Nasljedna hemoragijska telangiektazija

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
(Preusmjereno sa Osler-Weber-Renduov sindrom)
Nasljedna hemoragijska telangiektazija
Karakteristična telangiektazijska usna
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10I78.0
ICD-9448.0
OMIM187300 OMIM: 600376 OMIM: 601101 OMIM: 610655 OMIM: 175050
DiseasesDB9303
MedlinePlus000837
eMedicinemed/2764 ped/1668 derm/782
MeSHD013683
GeneReviewsHereditary Hemorrhagic Telangiectasia

Nasljedna hemoragijska telangiektazija ili nasljedna hemoragijska telangiektaza (HHT), poznata i kao Osler-Weber-Renduova bolest i Osler-Weber-Renduov sindrom, je rijetki autosomno dominantni genetički poremećaj, koji dovodi do abnormalnog stvaranja krvnih sudova u koži, sluznici, a često i u organima kao što su pluća, jetra i mozak.[1][2]

Može izazvati krvarenja iz nosa, akutna i hronična krvarenja iz probavnog trakta i različitih problema, uslijed zahvaćenosti drugih organa. Tretman se fokusira na smanjenje krvarenja iz lezija krvnih sudova, a ponekad i operaciju ili druge ciljane intervencije za uklanjanje arteriovenskih malformacija u organima. Za hronično krvarenje često su potrebni suplementi gvožđa, a ponekad transfuzija krvi. HHT se prenosi na autosomno dominantno način, a javlja se kod jednog od 5.000–8.000 ljudi u Sjevernoj Americi.[1][2]

Bolest nosi imena Ser Williama Oslera, Henrija Julesa Louisa Marie Rendua i Fredericka Parkesa Webera, koji su je opisali krajem 19. i početkom 20. stoljeća.[3]

Znaci i simptomi[uredi | uredi izvor]

Telangiektaza[uredi | uredi izvor]

Jezične telangiektaze kod osobe sa nasljednom hemoragiijsom telangiektazijom

Telangiectaza (male vaskularne malformacije) mogu se javiti na koži i sluznicama nosa i gastrointestinalnog trakta. Najčešći problem je krvarenje iz nosa (epistaksa), koji se često dešava od djetinjstva i pogađa oko 90–95% ljudi s HHT. Lezije na koži i ustima krvare rjeđe, ali se mogu smatrati kozmetičkom neprikladnošću; utiču na oko 80 % slučajeva.[1][2] Oštećenja kože karakteristično se javljaju na usnama, nosu i prstima, te na koži lica na mjestima izloženim suncu. Pojavljuju se iznenada, a s vremenom se njihov broj povećava.[2]

Oko 20% je pogođeno simptomatskim lezijama probavnog trakta, iako veći postotak imaju lezije koje ne uzrokuju simptome. Ove lezije mogu povremeno krvariti, što je rijetko dovoljno značajno da bi se moglo primijetiti (u obliku krvavog povraćanja ili crne stolice), ali na kraju mogu dovesti do iscrpljenja gvožđa u tijelu, što rezultira anemijom zbog nedostatka gvožđa.[1][2]

Genetika[uredi | uredi izvor]

Nasljedna hemoragijska telangiectaza ima obrazac autosomno dominantnog nasljeđivanja.

HHT je genetički poremećaj s autosomno dominantnim obrascem nasljeđivanja. Oni sa simptomima HHT koji nemaju srodnika s tom bolešću mogu imati novu mutaciju.[4] Homozigotnost je fatalna već in utero.[1]

Prepoznato je pet genetičkih tipova HHT. Od njih su tri povezana s određenim genom, dok su preostala dva povezana samo s određenim lokusom. Više od 80% svih slučajeva HHT-a posljedica je mutacija na ili ENG ili ACVRL1 lokusina.[5] Ukupno je poznato preko 600 različitih mutacija. Vjerovatno će u određenim populacijama prevladati bilo koji tip, ali podaci su oprečni. Mutacije MADH4, koje uz HHT uzrokuju polipozu debelog crijeva, čine oko 2% mutacija koje uzrokuju bolest. Osim MADH4, nije jasno da li mutacije u ENG i ACVRL1 dovode do određenih simptoma,[1] iako neki izvještaji sugeriraju da će mutacije ENG vjerojatnije uzrokovati plućne probleme, dok mutacije ACVRL1 mogu izazvati više problema s jetrom,[2][6] i plućnu hipertenziju, što je poseban problem kod ljudi s mutacijama ACVRL1.[5] Osobe s potpuno istim mutacijama mogu imati različitu prirodu i težinu simptoma, što sugerira da dodatni geni ili drugi faktori rizika mogu odrediti brzinu kojom će lezije razvijati; oni još nisu identificirani.[2][5]

