Idi na sadržaj

Pojačivač (genetika)

Nepregledano
S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Ovdje je prikazan dijagram u četiri koraka koji prikazuje upotrebu pojačivača. Unutar ove DNK sekvence, protein(i) poznat(i) kao transkripcijski faktor(i) vežu se za pojačivač i povećavaju aktivnost promotora.
  1. DNK
  2. Pojačivač
  3. Promotor
  4. Gen
  5. Protein aktivator transkripcije
  6. Protein medijator
  7. RNK polimeraza

U genetici, pojačivač ili pojačavač je kratka (50–1500 bp) regija DNK koja se može vezati za proteine (aktivator) kako bi se povećala vjerovatnoća da će se dogoditi transkripcija određenog gena.[1][2] Ovi proteini se obično nazivaju transkripcijski faktori. Pojačivači su cis–djelujući. Mogu se nalaziti do 1 Mbp (1.000.000 bp) od gena, uzvodno ili nizvodno od početnog mjesta.[2][3] U ljudskom genomu postoje stotine hiljada pojačivača.[2] Nađeni su i kod eukariota i kod prokariota.[4] Aktivni pojačivači se obično transkribiraju kao pojačivači ili regulatorne nekodirajuće RNK, čiji nivoi ekspresije koreliraju s nivoima iRNK ciljnih gena.[5]

Prvo otkriće eukariotskog pojačivača bilo je u genu imunoglobulinskog teškog lanxa u 1983.[6][7] Ovaj pojačivač, smješten u velikom intronu, pružio je objašnjenje za transkripcijsku aktivaciju preuređenih promotora Vh gena, dok su nepreuređeni Vh promotori ostali neaktivni.[8] U posljednje vrijeme je pokazano da su pojačivači uključeni u određena medicinska stanja, naprimjer, mijelosupresija.[9] Od 2022. godine, naučnici koriste vještačku inteligenciju za dizajniranje sintetskih pojačivača i primjenjuju ih u životinjskim sistemima, prvo u ćelijskoj liniji,[10] i godinu dana kasnije također in vivo.[11][12]

Lokacije

[uredi | uredi izvor]

U eukariotskim ćelijama, struktura hromatinskog kompleksa DNK je presavijena na način koji funkcionalno oponaša superspiralno stanje karakteristično za prokariotsku DNK, tako da iako pojačivač DNK može biti linearno udaljen od gena, prostorno je blizu promotoru i genu. To mu omogućava interakciju sa općim transkripcijskim faktorima i RNK-polimerazom II.[13] Isti mehanizam važi i za utišivače u eukariotskom genomu. Prigušivači su antagonisti pojačivača koji, kada se vežu za svoje odgovarajuće transkripcijske faktore koji se nazivaju represori, potiskuju transkripciju gena. Prigušivači i pojačivači mogu biti u neposrednoj blizini jedan drugog ili čak mogu biti u istoj regiji, a razlikuju se samo po transkripcijskom faktoru za koji se regija veže.

Pojačivač se može nalaziti uzvodno ili nizvodno od gena koji reguliše. Nadalje, pojačivač ne mora biti smješten blizu mjesta transkripcijske inicijacije da bi uticao na transkripciju, jer je pronađeno da se neki nalaze nekoliko stotina hiljada baznih parova uzvodno ili nizvodno od početnog mjesta.[14] Pojačivači ne djeluju na samu promotorsku regiju, već su vezani aktivatorskim proteinima, što je prvi put pokazano in vivo eksperimentima kompeticije.[[15][16] Nakon toga, molekularne studije su pokazale direktne interakcije s transkripcijskim faktorima i kofaktorima, uključujući medijatorski kompleks, koji regrutuje polimerazu II i opće transkripcijske faktore koji zatim počinju transkripciju gena.[17][18] Pojačivači se također mogu naći unutar introna. Orijentacija pojačivača može čak biti obrnuta bez uticaja na njegovu funkciju; osim toga, pojačivač se može izrezati i umetnuti negdje drugdje u hromosomu, a i dalje uticati na transkripciju gena. To je jedan od razloga zašto introni polimorfizmi mogu imati efekte iako nisu translatirani. Pojačivači se također mogu naći u egzonskoj regiji nepovezanog gena[19][20][21] i mogu djelovati na gene na drugom hromosomu.[22]

Pojačivači su vezani za p300-CBP i njihova lokacija se može predvidjeti ChIP-seq u odnosu na ovu porodicu koaktivatora.[23][24][25][26]

