Pantotenat-kinazi pridruženi neurodegeneracijski protein
| Pantotenat-kinazi pridružena neurodegeneracija (Neurodegeneracija sa nakupljanjem gvožđa u mozgu 1)  | |
|---|---|
| Klasifikacija i vanjski resursi | |
| ICD-10 | G23.0 |
| ICD-9 | 333.0 |
| OMIM | 234200 |
| DiseasesDB | 29462 |
| MedlinePlus | 001225 |
| eMedicine | neuro/151 |
| MeSH | D006211 |
| GeneReviews | Pantotenat-kinazi pridružena neurodegeneracija
|
Neurodegeneracija povezana sa pantotenat-kinazom (PKAN), ranije zvana Hallervorden– Spatzov sindrom,[1] je nasljednaa degenerativna bolest mozga koja može izazvati parkinsonizam, distonije, demencije i na kraju smrt. Neurodegeneraciju PKAN prati višak gvožđa koji se progresivno nakuplja u mozgu.
Znaci i simptomi
[uredi | uredi izvor]Simptomi obično počinju u djetinjstvu i progresivni su, što često rezultira smrću u ranoj odrasloj dobi. Simptomi PKAN-a počinju prije srednjeg djetinjstva, a najčešće se primjećuju prije desete godine života. Simptomi uključuju smetnje kao što su:
- Distonija (ponavljajuće nekontrolirane kontrakcije mišića koje mogu izazvati trzanje ili uvrtanje određenih mišićnih grupa)
- Disfagija i disartrija zbog sudjelovanja mišićnih grupa uključenih u govor
- Rigidnost / ukočenost udova
- Drhtanje
- Klecanje pokreta
- Demencija
- Ukočenost
- Slabost
- Napadi (rijetko)
- Hodanje na prstima
- Retinitis pigmentosa, još jedna degenerativna bolest koja pogađa mrežnjaču, često uzrokujući promjenu boje mrežnjače i njeno progresivno propadanje u početku, uzrokujući noćno sljepilo, a kasnije rezultirajući potpunim gubitkom vida.
Oko 25% pogođenih doživljava nekarakterističan oblik PKAN-a koji se razvija nakon 10. godine života i slijedi sporiji, postupniji tempo pogoršanja od onih prije 10. godine života. Ove osobe suočavaju se sa značajnim govornim deficitima, kao i sa psihijatrijskim i poremećajima u ponašanju.
Budući da je progresivna, degenerativna bolest živaca, PKAN dovodi do rane nepokretnosti i često smrti do rane odrasle dobi. Smrt nastupa prerano zbog infekcija poput upale pluća, a sama bolest tehnički ne ograničava život.
Genetika
[uredi | uredi izvor]PKAN je autosomni recesivni poremećaj. Oba roditelja oboljelog djeteta moraju biti heterozigotni nositelji bolesti i stoga moraju nositi jedan mutirani alel. Kako se radi o autosomnom poremećaju, oni heterozigotni za taj poremećaj možda neće pokazivati nikakve atipske karakteristike koje se smatraju sugestivnim za poremećaj, ali zabilježeni su slučajevi spojene heterozigotnosti, u kojima takve osobe imaju klasični oblik bolesti.[2]
Poremećaj uzrokuje mutirani gen PANK2 koji se nalazi na hromosomskom lokusu: 20p13-p12.3. PANK2 je odgovoran za kodiranje proteina Pantotenat-kinaza 2. PANK2 kodira enzim pantotenat-kinazu, a mutacije u genu dovode do urođene greške u metabolizmu vitamina B5 (pantotenat). Vitamin B5 potreban je ćelijama za proizvodnju koenzima A. Poremećaji ovog enzima utiču na metabolizam energije i lipida i mogu dovesti do akumulacije potencijalno štetnih spojeva u mozgu, uključujući gvožđe.
PANK2 kodira transkript od 1,85 KB, koji je izveden iz sedam egzona koji pokrivaju ukupnu udaljenost od približno 3,5 MB genomske DNK. Gen PANK2 također kodira 50,5-kDa protein, koji je funkcionalna pantotenat-kinaza, bitni regulatorni enzim u biosintezi koenzima A (CoA) i katalizira fosforilaciju pantotenata (vitamina B5), N-pantotenoil-cisteina i panteteina (OMIM).
Mutirani proteini kodirani genom PANK2 često su uzrokovani nultom ili misens mutcijom, a naročito 7bp delecijom u sekvenci kodiranja gena PANK2.
Ovaj poremećaj je zabilježen u određenim zajednicama na osnovu brakova unutar zajednice u kojima oba roditelja djeteta imaju istu mutaciju. Jedna od prijavljenih zajednica je Agrawal (Agarwal) zajednica koja se uglavnom nalazi u sjevernom dijelu Indije. Poznata mutacija u zajednici Agarwal je patogena mutacija 1c.215_216insA u genu PANK2. Ovo je u nekim laboratorijama također kodirano kao chr20: 3870292-3870293insA. Rezultat je pomicanje okvira i prerano skraćivanje 47-aminokiselinskog proteina nizvodno do kodona 183 (p.Arg183GlufsTer47; ENST00000316562).[3][4]
Dijagnoza
[uredi | uredi izvor]
Neurološki pregled pokazao bi dokaze o krutosti mišića, slabost i abnormalni položaji, neobične pokrete i drhtanje. Ako su to pogođeni i drugi članovi porodice, ovo može pomoći u utvrđivanju dijagnoze. Genetički testovi mogu potvrditi abnormalni gen koji uzrokuje bolest. Međutim, ovaj test još nije široko dostupan. Moraju se isključiti i drugi poremećaji kretanja i bolesti. Osobe koje pokazuju bilo koji od gore navedenih simptoma često se testiraju pomoću MRI (Magnetna rezonanca) za brojne neurološke poremećaje. MRI obično pokazuje naslage gvožđa u baznim ganglijima. Razvoj dijagnostičkih kriterija nastavlja se u nadi da će se PKAN dalje odvojiti od drugih oblika neurodegenerativnih bolesti koje imaju NBIA.
