this receptor produces strong analgesia and release of met-enkephalin; a number of widely used opioid agonists, such as the μ agonist etorphine and the κ agonist bremazocine, have been shown to act as agonists for this effect (even in the presence of antagonists to their more well known targets),[39] dok je dokazano da buprenorfin djeluje kao epsilon antagonist. Sada je dostupno nekoliko selektivnih agonista i antagonista za pretpostavljeni epsilon receptor;[40][41] međutim, napori da se locira gen za ovaj receptor bili su neuspješni, a efekti posredovani epsilon-om nisu bili prisutni kod μ/δ/κ "trostruko nokoutiranih",[42] > što sugerira da je epsilon receptor vjerovatno ili varijanta splajsovanja izvedena iz alternativne posttranslacijske modifikacije ili heteromer izveden iz hibridizacije dva ili više poznatih opioidnih receptora.

    GPR139

    [uredi | uredi izvor]

    GPR139 je identificiran kao novi opioidni receptor, posebno dinorfina.[43]

    Mehanizam aktivacije

    [uredi | uredi izvor]

    Opioidni receptori su tio receptora spregnutih sa G proteinom (GPCR). [Ovi receptori su raspoređeni po cijelom centralnom nervnom sistemu i unutar perifernog tkiva nervnog i neneurvnog porijekla. Također se nalaze u visokim koncentracijama u periakveduktalnoj sivoj koži, locus coeruleus i rostralnoj ventromedijalnoj meduli.[44] Receptori se sastoje od ekstracelularne aminokiseline N-kraja, sedam transmembranskih spiralnih petlji, po tri vanćelijske i unutarčelijske petlje i unutarćelijskog karboksilnog C-kraja. Tri vanćelijske petlje GPCR-a pružaju odjeljak gdje se signalne molekule mogu vezati kako bi generirale odgovor. Heterotrimerni G-protein sadrži tri različite podjedinice, koje uključuju alfa (α), beta (β) i gama (γ) podjedinicu.[45] Gama i beta podjedinice su trajno povezane, stvarajući jednu Gβγ podjedinicu. Heterotrimerni G-proteini djeluju kao "molekularni prekidači", koji imaju ključnu ulogu u transdukciji signala, jer prenose informacije od aktiviranih receptora do odgovarajućih efektorskih proteina. Sve α podjedinice G-proteina sadrže palmitat, koji je zasićena masna kiselina sa 16 ugljikovih atoma, a koja je vezana blizu N-kraja putem labilne, reverzibilne tioesterske veze za aminokiselinu cistein. Upravo ta palmitoilacija omogućava G-proteinu interakciju s membranskim fosfolipidima zbog hidrofobne prirode alfa podjedinica. Gama podjedinica je također lipidno modificirana i može se vezati i za plazmamembranu. Ova svojstva dvije podjedinice omogućavaju G-proteinu opioidnog receptora trajnu interakciju s membranom putem lipidnih sidara.[46]

    Kada se agonistički ligand veže za opioidni receptor, dolazi do konformacijske promjene i GDP molekula se oslobađa iz Gα podjedinice. Ovaj mehanizam je složen i predstavlja glavnu fazu u putu prenosa signala. Kada je GDP molekula vezana, Gα podjedinica je u svom neaktivnom stanju, a džep za vezivanje nukleotida je zatvoren unutar proteinskog kompleksa. Međutim, nakon vezivanja liganda, receptor prelazi u aktivnu konformaciju, a to je potaknuto intermolekularnim preuređenjem između transmembranskih heliksa. Aktivacija receptora oslobađa "jonsku bravu" koja drži zajedno citoplazmatske strane transmembranskih heliksa tri i šest, uzrokujući njihovu rotaciju. Ova konformacijska promjena izlaže intracelularne domene receptora na citosolnoj strani, što dalje dovodi do aktivacije G-proteina. Kada se GDP molekula disocira od Gα podjedinice, GTP molekula se veže za slobodni džep za vezivanje nukleotida i G-protein postaje aktivan. Formira se Gα(GTP) kompleks, koji ima slabiji afinitet za Gβγ podjedinicu nego Gα(GDP) kompleks, što uzrokuje odvajanje Gα podjedinice od Gβγ podjedinice, formirajući dva dijela G-proteina. Podjedinice su sada slobodne za interakciju s efektorskim proteinima; međutim, one su i dalje vezane za plazmamembranu lipidnim sidrima.[47] Nakon vezivanja, aktivne podjedinice G-proteina difundiraju unutar membrane i djeluju na različite unutarćelijske efektorske puteve. To uključuje inhibiciju aktivnosti neuronske adenilat-ciklaze, kao i povećanje hiperpolarizacije membrane. Kada se stimuliše enzimski kompleks adenilil-ciklaza, to rezultira stvaranjem cikličnog adenozin 3', 5'-monofosfata (cAMP), iz adenozin 5' trifosfata (ATP). cAMP djeluje kao sekundarni glasnik, dok se kreće iz plazmamembrane u ćeliju i prenosi signal.[48]

