PALB2

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
PALB2
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

2W18, 3EU7

Identifikatori
AliasiPALB2
Vanjski ID-jeviOMIM: 610355 MGI: 3040695 HomoloGene: 11652 GeneCards: PALB2
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 16 (čovjek)
Hrom.Hromosom 16 (čovjek)[1]
Hromosom 16 (čovjek)
Genomska lokacija za PALB2
Genomska lokacija za PALB2
Bend16p12.2Početak23,603,160 bp[1]
Kraj23,641,310 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 7 (miš)
Hrom.Hromosom 7 (miš)[2]
Hromosom 7 (miš)
Genomska lokacija za PALB2
Genomska lokacija za PALB2
Bend7|7 F2Početak121,706,485 bp[2]
Kraj121,732,208 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije
Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija DNA binding
GO:0001948, GO:0016582 protein binding
Ćelijska komponenta Nukleoplazma
Jedro
Biološki proces animal organ morphogenesis
somitogenesis
post-anal tail morphogenesis
cellular response to DNA damage stimulus
DNA recombination
mesoderm development
negative regulation of apoptotic process
in utero embryonic development
multicellular organism growth
embryonic organ development
inner cell mass cell proliferation
GO:0100026 Popravka DNK
double-strand break repair via homologous recombination
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_024675

NM_001081238
NM_001289842
NM_001289843
NM_001289844
NM_001289845

NM_172744

RefSeq (bjelančevina)

NP_078951

NP_001074707
NP_001276771
NP_001276772
NP_001276773
NP_001276774

Lokacija (UCSC)Chr 16: 23.6 – 23.64 MbChr 7: 121.71 – 121.73 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Partner i lokalizator BRCA2, znan i kao PALB2 ili FANCN, jest protein koji je kod ljudi kodiran genom PALB2 sa hromosoma 16.[5][6][7]

Aminokiselinska sekvenca[uredi | uredi izvor]

Dužina polipeptidnog lanca je 1.186 aminokiselina, a molekulska težina 131.295 Da.[5]

1020304050
MDEPPGKPLSCEEKEKLKEKLAFLKREYSKTLARLQRAQRAEKIKHSIKK
TVEEQDCLSQQDLSPQLKHSEPKNKICVYDKLHIKTHLDEETGEKTSITL
DVGPESFNPGDGPGGLPIQRTDDTQEHFPHRVSDPSGEQKQKLPSRRKKQ
QKRTFISQERDCVFGTDSLRLSGKRLKEQEEISSKNPARSPVTEIRTHLL
SLKSELPDSPEPVTEINEDSVLIPPTAQPEKGVDTFLRRPNFTRATTVPL
QTLSDSGSSQHLEHIPPKGSSELTTHDLKNIRFTSPVSLEAQGKKMTVST
DNLLVNKAISKSGQLPTSSNLEANISCSLNELTYNNLPANENQNLKEQNQ
TEKSLKSPSDTLDGRNENLQESEILSQPKSLSLEATSPLSAEKHSCTVPE
GLLFPAEYYVRTTRSMSNCQRKVAVEAVIQSHLDVKKKGFKNKNKDASKN
LNLSNEETDQSEIRMSGTCTGQPSSRTSQKLLSLTKVSSPAGPTEDNDLS
RKAVAQAPGRRYTGKRKSACTPASDHCEPLLPTSSLSIVNRSKEEVTSHK
YQHEKLFIQVKGKKSRHQKEDSLSWSNSAYLSLDDDAFTAPFHRDGMLSL
KQLLSFLSITDFQLPDEDFGPLKLEKVKSCSEKPVEPFESKMFGERHLKE
GSCIFPEELSPKRMDTEMEDLEEDLIVLPGKSHPKRPNSQSQHTKTGLSS
SILLYTPLNTVAPDDNDRPTTDMCSPAFPILGTTPAFGPQGSYEKASTEV
AGRTCCTPQLAHLKDSVCLASDTKQFDSSGSPAKPHTTLQVSGRQGQPTC
DCDSVPPGTPPPIESFTFKENQLCRNTCQELHKHSVEQTETAELPASDSI
NPGNLQLVSELKNPSGSCSVDVSAMFWERAGCKEPCIITACEDVVSLWKA
LDAWQWEKLYTWHFAEVPVLQIVPVPDVYNLVCVALGNLEIREIRALFCS
SDDESEKQVLLKSGNIKAVLGLTKRRLVSSSGTLSDQQVEVMTFAEDGGG
KENQFLMPPEETILTFAEVQGMQEALLGTTIMNNIVIWNLKTGQLLKKMH
IDDSYQASVCHKAYSEMGLLFIVLSHPCAKESESLRSPVFQLIVINPKTT
LSVGVMLYCLPPGQAGRFLEGDVKDHCAAAILTSGTIAIWDLLLGQCTAL
LPPVSDQHWSFVKWSGTDSHLLAGQKDGNIFVYHYS

Funkcija[uredi | uredi izvor]