Neuropatologija
[uredi | uredi izvor]Mikroskopske karakteristike PKAN-a uključuju visoke nivoe gvožđa u globus pallidus i pars reticulata u substantia nigra, očigledno kao karakteristično rđastosmeđe obojenje[5] u obliku koji se naziva znak tigrovog oka;[6] lipofuscin i neuromelanin koncentrisani su u oblastima u kojima se gomila gvožđe; ovalne, nenukleuirane strukture koje predstavljaju natečene aksone, čija citoplazma nabubri sa vakuolama, nazivaju se sferoidi, neuroaksonska distrofija i Lewyjeva tijela.
Liječenje
[uredi | uredi izvor]Pokazano je da se PKAN liječi fosfopantotenatom, a također i na mišjem modelu bolesti. Proučavan je pantetin (preteča panteteina), a pokazao se efikasnim u modelu bolesti kod miša i kod voćne mušice.[7][8][9][10]
Prognoza
[uredi | uredi izvor]Stope preživljavanja za one kojima je dijagnosticiran tipski PKAN i koji se ne liječe su 11,18 godina sa standardnom devijacijom od 7,8 godina. Izvršena je studija koja je našla dobre ishode kod jednog pacijenta sa kasnim početkom PKAN-a.[9]
Epidemiologija
[uredi | uredi izvor]Podaci o prevalenciji u vezi s ovim poremećajem ostaju nepotpuni, ali procjenjuje se da će negdje između 1/1.000.000 do 3/1.000.000 osoba biti pogođeno ovim poremećajem (na osnovu uočenih slučajeva u populaciji), ali ovo je samo procijena da je bolest toliko rijetka da je teško statistički i tačno utvrditi.
Reference
[uredi | uredi izvor]- ↑ Harper, Peter S (1996). "Naming of syndromes and unethical activities: the case of Hallervorden and Spatz". The Lancet. 348 (9036): 1224–1225. doi:10.1016/S0140-6736(96)05222-1. ISSN 0140-6736.
- ↑ Bei-sha, Tang; et al. (2005). "Novel compound heterozygous mutations in the PANK2 gene in a Chinese patient with atypical pantothenate kinase-associated neurodegeneration". Movement Disorders. 20 (7): 819–21. doi:10.1002/mds.20408. PMC 2105744. PMID 15747360.
- ↑ "PANK2_Agarwal".
- ↑ http://www.britannica.com/bps/additionalcontent/18/27764296/Founder-mutation-in-the-PANK-gene-of-Agrawal-children-with-Neurodegeneration-with-Brain-Iron-accumulation-NBIA
- ↑ Hanna, Philip A. "Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration (PKAN)". Medscape. Pristupljeno 6. 3. 2020.
- ↑ "Pantothenate kinase-associated neurodegeneration". Genetics Home Reference. National Institutes of Health National Library of Medicine. Pristupljeno 6. 3. 2020.
- ↑ Brunetti D, Dusi S, Giordano C, Lamperti C, Morbin M, Fugnanesi V, Marchet S, Fagiolari G, Sibon O, Moggio M, d'Amati G, Tiranti V (2014). "Pantethine treatment is effective in recovering the disease phenotype induced by ketogenic diet in a pantothenate kinase-associated neurodegeneration mouse model". Brain. 137 (Pt 1): 57–68. doi:10.1093/brain/awt325. PMC 3891449. PMID 24316510.
- ↑ Rana A, Seinen E, Siudeja K, Muntendam R, Srinivasan B, van der Want JJ, Hayflick S, Reijngoud DJ, Kayser O, Sibon OC (2010). "Pantethine rescues a Drosophila model for pantothenate kinase-associated neurodegeneration". Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (15): 6988–93. Bibcode:2010PNAS..107.6988R. doi:10.1073/pnas.0912105107. PMC 2872433. PMID 20351285.
- 1 2 Christou YP, Tanteles GA, Kkolou E, Ormiston A, Konstantopoulos K, Beconi M, Marshall RD, Plotkin H, Kleopa KA (2017). "Open-Label Fosmetpantotenate, a Phosphopantothenate Replacement Therapy in a Single Patient with Atypical PKAN". Case Rep Neurol Med. 2017: 3247034. doi:10.1155/2017/3247034. PMC 5439260. PMID 28567317.
- ↑ Zano SP, Pate C, Frank M, Rock CO, Jackowski S (2015). "Correction of a genetic deficiency in pantothenate kinase 1 using phosphopantothenate replacement therapy". Mol Genet Metab. 116 (4): 281–8. doi:10.1016/j.ymgme.2015.10.011. PMC 4764103. PMID 26549575.