Naziv OMIM Gen Lokus Opis
HHT1 OMIM: 187300 ENG 9q34.1 ENG kodira endoglin, receptor TGF-β1 (transformirajući faktor rasta beta 1) i TGF-β3; genetička veza identificirana je 1994.[7] Primijećen je visok udio okvirnih mutacija.[1] Praktično se sve mutacije javljaju u vančelijkom dijelu proteina (dijelu koji je na površini ćelije).[5]
HHT2 OMIM: 600376 ACVRL1 12q11-q14 ACVRL1 kodira Alk-1 (ACVR1, kinazoliki aktivinski receptor 1), TGF-β1 receptor; genetička veza identificirana je1996.[8]
HHT3 OMIM: 601101 Nepoznat 5q31 Funkcija nepoznata, veza identificirana u 2005.[9]
HHT4 OMIM: 610655 Nepoznat 7p14. Funkcija nepoznata, veza identificirana 2006.[10]
JPHT OMIM: 175050 MADH4 18q21.1 MADH4 kodira SMAD4, unutarćelijski signalni protein superporodice za TGF receptore. Mutacije ovog gena uzrokuju HHT i juvenilnu polipozu. Veza je identificirana 2004.[11] Mutacije uglavnom u egzonima 8–11, često de novo (novostečene, a ne naslijeđene)[1]

Patofiziologija[uredi | uredi izvor]

Sema TGF-β signalnog puta. Za signalizaciju je potreban endoglin (žuti).
Ligand (plavi) se veže za receptorski kompleks; crvena označava protein tipa II receptora, koji aktivira protein tipa I receptora (turkizoza), kao što je alk-1, koji zauzvrat fosforilira nuklearni transkripcijski faktor zasnovan na SMAD-u (zeleni i ljubičasti).

Smatra se da telangiektaze i arteriovenske malformacije u HHT nastaju zbog promjena u angiogenezi, razvoju novih, iz postojećih krvnih sudova. Razvoj novog suda zahtijeva aktiviranje i migraciju različitih tipova ćelija, uglavnom endotela, glatkog mišića i pericita. Tačan mehanizam kojim HHT mutacije utiču na ovaj proces još nije jasan, a vjerojatno je da narušavaju ravnotežu između pro- i antiangiogenih signala u krvnim sudovima. Zid telangiektaza neobično je krhak, što objašnjava tendenciju krvarenja ovih lezija.[1]

Svi do sada poznati geni koji su povezani sa HHT kodom za proteine u TGF-β signalni put. Ovo je grupa proteina koja učestvuje u hormonskoj transdukciji signala transformacije beta faktora rasta beta (transformacije faktora rasta beta, koštanog morfogenetskog proteina i faktor diferencijacije rasta, posebno BMP9 / GDF2 i BMP10. Hormoni ne ulaze u ćeliju već se povezuju s receptorima na ćelijskoj membrani; oni zatim aktiviraju druge proteine, na kraju utičući na ćelijsko ponašanje na brojne načine kao što su ćelijsko preživljavanje, proliferacija (povećanje broja) i diferencijacija (postajući sve specijaliziraniji).[1] Da bi signal hormona bio adekvatno transduciran, potrebna je kombinacija proteina: po dva od Serin/treonin-specifične kinaze membranskog receptora i endoglina. Kada su vezani za hormon, proteini receptora tipa II fosforiliziraju (transfer fosfat) na proteine receptora tipa I (od kojih je jedan Alk-1), koji zauzvrat fosforiliraju kompleks SMAD proteina (uglavnom SMAD1, SMAD5 i SMAD8). Oni se vežu za SMAD4 i migriraju u ćelijsko jedro, gdje djeluju kao transkripcijski faktori i sudjeluju u transkripcijama određenih gena. Pored SMAD puta, membranski receptori djeluju i na MAPK put, koji ima dodatne akcije na ponašanje ćelija.[2] I Alk-1 i endoglin su pretežno eksprimirani u endotelu, možda objašnjavajući zašto mutacije ovih proteina koje uzrokuju HHT pretežno dovode do problema sa krvnim sudovima.[2][5] I ENG i ACVRL1 mutacije uglavnom dovode do nedovoljne proizvodnje srodnih proteina, umjesto do njihovog neispravnog funkcioniranja.[5]

Dijagnoza[uredi | uredi izvor]

Dijagnostički testovi mogu se provoditi iz različitih razloga. Prvo, potrebni su neki testovi kako bi se potvrdila ili opovrgla dijagnoza. Drugo, neki su potrebni da bi se identificirale sve potencijalne komplikacije.[4]

Telangiektaze[uredi | uredi izvor]

Vaskularna lezija u probavnom traktu koja se liječi koagulacijom argonove plazme.