Uloga u ekspresiji gena

[uredi | uredi izvor]
Regulacija transkripcije kod sisara. Aktivna regulatorna regija DNK pojačivača omogućava interakciju sa promotorskom regijom DNK svog ciljnog gena, formiranjem hromosomske petlje. Ovo može pokrenuti sintezu informacijske RNK (iRNK) putem RNK-polimeraze II (RNKP II) vezane za promotor na mjestu početka transkripcije gena. Petlja je stabilizirana jednim arhitektonskim proteinom usidrenim za pojačivač i jednim usidrenim za promotor, a ovi proteini su spojeni i formiraju dimer (crveni cik-cak). Specifični regulatorni transkripcijski faktori vežu se za motive DNK sekvence na pojačivaču. Opći transkripcijski faktori vežu se za promotor. Kada se transkripcijski faktor aktivira signalom (ovdje označeno kao fosforilacija.

prikazana malom crvenom zvjezdicom na transkripcijskom faktoru na pojačivaču), pojačivač se aktivira i sada može aktivirati svoj ciljni promotor. Aktivni pojačivač se transkribira na svakom lancu DNK u suprotnim smjerovima putem vezanih RNAP II. Medijator (kompleks koji se sastoji od oko 26 proteina u interagirajućoj strukturi) prenosi regulatorne signale od transkripcijskih faktora vezanih za DNK pojačivača do promotora.

Ekspresija gena kod sisara regulirana je mnogim cis-regulatornim elementima, uključujući jedarne promotore i proksimalne elemente promotora koji se nalaze u blizini transkripcije gena. Jedarni promotori su dovoljni za usmjeravanje inicijacije transkripcije, ali općenito imaju nisku baznu aktivnost.[27] Ostali važni cis-regulatorni moduli lokalizirani su u regijama DNK koje su udaljene od mjesta početka transkripcije. To uključuje pojačivače, prigušivače, izolatore i elemente za vezivanje.[28] Među ovom konstelacijom elemenata, pojačivači i njihovi povezani transkripcijski faktori imaju vodeću ulogu u regulaciji ekspresije gena.[29] Pojačivač lokalizovan u regiji DNK udaljenoj od promotorskog gena može imati vrlo veliki uticaj na ekspresiju gena, pri čemu neki geni podliježu povećanoj ekspresiji i do 100 puta zbog aktiviranog pojačivača.[30]

Pojačivači su regije genoma koje su glavni elementi regulacije gena. Pojačivači kontroliraju programe ekspresije gena specifične za tip ćelije, najčešće tako što se kreću kroz velike udaljenosti kako bi došli u fizičku blizinu s promotorima svojih ciljnih gena.[31] Iako postoje stotine hiljada pojačivačkih DNK regija,[2] za određenu vrstu tkiva samo specifični pojačivači se dovode u blizinu promotora koje regulišu. U studiji neurona moždane kore pronađeno je 24.937 petlji koje dovode pojačivače do njihovih ciljnih promotora.[30] Višestruki pojačivači, svaki često na desetinama ili stotinama hiljada nukleotida udaljenih od svojih ciljnih gena, povezuju se sa promotorima svojih ciljnih gena i mogu se međusobno koordinirati kako bi kontrolisali ekspresiju svog zajedničkog ciljnog gena.[31]

Shematska ilustracija u ovom odjeljku prikazuje pojačivač koji se petljama kreće kako bi došao u blisku fizičku blizinu promotora ciljnog gena. Petlja je stabilizirana dimerom spojnog proteina (npr. dimerom CTCF ili YY1), pri čemu je jedan član dimera usidren za svoj vezivni motiv na pojačivaču, a drugi član usidren je za svoj vezivni motiv na promotoru (predstavljeno crvenim cik-cak linijama na ilustraciji).[32] Nekoliko transkripcijskih faktora specifičnih za ćelijsku funkciju (u ljudskoj ćeliji postoji oko 1.600 transkripcijskih faktora [33]) uglavnom se vežu za specifične motive na pojačivaču [34] i mala kombinacija ovih transkripcijskih faktora vezanih za pojačivač, kada se DNK petljom dovedu blizu promotora, upravljaju nivoom transkripcije ciljnog gena. Medijator (kompleks koji se obično sastoji od oko 26 proteina u interagirajućoj strukturi) prenosi regulatorne signale od transkripcijskih faktora vezanih za pojačivač DNK direktno do enzima RNK-polimeraza II (pol II) vezanog za promotor.[35]