Karakterizirani domeni PALB2
Rekombinacijski popravak oštećenja dvostrukog lanca DNK – neki ključni koraci. ATM (ATM) je protein-kinaza koju regrutuje i aktivira dvolančani prekidi DNK. Dvolančana oštećenja DNK također aktiviraju jezgarni kompleks Fanconijeve anemije (FANCA/B/C/E/F/G/L/M).[8] Jezgarni kompleks FA monoubikvitinira nizvodno cilja na FANCD2 i FANCI.[9] ATM aktivira (fosforilira) CHEK2 i FANCD2[10] CHEK2 fosforilizira BRCA1.[11] Ubikvitinirani su kompleksi FANCD2 sa BRCA1 i RAD51.[12] Protein PALB2 djeluje kao čvorište,[13] spajajući BRCA1, BRCA2 i RAD51 na mestu prekida dvolančane DNK, a također se vezuje za RAD51C, člana RAD51 paralognog kompleksa RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2 (BCDX2). Kompleks BCDX2 je odgovoran za regrutaciju RAD51 ili stabilizaciju na mjestima oštećenja.[14] RAD51 ima glavnu ulogu u homolognorekombinacijkom popravku DNK tokom popravke dvostrukog lanca. U ovom procesu, odvija se razmjena lanaca DNK zavisna od ATP-a, u kojoj jedan lanac napada lance uparene bazama homolognih molekula DNK. RAD51 je uključen u potragu za homologijom i fazama uparivanja lanaca u procesu.

Ovaj gen kodira protein koji funkcioniše u održavanju genoma (popravak dvostrukog lanca). Ovaj protein se veže i kolokalizira s proteinom ranog početka raka dojke 2 (BRCA2) u jedarnim žarištima i vjerovatno omogućava stabilnu unutarjedarnu lokalizaciju i akumulaciju BRCA2.[5] PALB2 vezuje jedan lanac DNK i direktno stupa u interakciju s rekombinazom RAD51, kako bi stimulirao invaziju lanaca, vitalni korak homologne rekombinacije,[15] PALB2 može funkcionirati sinergijski s himerom BRCA2 vanom piccolo ili piBRCA2), kako bi dalje promovirao invaziju niti.[15]

Klinički značaj[uredi | uredi izvor]

Varijante gena PALB2 povezane su sa povećanim rizikom od razvoja raka dojke [16] veličine slične onoj povezanoj s mutacijama BRCA2 [17] a ćelije sa nedostatkom PALB2 osjetljive su na PARP inhibitore.[15]

Naučnici iz Sol Goldman Centra za istraživanje raka pankreasa u Johns Hopkinsu nedavno su identificirali PALB2 kao gen osjetljivosti na porodični rak pankreasa. Ovo je utrlo put za razvoj novog genskog testa za porodice u kojima se rak pankreasa javlja u više članova porodice.[18] Ambry je Testove za PALB2 razvili su Ambry Genetics [19] i Myriad Genetics[20] koji su sada dostupni.

Profilaksna mastektomija treba biti razmotrena za žene koje su imale rak dojke i mutaciju PALB2.[21][22]

Bialelne mutacije u PALB2 (također poznate kao FANCN), slične bialelnim mutacijama BRCA2, uzrokuju Fanconijevu anemiju.[7]

Mutacije ovog gena povezane su s povećanim rizikom od raka jajnika, dojke i gušterače.[23]

Mejoza[uredi | uredi izvor]

Mutirani PALB2 muški miševi imaju smanjenu plodnost.[24] Čini se da je ova smanjena plodnost posljedica trošenja zametnih ćelija koje je rezultat kombinacije nepopravljenih prekida DNK tokom mejoze i defektne sinapse hromosoma X i Y. Čini se da je funkcija popravka oštećenja DNK putedm homologne rekombinacije tokom mejoze, posebno prekida dvostrukih lanaca. Interakcija PALB2-BRCA1 je vjerovatno važna za popravku takvih oštećenja tokom mejoze muškaraca.