    cAMP se veže za i aktivira cAMP-zavisnu protein-kinazu A (PKA), koja se nalazi intracelularno u neuronu. PKA se sastoji od holoenzima– to je spoj koji postaje aktivan zbog kombinacije enzima i koenzima. Enzim PKA također sadrži dvije katalitičke PKS-Cα podjedinice i dimer regulatorne PKA-R podjedinice. PKA holoenzim je neaktivan pod normalnim uvjetima, međutim, kada se molekule cAMP-a, koje se ranije proizvode u mehanizmu prijenosa signala, kombiniraju s enzimom, PKA prolazi kroz konformacijsku promjenu. To ga aktivira, dajući mu sposobnost kataliziranja fosforilacije supstrata.[49] > CREB (protein koji veže cAMP element odgovora) pripada porodici transkripcijskih faktora i nalazi se u jezgru neurona. Kada se PKA aktivira, on fosforilira CREB protein (dodaje visokoenergetsku fosfatnu grupu) i aktivira ga. CREB protein se veže za cAMP elemente odgovora CRE i može povećati ili smanjiti transkripciju određenih gena. Gore opisani signalni put cAMP/PKA/CREB ključan je u formiranju pamćenja i modulaciji bola.[50] Također je značajan u indukciji i održavanju dugoročne potencijacije, što je fenomen koji je u osnovi sinapsne plastičnost – sposobnosti sinapsi da se vremenom ojačaju ili oslabe.

    Naponski zavisni kalcijski kanal, (VDCC), ključni su u depolarizaciji neurona i imaju glavnu ulogu u promovisanju oslobađanja neurotransmitera. Kada se agonisti vežu za opioidne receptore, G-proteini se aktiviraju i disociraju na svoje sastavne Gα i Gβγ podjedinice. Gβγ podjedinica se veže za unutarćelijsku petlju između dvije transmembranske spirale VDCC-a. Kada se podjedinica veže za naponski zavisni kalcijski kanal, ona proizvodi naponski zavisni blok, koji inhibira kanal, sprječavajući protok kalcijskih iona u neuron. U ćelijsku membranu ugrađen je i G-proteinom spregnuti kalijski kanal za unutrašnje ispravljanje. Kada se molekula Gβγ ili Gα(GTP) veže za C-terminalni kraj kalijskog kanala, ona postaje aktivna i kalijevi ioni se ispumpavaju iz neurona.[51] Aktivacija kalijskog kanala i naknadna deaktivacija kalcijskog kanala uzrokuje hiperpolarizaciju membrane. To je promjena membranskog potencijala, tako da on postaje negativniji. Smanjenje kalcijumovih iona uzrokuje smanjenje oslobađanja neurotransmitera jer je kalcij neophodan za odvijanje ovog događaja.[52] To znači da se neurotransmiteri poput glutamata i supstance P ne mogu osloboditi iz presinapsnog terminala neurona. Ovi neurotransmiteri su vitalni u prenosu bola, tako da aktivacija opioidnih receptora smanjuje oslobađanje ovih supstanci, stvarajući tako snažan analgetski efekat.