Pojačivači, kada su aktivni, uglavnom se transkribiraju s oba lanca DNK s RNK polimerazama koje djeluju u dva različita smjera, proizvodeći dvije pojačivačke RNK (eRNK) kao što je prikazano na slici.[36] Kao i iRNK, ove eRNK su obično zaštićene svojim 5′ kap.[37] Neaktivni pojačivač može biti vezan za neaktivni transkripcijski faktor. Fosforilacija transkripcijskog faktora može ga aktivirati, a taj aktivirani transkripcijski faktor zatim može aktivirati pojačivač za koji je vezan (pogledajte malu crvenu zvjezdicu koja predstavlja fosforilaciju transkripcijskog faktora vezanog za pojačivač na ilustraciji).[38] Aktivirani pojačivač započinje transkripciju svoje RNK prije aktiviranja transkripcije informacijske RNK iz svog ciljnog gena.[39]

Hipoteze

[uredi | uredi izvor]

Postoje dvije različite hipoteze o obradi informacija koja se odvija na pojačivačima:[40]

  • Enhanseosomi – oslanjaju se na visoko kooperativno, koordinirano djelovanje i mogu biti onemogućeni pojedinačnim tačkastim mutacijama koje pomjeraju ili uklanjaju mjesta vezivanja pojedinačnih proteina.
  • Fleksibilni bilbordi – manje integrativni, više proteina nezavisno reguliše ekspresiju gena, a njihov zbir očitava bazalni transkripcioni mehanizam.

Metode proučavanja

[uredi | uredi izvor]

Postoje brojne metode za proučavanje pojačivača, kao što su mutageneza usmjerena na mjesto, komparativna genomika ili in vitro analiza testova vezivanja transkripcijskih faktora (npr. EMSA). Nedavno su uspostavljene metode visokog protoka koje omogućavaju naučnicima da paralelno analiziraju hiljade pojačivača. Naprimjer, masovno paralelni reporterski testovi (MPRA) i samotranskribirajuće sekvenciranje aktivnih regulatornih regija (STARR-seq) revolucionirali su karakterizaciju pojačivača. Međutim, MPRA i STARR-seq skupovi podataka generirani u ćelijskim linijama kao što su K562 pronašli su značajne nedosljednosti u pozivima pojačivača iz različitih laboratorija koje su prvenstveno posljedica tehničkih varijacija u eksperimentalnim detaljima i obradi podataka.[41]

Primjeri u ljudskom genomu

[uredi | uredi izvor]

HACNS1

[uredi | uredi izvor]

HACNS1 (također poznat kao CENTG2 i smješten u Ljudskoj ubrzanoj regiji 2) je pojačivač gena "koji je možda doprinio evoluciji jedinstveno suprotstavljenog ljudskog palca, a moguće i modifikacijama u skočnom zglobu ili stopalu koje omogućavaju ljudima da hodaju na dvije noge". Dosadašnji dokazi pokazuju da je od 110.000 sekvenci pojačivača gena identifikovanih u ljudskom genomu, HACNS1 pretrpio najveće promjene tokom evolucije ljudi nakon razdvajanja s precima čimpanzi.

GADD45G

[uredi | uredi izvor]

Opisan je pojačivač u blizini gena GADD45g koji može regulisati rast mozga kod čimpanzi i drugih sisara, ali ne i kod ljudi.[42] Regulator GADD45G kod miševa i čimpanza aktivan je u regijama mozga gdje se nalaze ćelije koje formiraju korteks, ventralni prednji mozak i talamus i može suzbiti daljnju neurogenezu. Gubitak pojačivača GADD45G kod ljudi može doprinijeti povećanju određenih neuronskih populacija i širenju prednjeg mozga kod ljudi.

U razvojnoj biologiji

[uredi | uredi izvor]

Razvoj, diferencijacija i rast ćelija i tkiva zahtijevaju precizno regulirane obrasce ekspresija gena. Pojačivači djeluju kao cis-regulatorni elementi kako bi posredovali i prostornu i vremensku kontrolu razvoja uključivanjem transkripcije u specifičnim ćelijama i/ili njenim potiskivanjem u drugim ćelijama. Dakle, određena kombinacija transkripcijskih faktora i drugih proteina koji vežu DNK u tkivu u razvoju kontrolira koji će se geni eksprimirati u tom tkivu. Pojačivači omogućavaju da se isti gen koristi u različitim procesima u prostoru i vremenu.[43]

Identifikacija i karakterizacija

[uredi | uredi izvor]