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000083093 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000044702 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c "Entrez Gene: PALB2 partner and localizer of BRCA2".
  6. ^ Xia B, Sheng Q, Nakanishi K, Ohashi A, Wu J, Christ N, et al. (juni 2006). "Control of BRCA2 cellular and clinical functions by a nuclear partner, PALB2". Molecular Cell. 22 (6): 719–29. doi:10.1016/j.molcel.2006.05.022. PMID 16793542.
  7. ^ a b Xia B, Dorsman JC, Ameziane N, de Vries Y, Rooimans MA, Sheng Q, et al. (februar 2007). "Fanconi anemia is associated with a defect in the BRCA2 partner PALB2". Nature Genetics. 39 (2): 159–61. doi:10.1038/ng1942. PMID 17200672. S2CID 36491877.
  8. ^ D'Andrea AD (maj 2010). "Susceptibility pathways in Fanconi's anemia and breast cancer". The New England Journal of Medicine. 362 (20): 1909–19. doi:10.1056/NEJMra0809889. PMC 3069698. PMID 20484397.
  9. ^ Sobeck A, Stone S, Landais I, de Graaf B, Hoatlin ME (septembar 2009). "The Fanconi anemia protein FANCM is controlled by FANCD2 and the ATR/ATM pathways". The Journal of Biological Chemistry. 284 (38): 25560–8. doi:10.1074/jbc.M109.007690. PMC 2757957. PMID 19633289.
  10. ^ Castillo P, Bogliolo M, Surralles J (maj 2011). "Coordinated action of the Fanconi anemia and ataxia telangiectasia pathways in response to oxidative damage". DNA Repair. 10 (5): 518–25. doi:10.1016/j.dnarep.2011.02.007. PMID 21466974.
  11. ^ Stolz A, Ertych N, Bastians H (februar 2011). "Tumor suppressor CHK2: regulator of DNA damage response and mediator of chromosomal stability". Clinical Cancer Research. 17 (3): 401–5. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-1215. PMID 21088254.
  12. ^ Taniguchi T, Garcia-Higuera I, Andreassen PR, Gregory RC, Grompe M, D'Andrea AD (oktobar 2002). "S-phase-specific interaction of the Fanconi anemia protein, FANCD2, with BRCA1 and RAD51". Blood. 100 (7): 2414–20. doi:10.1182/blood-2002-01-0278. PMID 12239151. S2CID 11001855.
  13. ^ Park JY, Zhang F, Andreassen PR (august 2014). "PALB2: the hub of a network of tumor suppressors involved in DNA damage responses". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1846 (1): 263–75. doi:10.1016/j.bbcan.2014.06.003. PMC 4183126. PMID 24998779.
  14. ^ Chun J, Buechelmaier ES, Powell SN (januar 2013). "Rad51 paralog complexes BCDX2 and CX3 act at different stages in the BRCA1-BRCA2-dependent homologous recombination pathway". Molecular and Cellular Biology. 33 (2): 387–95. doi:10.1128/MCB.00465-12. PMC 3554112. PMID 23149936.
  15. ^ a b c Buisson R, Dion-Côté AM, Coulombe Y, Launay H, Cai H, Stasiak AZ, et al. (oktobar 2010). "Cooperation of breast cancer proteins PALB2 and piccolo BRCA2 in stimulating homologous recombination". Nature Structural & Molecular Biology. 17 (10): 1247–54. doi:10.1038/nsmb.1915. PMC 4094107. PMID 20871615.
  16. ^ Chen P, Liang J, Wang Z, Zhou X, Chen L, Li M, et al. (septembar 2008). "Association of common PALB2 polymorphisms with breast cancer risk: a case-control study". Clinical Cancer Research. 14 (18): 5931–7. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-0429. PMID 18794107.
  17. ^ Antoniou AC, Casadei S, Heikkinen T, Barrowdale D, Pylkäs K, Roberts J, et al. (august 2014). "Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2". The New England Journal of Medicine. 371 (6): 497–506. doi:10.1056/NEJMoa1400382. PMC 4157599. PMID 25099575.
  18. ^ Jones S, Hruban RH, Kamiyama M, Borges M, Zhang X, Parsons DW, et al. (april 2009). "Exomic sequencing identifies PALB2 as a pancreatic cancer susceptibility gene". Science. 324 (5924): 217. Bibcode:2009Sci...324..217J. doi:10.1126/science.1171202. PMC 2684332. PMID 19264984.
  19. ^ "Ambry Genetics".
  20. ^ "Myriad Genetics". Arhivirano s originala, 25. 3. 2012. Pristupljeno 21. 2. 2013.
  21. ^ Wright FC, Look Hong NJ, Quan ML, Beyfuss K, Temple S, Covelli A, et al. (februar 2018). "Indications for Contralateral Prophylactic Mastectomy: A Consensus Statement Using Modified Delphi Methodology". Annals of Surgery. 267 (2): 271–279. doi:10.1097/SLA.0000000000002309. PMID 28594745. S2CID 28223281.
  22. ^ Song CV, Teo SH, Taib NA, Yip CH (2018). "BRCA, TP53 and PALB2: a literature review". ecancermedicalscience. 12: 863. doi:10.3332/ecancer.2018.863. PMC 6113980. PMID 30174725.
  23. ^ Yang X, Leslie G, Doroszuk A, Schneider S, Allen J, Decker B, et al. (decembar 2019). "PALB2 Pathogenic Variants: An International Study of 524 Families". Journal of Clinical Oncology. 38 (7): 674–685. doi:10.1200/JCO.19.01907. PMC 7049229. PMID 31841383.
  24. ^ Simhadri S, Peterson S, Patel DS, Huo Y, Cai H, Bowman-Colin C, et al. (august 2014). "Male fertility defect associated with disrupted BRCA1-PALB2 interaction in mice". The Journal of Biological Chemistry. 289 (35): 24617–29. doi:10.1074/jbc.M114.566141. PMC 4148885. PMID 25016020.

Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]