    Patologija

    [uredi | uredi izvor]

    Neki oblici mutacija u δ-opioidnim receptorima rezultirali su stalnom aktivacijom receptora.[53]

    Interakcije protein-protein

    [uredi | uredi izvor]

    Heteromeri receptora

    [uredi | uredi izvor]

    Također pogledajte

    [uredi | uredi izvor]

    Reference

    [uredi | uredi izvor]
    1. ↑ Dhawan BN, Cesselin F, Raghubir R, Reisine T, Bradley PB, Portoghese PS, Hamon M (decembar 1996). "International Union of Pharmacology. XII. Classification of opioid receptors". Pharmacological Reviews. 48 (4): 567–92. PMID 8981566.publikacija otvorenog pristupa - besplatna za čitanje
    2. ↑ Janecka A, Fichna J, Janecki T (2004). "Opioid receptors and their ligands". Current Topics in Medicinal Chemistry. 4 (1): 1–17. doi:10.2174/1568026043451618. PMID 14754373.publikacija otvorenog pristupa - besplatna za čitanje
    3. ↑ Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL (2004). "Opioid receptors". Annual Review of Biochemistry. 73: 953–90. doi:10.1146/annurev.biochem.73.011303.073940. PMID 15189164.Šablon:Closed access
    4. ↑ Martin WR (decembar 1967). "Opioid antagonists". Pharmacological Reviews. 19 (4): 463–521. PMID 4867058.Šablon:Closed access
    5. ↑ Ingoglia NA, Dole VP (oktobar 1970). "Localization of d- and l-methadone after intraventricular injection into rat brains". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 175 (1): 84–7. PMID 5471456.Šablon:Closed access
    6. ↑ Goldstein A, Lowney LI, Pal BK (august 1971). "Stereospecific and nonspecific interactions of the morphine congener levorphanol in subcellular fractions of mouse brain". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 68 (8): 1742–7. Bibcode:1971PNAS...68.1742G. doi:10.1073/pnas.68.8.1742. PMC 389284. PMID 5288759.publikacija otvorenog pristupa - besplatna za čitanje
    7. ↑ Pert CB, Snyder SH (mart 1973). "Opiate receptor: demonstration in nervous tissue". Science. 179 (4077): 1011–4. Bibcode:1973Sci...179.1011P. doi:10.1126/science.179.4077.1011. PMID 4687585. S2CID 21783674.Šablon:Closed access
    8. ↑ Terenius L (1973). "Stereospecific interaction between narcotic analgesics and a synaptic plasm a membrane fraction of rat cerebral cortex". Acta Pharmacologica et Toxicologica. 32 (3): 317–20. doi:10.1111/j.1600-0773.1973.tb01477.x. PMID 4801733.
    9. ↑ Simon EJ, Hiller JM, Edelman I (juli 1973). "Stereospecific binding of the potent narcotic analgesic (3H) Etorphine to rat-brain homogenate". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 70 (7): 1947–9. Bibcode:1973PNAS...70.1947S. doi:10.1073/pnas.70.7.1947. PMC 433639. PMID 4516196.
    10. ↑ Caruso TP, Takemori AE, Larson DL, Portoghese PS (april 1979). "Chloroxymorphamine, and opioid receptor site-directed alkylating agent having narcotic agonist activity". Science. 204 (4390): 316–8. Bibcode:1979Sci...204..316C. doi:10.1126/science.86208. PMID 86208.
    11. ↑ Caruso TP, Larson DL, Portoghese PS, Takemori AE (decembar 1980). "Isolation of selective 3H-chlornaltrexamine-bound complexes, possible opioid receptor components in brains of mice". Life Sciences. 27 (22): 2063–9. doi:10.1016/0024-3205(80)90485-3. PMID 6259471.
    12. ↑ Corbett AD, Henderson G, McKnight AT, Paterson SJ (januar 2006). "75 years of opioid research: the exciting but vain quest for the Holy Grail". British Journal of Pharmacology. 147 (Suppl 1): S153-62. doi:10.1038/sj.bjp.0706435. PMC 1760732. PMID 16402099.