Tradicionalno, pojačivači su identificirani tehnikama enhancer trap korištenjem reporterskog gena ili komparativnom analizom sekvenci i računarskom genomikom. U genetički prihvatljivim modelima kao što je vinska mušica Drosophila melanogaster, naprimjer, reporterski konstrukt kao što je lacZ gen može se nasumično integrirati u genom korištenjem P-elementa transpozona. Ako se reporterski gen integrira blizu pojačivača, njegova ekspresija će odražavati obrazac ekspresije koji pokreće taj pojačivač. Dakle, bojenje mušica na ekspresiju ili aktivnost LacZ i kloniranje sekvence koja okružuje mjesto integracije omogućava identifikaciju sekvence pojačivača.[44]

Međutim, razvoj genomskih i epigenomskih tehnologija dramatično je promijenio izglede za otkrivanje cis-regulatornih modula (CRM). Metode sekvenciranja DNK (NGS) sada omogućavaju visokopropusne funkcionalne testove otkrivanja CRM-a, a ogromno rastuće količine dostupnih podataka, uključujući velike biblioteke motiva mjesta vezivanja transkripcijskih faktora (TFBS), kolekcije označenih, validiranih CRM-ova i opsežne epigenetičke podatke o mnogim tipovima ćelija, čine precizno računarsko otkrivanje CRM-a dostižnim ciljem. Primjer pristupa zasnovanog na NGS-u, nazvan DNaza-seq, omogućio je identifikaciju regija hromatina sa smanjenim brojem nukleosoma ili otvorenih regija hromatina, koje mogu sadržavati CRM. Nedavno su razvijene tehnike poput ATAC-seq koje zahtijevaju manje početnog materijala. Regije sa smanjenom količinom nukleosoma mogu se identificirati in vivo putem ekspresije Dam metilaze, što omogućava veću kontrolu identifikacije specifičnih pojačivača za tip ćelije.[45] Računarske metode uključuju komparativnu genomiku, grupiranje poznatih ili predviđenih mjesta vezivanja transkripcijskog faktora (TF) i nadzirane pristupe mašinskog učenja obučene na poznatim CRM-ovima. Sve ove metode su se pokazale efikasnim za otkrivanje CRM-ova, ali svaka ima svoja razmatranja i ograničenja, i svaka je podložna većem ili manjem broju lažno pozitivnih identifikacija.[46] U pristupu komparativne genomike, konzervacija sekvence nekodirajućih regija može biti indikativna za pojačivače. Sekvence iz više vrsta su poravnate, a konzervirane regije se identificiraju računarski.[47] Identificirane sekvence se zatim mogu pričvrstiti na reporterski gen kao što je zeleni fluorescentni protein ili lacZ kako bi se odredio in vivo obrazac ekspresije gena koji proizvodi pojačivač kada se ubrizga u embrion. Ekspresija reportera iRNK može se vizualizirati pomoću in situ, koja pruža direktniju mjeru aktivnosti pojačivača, budući da nije podvrgnuta složenostima translacije i savijanja proteina. Iako mnogi dokazi ukazuju na očuvanje sekvenci za kritične razvojne pojačivače, drugi radovi su pokazali da se funkcija pojačivača može očuvati uz malo ili nimalo očuvanja primarne sekvence. Naprimjer, pojačivači RET kod ljudi imaju vrlo malo očuvanosti sekvenci u odnosu na one kod zebrica, ali sekvence obje vrste proizvode gotovo identične obrasce ekspresije reporterskih gena kod zebrice-[47] Slično tome, kod visoko divergentnih insekata (razdvojenih oko 350 miliona godina), utvrđeno je da su slični obrasci ekspresije gena nekoliko ključnih gena regulirani putem slično konstituiranih CRM-ova, iako ovi CRM-ovi ne pokazuju nikakvu značajnu očuvanost sekvenci koja bi se mogla otkriti standardnim metodama poravnanja sekvenci kao što je BLAST.[48]

U segmentaciji insekata

[uredi | uredi izvor]