Telangiektaze kože i usne šupljine mogu se vizuelno identificirati na fizičkom pregledu, a slično se lezije u nosu mogu vidjeti na endoskopiji nazofarinksa ili laringoskopijom. Ozbiljnost krvarenja iz nosa može se objektivno kvantificirati pomoću mrežne ankete u kojoj se bilježi broj epizoda krvarenja iz nosa i njihovo trajanje.[2]

Teleangiektaze probavnog trakta mogu se identificirati na ezofagogastroduodenoskopiji (endoskopija jednjaka, želuca i prvog dijela tankog crijeva). Ovaj postupak obično se poduzima samo ako postoji anemija koja je izraženija od očekivane ozbiljnošću krvarenja iz nosa ili ako postoje dokazi o ozbiljnom krvarenju (povraćanje krvi, crna stolica). Ako je broj lezija uočenih na endoskopiji neočekivano nizak, ostatak tankog crijeva može se pregledati pomoću endoskopija kapsule, u kojem pacijent proguta uređaj u obliku kapsule koji sadrži minijaturnu kameru koja prenosi slike probavnog trakta na prijenosni digitalni snimač.[2]

Arteriovenske malformacije[uredi | uredi izvor]

Identifikacija AVM zahtijeva detaljno medicinsko snimanje organa koji su najčešće pogođeni ovim lezijama. Nisu svi AVM-ovi uzroci simptoma ili su u opasnosti da to učine, pa stoga postoji određena razlika između stručnjaka da li će se takva ispitivanja provoditi i kojim modalitetom; odluke o ovom pitanju često se donose zajedno s pacijentom.[1]

Na AVM pluća može se sumnjati zbog njihovog abnormalnog izgleda na RTG grudnog koša ili hipoksiji (nizak nivo kisika) na pulsnoj oksimetriji ili određivanje plina iz arterijske krvi. Mjehurićna kontrastna ehokardiografija (ehokardiografija mjehurića)] može se koristiti kao alat za provjeru i za utvrđivanje abnormalnih veza između plućne arterije i vene. To uključuje injekciju promućkanog fiziološkog rastvora u venu, nakon čega slijedi snimanje srca na ultrazvuku. Uobičajeno, pluća uklanjaju male mjehuriće zraka iz cirkulacije, pa se oni vide samo u desnoj pretkomori i desnoj komori. Ako je prisutan AVM, mjehurići se pojavljuju u lijevoj pretkomori i lijevoj komori, obično 3-10 srčani ciklusa nakon desne strane; ovo je sporije nego u srčanoj mahani, u kojoj postoje izravne veze između desne i lijeve strane srca. Veći broj mjehurića vjerovatnije ukazuje na prisustvo AVM-a. Eho mjehurića nije savršen alat za provjeru jer može propustiti manje AVM-ove i ne identificira mjesto AVM-ova. Za identifikaciju lezija pluća, često se kontrastom-pojačana računarska tomografija (CT angiografija) koristi; ovaj modalitet ima osetljivost preko 90%.[1][2] Možda će biti moguće izostaviti administraciju kontrasta na modernim CT-skenerima.[6] Ehokardiografija se koristi i ako postoji sumnja na plućnu hipertenziju ili srčanu insuficijenciju sa velikim učinkom zbog velikih lezija jetre, a ponekad slijedi kateterizacija srca, za mjerenje pritiska unutar različitih (pret)komora srca.[1]

CT skeniranje vaskularnih malformacija u jetri kod pacijenta sa nasljednom hemoragijskom telangiektazijom koja uzrokuje nehomogeni perfuzijski obrazac.