    13. 1 2 Stein C, Schäfer M, Machelska H (august 2003). "Attacking pain at its source: new perspectives on opioids". Nature Medicine. 9 (8): 1003–8. doi:10.1038/nm908. PMID 12894165. S2CID 25453057.
    14. 1 2 Fine PG, Portenoy RK (2004). "Chapter 2: The Endogenous Opioid System" (PDF). A Clinical Guide to Opioid Analgesia. McGraw Hill. Arhivirano s originala (PDF), 19. 7. 2011.
    15. ↑ Portoghese PS, Lunzer MM (april 2003). "Identity of the putative delta1-opioid receptor as a delta-kappa heteromer in the mouse spinal cord". European Journal of Pharmacology. 467 (1–3): 233–4. doi:10.1016/s0014-2999(03)01599-1. PMID 12706480.
    16. ↑ Stefano GB, Kream RM (juni 2010). "Opioid peptides and opiate alkaloids in immunoregulatory processes". Archives of Medical Science. 6 (3): 456–60. doi:10.5114/aoms.2010.14271. PMC 3282526. PMID 22371785.
    17. ↑ Stevens CW (januar 2009). "The evolution of vertebrate opioid receptors". Frontiers in Bioscience. 14 (14): 1247–69. doi:10.2741/3306. PMC 3070387. PMID 19273128.
    18. 1 2 Furay AR, Neumaier JF (oktobar 2011). "Opioid receptors: binding that ties". Neuropsychopharmacology. 36 (11): 2157–8. doi:10.1038/npp.2011.147. PMC 3176578. PMID 21918519.
    19. 1 2 Bodnar RJ (januar 2016). "Endogenous opiates and behavior: 2014". Peptides. 75: 18–70. doi:10.1016/j.peptides.2015.10.009. PMID 26551874. S2CID 34578840.
    20. ↑ Burkett JP, Spiegel LL, Inoue K, Murphy AZ, Young LJ (oktobar 2011). "Activation of μ-opioid receptors in the dorsal striatum is necessary for adult social attachment in monogamous prairie voles". Neuropsychopharmacology. 36 (11): 2200–10. doi:10.1038/npp.2011.117. PMC 3176565. PMID 21734650.
    21. ↑ Olmstead MC, Ouagazzal AM, Kieffer BL (2009). "Mu and delta opioid receptors oppositely regulate motor impulsivity in the signaled nose poke task". PLOS ONE. 4 (2): e4410. Bibcode:2009PLoSO...4.4410O. doi:10.1371/journal.pone.0004410. PMC 2635474. PMID 19198656.
    22. ↑ Akil H, Owens C, Gutstein H, Taylor L, Curran E, Watson S (1999). "Endogenous opioids: overview and current issues". Drug and Alcohol Dependence. 51 (1–2): 127–40. doi:10.1016/s0376-8716(98)00071-4. PMID 9716935.
    23. ↑ Trofimova I (april 2018). "Functionality versus dimensionality in psychological taxonomies, and a puzzle of emotional valence". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 373 (1744): 20170167. doi:10.1098/rstb.2017.0167. PMC 5832691. PMID 29483351.
    24. ↑ Tuominen L, Salo J, Hirvonen J, Någren K, Laine P, Melartin T, et al. (juli 2012). "Temperament trait Harm Avoidance associates with μ-opioid receptor availability in frontal cortex: a PET study using [(11)C]carfentanil". NeuroImage. 61 (3): 670–6. doi:10.1016/j.neuroimage.2012.03.063. PMID 22484309. S2CID 26046363.
    25. ↑ Cruz-Gordillo P, Fedrigo O, Wray GA, Babbitt CC (2010). "Extensive changes in the expression of the opioid genes between humans and chimpanzees". Brain, Behavior and Evolution. 76 (2): 154–62. doi:10.1159/000320968. PMID 21079395. S2CID 252466.
    26. ↑ Rockman MV, Hahn MW, Soranzo N, Zimprich F, Goldstein DB, Wray GA (decembar 2005). "Ancient and recent positive selection transformed opioid cis-regulation in humans". PLOS Biology. 3 (12): e387. doi:10.1371/journal.pbio.0030387. PMC 1283535. PMID 16274263. publikacija otvorenog pristupa - besplatna za čitanje
    27. ↑ Aggrawal A (1. 5. 1995). "Opium: the king of narcotics". Opioids: past, present and future. BLTC Research. Arhivirano s originala, 26. 5. 2012. Pristupljeno 29. 12. 2013.