Na AVM jetre može se sumnjati zbog abnormalnih testova funkcije krvi jetre, jer se razvijaju simptomi zatajenja srca ili zbog žutice ili drugih simptoma poremećaja funkcije jetre. Najpouzdaniji početni skrining test je Doplerska ultrasonografija jetre; ovo ima vrlo visoku osjetljivost za prepoznavanje vaskularnih lezija u jetri. Ako je potrebno, CT s pojačanim kontrastom može se koristiti za daljnju karakterizaciju AVM-a. Izuzetno je uobičajeno pronaći slučajne čvorove na snimcima jetre, najčešće zbog fokusne nodulske hiperplazije (FNH), jer su one sto puta češće u HHT, u odnosu na opću populaciju. FNH se smatra bezopasnom. Općenito se koriste tumorski markeri i dodatni modaliteti slike za razlikovanje FNH i malignih tumora jetre. Biopsija jetre ne preporučuje se kod osoba s HHT, jer rizik od krvarenja iz AVM u jetri može biti značajan.[4][12] Skeniranje jetre može biti korisno ako se sumnja na HHT, ali ne ispunjava kriterije, ukoliko se ne mogu dokazati lezije jetre.[4] Moždana AVM-a može se otkriti na angiografiji računarske tomografije (CTA ili CT-angio) ili angiografskoj magnetnoj rezonanci (MRA); CTA je bolji prikazivanju samih sudova, a MRA pruža više detalja o odnosu AVM-a i okolnog moždanog tkiva. Općenito, preporučuje se MRI.[2] Mogu se naći razni tipovi vaskularnih malformacija: AVM, mikro-AVM, telangiektazije i arteriovenske fistule.[4] Ako se razmišlja o operaciji, embolizaciji ili drugom liječenju (vidi ispod), može biti potrebna cerebralna angiografija, da bi se dobilo dovoljno detalja o krvnim sudovima. Ovaj postupak nosi mali rizik od moždanog udara (0,5%) i zato je ograničen na specifične okolnosti.[4][13] Najnovije profesionalne smjernice preporučuju da se sva djeca sa sumnjom ili definitivnim HHT-om podvrgnu MRI mozga rano u životu, kako bi se identificirali AVM-i koji mogu prouzročiti velike komplikacije. Drugi sugeriraju da je pregled cerebralnih AVM-a vjerojatno nepotreban onima koji nemaju bilo kakve neurološke simptome, jer većinu lezija otkrivenih na skriningi ne bi trebalo liječiti, stvarajući neželjene nedoumice.[1]

Liječenje[uredi | uredi izvor]

Liječenje HHT je simptomatsko (bavi se simptomima, a ne samom bolešću), jer ne postoji terapija koja direktno zaustavlja razvoj telangiektazija i AVM-a. Nadalje, primjenjuju se neki tretmani kako bi se spriječio razvoj uobičajenih komplikacija.[4] Hronična krvarenja iz nosa i krvarenja iz probavnog trakta mogu dovesti do anemije; ako se samo krvarenje ne može u potpunosti zaustaviti, anemija zahtijeva liječenje suplementima gvožđa. Oni koji ne podnose tablete ili rastvore gvožđa, mogu zahtijevati davanje gvožđa intravenski i transfuzijom krvi ako anemija izaziva ozbiljne simptome, koji nalažu brzo poboljšanje krvne slike.[2][4]

Većina tretmana koji se koriste kod HHT opisani su kod odraslih, primjenjuje se i u liječenju djece, ali uz iskustveno ograničenije.[4] Žene s HHT koje započnu trudnoću imaju povećan rizik od komplikacija i trebaju pažljivo posmatranje, iako je apsolutni rizik i dalje nizak (1%).[1]

Epidemiologija[uredi | uredi izvor]

Nizozemski Antili, gdje je HHT češći nego bilo gdje u svijetu, smješteni uz obale Venecuele

Studije stanovništva iz brojnih područja u svijetu pokazale su da se HHT javlja približno jednakom učestalošću u gotovo svim populacijama: negdje oko 1/5.000. U nekim područjima je mnogo češća; naprimjer, u francuskoj regiji Haut Jura stopa je 1: 2351 – dvostruko veća nego u ostalim populacijama. To se pripisuje efektu osnivača, u kojem populacija koja potiče od malog broja predaka ima visoku stopu određene nasljedne osobine jer je jedan od tih predaka imao određenu osobinu.[5] U Haut Juri, pokazalo se da je ovo rezultat određene mutacije ACVRL1 (zvane c.1112dupG ili c.1112_1113insG).[2] Najveća stopa HHT je 1: 1.331, što je prijavljeno za Bonaire i Curaçao, dva otoka u Karibima koja pripadaju Holandskim Antilima.[5]

Većina ljudi s HHT ima normalan životni vijek.[1] Lezije kože i krvarenja iz nosa imaju tendenciju da se razvijaju u djetinjstvu. AVM-ovi su vjerovatno prisutni od rođenja, ali ne moraju nužno uzrokovati nikakve simptome. Česta krvarenja iz nosa najčešći su simptom i mogu značajno utjecati na kvalitet života.[14]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Govani FS, Shovlin CL (juli 2009). "Hereditary haemorrhagic telangiectasia: a clinical and scientific review". European Journal of Human Genetics. 17 (7): 860–71. doi:10.1038/ejhg.2009.35. PMC 2986493. PMID 19337313.
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Dupuis-Girod S, Bailly S, Plauchu H (mart 2010). "Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): from molecular biology to patient care". J. Thromb. Haemost. 8 (7): 1447–56. doi:10.1111/j.1538-7836.2010.03860.x. PMID 20345718. Greška kod citiranja: Neispravna oznaka <ref>; naziv "Dupuis" definiran je nekoliko puta s različitim sadržajem
  3. ^ Fuchizaki U, Miyamori H, Kitagawa S, Kaneko S, Kobayashi K (November 2003). "Hereditary haemorrhagic telangiectasia (Rendu–Osler–Weber disease)". Lancet. 362 (9394): 1490–4. doi:10.1016/S0140-6736(03)14696-X:Hereditary haemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber disease)
  4. ^ a b c d e f g h i Faughnan ME, Palda VA, Garcia-Tsao G, et al. (2011). "International guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia". Journal of Medical Genetics. 48 (2): 73–87. doi:10.1136/jmg.2009.069013. PMID 19553198. S2CID 18957466.
  5. ^ a b c d e f g h Abdalla SA, Letarte M (februar 2006). "Hereditary haemorrhagic telangiectasia: current views on genetics and mechanisms of disease". Journal of Medical Genetics. 43 (2): 97–110. doi:10.1136/jmg.2005.030833. PMC 2603035. PMID 15879500.
  6. ^ a b Greška kod citiranja: Nevaljana oznaka <ref>; nije naveden tekst za reference s imenom Faughnan
  7. ^ McAllister KA, Grogg KM, Johnson DW, et al. (decembar 1994). "Endoglin, a TGF-beta binding protein of endothelial cells, is the gene for hereditary haemorrhagic telangiectasia type 1". Nat. Genet. 8 (4): 345–51. doi:10.1038/ng1294-345. PMID 7894484. S2CID 21623340.
  8. ^ Johnson DW, Berg JN, Baldwin MA, et al. (juni 1996). "Mutations in the activin receptor-like kinase 1 gene in hereditary haemorrhagic telangiectasia type 2". Nat. Genet. 13 (2): 189–95. doi:10.1038/ng0696-189. PMID 8640225. S2CID 21379604.
  9. ^ Cole SG, Begbie ME, Wallace GM, Shovlin CL (2005). "A new locus for hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT3) maps to chromosome 5". Journal of Medical Genetics. 42 (7): 577–82. doi:10.1136/jmg.2004.028712. PMC 1736109. PMID 15994879.
  10. ^ Bayrak-Toydemir P, McDonald J, Akarsu N, et al. (2006). "A fourth locus for hereditary hemorrhagic telangiectasia maps to chromosome 7". American Journal of Medical Genetics. 140 (20): 2155–62. doi:10.1002/ajmg.a.31450. PMID 16969873. S2CID 7393654.
  11. ^ Gallione CJ, Repetto GM, Legius E, et al. (mart 2004). "A combined syndrome of juvenile polyposis and hereditary haemorrhagic telangiectasia associated with mutations in MADH4 (SMAD4)". Lancet. 363 (9412): 852–9. doi:10.1016/S0140-6736(04)15732-2. PMID 15031030. S2CID 29539536.
  12. ^ Greška kod citiranja: Nevaljana oznaka <ref>; nije naveden tekst za reference s imenom Buscarini
  13. ^ Greška kod citiranja: Nevaljana oznaka <ref>; nije naveden tekst za reference s imenom Friedlander
  14. ^ Greška kod citiranja: Nevaljana oznaka <ref>; nije naveden tekst za reference s imenom Gudelines

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

Šablon:Vaskularne bolesti

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Nasljedna_hemoragijska_telangiektazija&oldid=3321361"