    28. ↑ Lord JA, Waterfield AA, Hughes J, Kosterlitz HW (juni 1977). "Endogenous opioid peptides: multiple agonists and receptors". Nature. 267 (5611): 495–9. Bibcode:1977Natur.267..495L. doi:10.1038/267495a0. PMID 195217. S2CID 4160761.
    29. ↑ Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. (2002). "Opioid Analgesics; Fries, DS". Foye's principles of medicinal chemistry. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-683-30737-5.
    30. ↑ Girdlestone D (oktobar 2000). "Opioid receptors; Cox BM, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Evans C, Hamon MD, et al.". The IUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification (2nd izd.). London: IUPHAR Media. str. 321–333.
    31. ↑ ""Opioid receptors". IUPHAR Database. International Union of Pharmacology (2008-08-01)". Arhivirano s originala, 3. 3. 2016. Pristupljeno 2. 12. 2008.
    32. ↑ Grevel J, Yu V, Sadée W (maj 1985). "Characterization of a labile naloxone binding site (lambda site) in rat brain". Journal of Neurochemistry. 44 (5): 1647–56. doi:10.1111/j.1471-4159.1985.tb08808.x. PMID 2985759. S2CID 84330114.
    33. ↑ Mizoguchi H, Narita M, Nagase H, Tseng LF (oktobar 2000). "Activation of G-proteins in the mouse pons/medulla by beta-endorphin is mediated by the stimulation of mu- and putative epsilon-receptors". Life Sciences. 67 (22): 2733–43. doi:10.1016/S0024-3205(00)00852-3. PMID 11105989.
    34. ↑ Wollemann M, Benyhe S (juni 2004). "Non-opioid actions of opioid peptides". Life Sciences. 75 (3): 257–70. doi:10.1016/j.lfs.2003.12.005. PMID 15135648.
    35. ↑ Zagon IS, Verderame MF, Allen SS, McLaughlin PJ (februar 2000). "Cloning, sequencing, chromosomal location, and function of cDNAs encoding an opioid growth factor receptor (OGFr) in humans". Brain Research. 856 (1–2): 75–83. doi:10.1016/S0006-8993(99)02330-6. PMID 10677613. S2CID 37516655.
    36. ↑ Zagon IS, Verderame MF, McLaughlin PJ (februar 2002). "The biology of the opioid growth factor receptor (OGFr)". Brain Research. Brain Research Reviews. 38 (3): 351–76. doi:10.1016/S0165-0173(01)00160-6. PMID 11890982. S2CID 37812525.
    37. ↑ Wüster M, Schulz R, Herz A (decembar 1979). "Specificity of opioids towards the mu-, delta- and epsilon-opiate receptors". Neuroscience Letters. 15 (2–3): 193–8. doi:10.1016/0304-3940(79)96112-3. PMID 231238. S2CID 53251283.
    38. ↑ Schulz R, Wüster M, Herz A (mart 1981). "Pharmacological characterization of the epsilon-opiate receptor". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 216 (3): 604–6. PMID 6259326.
    39. ↑ Narita M, Tseng LF (mart 1998). "Evidence for the existence of the beta-endorphin-sensitive "epsilon-opioid receptor" in the brain: the mechanisms of epsilon-mediated antinociception". Japanese Journal of Pharmacology. 76 (3): 233–53. doi:10.1254/jjp.76.233. PMID 9593217.
    40. ↑ Fujii H, Narita M, Mizoguchi H, Murachi M, Tanaka T, Kawai K, et al. (august 2004). "Drug design and synthesis of epsilon opioid receptor agonist: 17-(cyclopropylmethyl)-4,5alpha-epoxy-3,6beta-dihydroxy-6,14-endoethenomorphinan-7alpha-(N-methyl-N-phenethyl)carboxamide (TAN-821) inducing antinociception mediated by putative epsilon opioid receptor". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 12 (15): 4133–45. doi:10.1016/j.bmc.2004.05.024. PMID 15246090.
    41. ↑ Fujii H, Nagase H (2006). "Rational drug design of selective epsilon opioid receptor agonist TAN-821 and antagonist TAN-1014". Current Medicinal Chemistry. 13 (10): 1109–18. doi:10.2174/092986706776360851. PMID 16719773.
    42. ↑ Contet C, Matifas A, Kieffer BL (maj 2004). "No evidence for G-protein-coupled epsilon receptor in the brain of triple opioid receptor knockout mouse". European Journal of Pharmacology. 492 (2–3): 131–6. doi:10.1016/j.ejphar.2004.03.056. PMID 15178356.
    43. ↑ Li, Xiaona; Winters, Nathan D.; Pandey, Shubhi; Lankford, Colten; Stoveken, Hannah M.; Smith, Emery; Chang, Chu-Ting; Zucca, Stefano; Scampavia, Louis; Spicer, Timothy; Martemyanov, Kirill A. (23. 7. 2025). "Homeostatic scaling of dynorphin signaling by a non-canonical opioid receptor". Nature Communications. 16 (1). doi:10.1038/s41467-025-62133-x. ISSN 2041-1723. PMC 12287315 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). Pristupljeno 23. 7. 2025.
    44. ↑ Al-Hasani R, Bruchas MR (decembar 2011). "Molecular mechanisms of opioid receptor-dependent signaling and behavior". Anesthesiology. 115 (6): 1363–81. doi:10.1097/ALN.0b013e318238bba6. PMC 3698859. PMID 22020140.
    45. ↑ "Introduction to Essentials of Cell Biology | Learn Science at Scitable". www.nature.com (jezik: engleski). Pristupljeno 8. 11. 2017.
    46. ↑ Wedegaertner PB, Wilson PT, Bourne HR (januar 1995). "Lipid modifications of trimeric G proteins". The Journal of Biological Chemistry. 270 (2): 503–6. doi:10.1074/jbc.270.2.503. PMID 7822269.
    47. ↑ Philip F, Sengupta P, Scarlata S (juni 2007). "Signaling through a G Protein-coupled receptor and its corresponding G protein follows a stoichiometrically limited model". The Journal of Biological Chemistry. 282 (26): 19203–16. doi:10.1074/jbc.M701558200. PMID 17420253.
    48. ↑ Steer ML (novembar 1975). "Adenyl cyclase". Annals of Surgery. 182 (5): 603–9. doi:10.1097/00000658-197511000-00012. PMC 1344045. PMID 172034.
    49. ↑ Keshwani MM, Kanter JR, Ma Y, Wilderman A, Darshi M, Insel PA, Taylor SS (oktobar 2015). "Mechanisms of cyclic AMP/protein kinase A- and glucocorticoid-mediated apoptosis using S49 lymphoma cells as a model system". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (41): 12681–6. Bibcode:2015PNAS..11212681K. doi:10.1073/pnas.1516057112. PMC 4611605. PMID 26417071.
    50. ↑ Shao XM, Sun J, Jiang YL, Liu BY, Shen Z, Fang F, et al. (2016). "Inhibition of the cAMP/PKA/CREB Pathway Contributes to the Analgesic Effects of Electroacupuncture in the Anterior Cingulate Cortex in a Rat Pain Memory Model". Neural Plasticity. 2016: 5320641. doi:10.1155/2016/5320641. PMC 5206448. PMID 28090359.
    51. ↑ Yamada M, Inanobe A, Kurachi Y (decembar 1998). "G protein regulation of potassium ion channels". Pharmacological Reviews. 50 (4): 723–60. PMID 9860808.
    52. ↑ Kosten TR, George TP (juli 2002). "The neurobiology of opioid dependence: implications for treatment". Science & Practice Perspectives. 1 (1): 13–20. doi:10.1151/spp021113. PMC 2851054. PMID 18567959.
    53. ↑ Befort K, Zilliox C, Filliol D, Yue S, Kieffer BL (juni 1999). "Constitutive activation of the delta opioid receptor by mutations in transmembrane domains III and VII". The Journal of Biological Chemistry. 274 (26): 18574–81. doi:10.1074/jbc.274.26.18574. PMID 10373467.
    54. ↑ Fujita W, Gomes I, Devi LA (septembar 2014). "Revolution in GPCR signalling: opioid receptor heteromers as novel therapeutic targets: IUPHAR review 10". British Journal of Pharmacology. 171 (18): 4155–76. doi:10.1111/bph.12798. PMC 4241085. PMID 24916280.

    Dopunska literatura

    [uredi | uredi izvor]

    Vanjski linkovi

    [uredi | uredi izvor]

    Šablon:G-protein spregnuti receptori Šablon:Neuropeptidni receptori Šablon:Opioidergici

    Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Opioidni_receptor&oldid=3770521"