Pojačivači koji određuju ranu segmentaciju u embrionima Drosophila melanogaster spadaju među najbolje okarakterisane pojačivače razvoja. U ranom embrionu muhe, transkripcijski faktori gap gen su odgovorni za aktiviranje i represiju brojnih gena segmentacije, kao što su geni pravila parova. Geni pravila parova se eksprimiraju u blokovima duž prednje-zadnje ose muhe zajedno s drugim transkripcijskim faktorima majčinski efekat, stvarajući tako zone unutar kojih se eksprimiraju različite kombinacije transkripcijskih faktora. Geni pravila parova su međusobno odvojeni ćelijama koje ih ne eksprimiraju. Štaviše, linije ekspresije za različite gene pravila parova su međusobno pomaknute za nekoliko prečnika ćelija. Dakle, jedinstvene kombinacije ekspresije gena pravila parova stvaraju prostorne domene duž prednje-zadnje ose kako bi se postavio svaki od 14 pojedinačnih segmenata. Pojačivač od 480 bp, odgovoran za pokretanje oštre pruge dva gena za parno pravilo even-skipped (eve), dobro je okarakteriziran. Pojačivač sadrži 12 različitih mjesta vezivanja za transkripcijske faktore majčinih i gena za jaz. Mjesta aktiviranja i represije se preklapaju u sekvenci. Eve se eksprimira samo u uskoj pruzi ćelija koje sadrže visoke koncentracije aktivatora i nisku koncentraciju represora za ovu sekvencu pojačivača. Druge regije pojačivača pokreću ekspresiju eve u šest drugih pruga u embrionu.[49]

U formiranju obrazaca kod kičmenjaka

[uredi | uredi izvor]

Utvrđivanje tjelesnih osa je ključni korak u razvoju životinja. Tokom embrionalnog razvoja miša, Nodal, ligand superporodice transformirajućeg faktora rasta-beta, ključni je gen uključen u formiranje obrasca i prednje-zadnje ose i lijevo-desne ose ranog embriona. Gen Nodal sadrži dva pojačivača: Pojačivač proksimalnog epiblasta (PEE) i Asimetrični pojačivač (ASE). PEE se nalazi uzvodno od gena Nodal i pokreće ekspresiju Nodala u dijelu primitivne pruge koji će se diferencirati u čvor (također se naziva primitivni čvor).[50] PEE uključuje ekspresiju Nodala kao odgovor na kombinaciju Wnt signalizacije i drugog, nepoznatog signala; stoga se član porodice transkripcijskih faktora LEF/TCF vjerovatno veže za mjesto vezivanja TCF-a u ćelijama čvora. Difuzija Nodala od čvora formira gradijent koji zatim oblikuje produženu prednjo-zadnju osu embrija.[51] ASE je intronski pojačivač vezan za transkripcijski faktor Fox1 domen glave viljuške. U ranoj fazi razvoja, Fox1-vođena Nodal ekspresija uspostavlja visceralni endoderm. Kasnije u razvoju, vezivanje Fox1 za ASE pokreće Nodal ekspresiju na lijevoj strani lateralne ploče mezoderm, čime se uspostavlja lijevo-desna asimetrija neophodna za asimetrični razvoj organa u mezodermu.[52]

Uspostavljanje tri klicina lista tokom gastrulacije je još jedan ključni korak u razvoju životinja. Svaki od tri klicina lista ima jedinstvene obrasce ekspresije gena koji promoviraju njihovu diferencijaciju i razvoj. Endoderm je rano u razvoju određen ekspresijom Gata4, a Gata4 kasnije usmjerava morfogenezu crijeva. Ekspresiju Gata4 u ranom embrionu kontrolira intronski pojačivač koji se veže za drugi transkripcijski faktor domene forkhead, FoxA2. U početku pojačivač pokreće široku ekspresiju gena u cijelom embrionu, ali ekspresija brzo postaje ograničena na endoderm, što sugerira da drugi represori mogu biti uključeni u njeno ograničenje. Kasnije u razvoju, isti pojačivač ograničava ekspresiju na tkiva koja će postati želudac i gušterača. Dodatni pojačivač je odgovoran za održavanje ekspresije Gata4 u endodermu tokom međufaza razvoja crijeva.[53]

Višestruki pojačivači podstiču razvojnu robusnost

[uredi | uredi izvor]

Neki geni uključeni u kritične razvojne procese sadrže višestruke pojačivače preklapajućih funkcija. Sekundarni pojačivači, ili "pojačivač sjene", mogu se naći mnogo kilobaza dalje od primarnog pojačivača ("primarni" se obično odnosi na prvi otkriveni pojačivač, koji je često bliži genu koji reguliše). Sam po sebi, svaki pojačivač pokreće gotovo identične obrasce ekspresije gena. Jesu li dva pojačivača zaista suvišna? Nedavni rad je pokazao da višestruki pojačivači omogućavaju voćnim mušicama da prežive poremećaje u okolini, kao što je porast temperature. Kada se uzgajaju na povišenoj temperaturi, jedan pojačivač ponekad ne uspijeva pokrenuti kompletan obrazac ekspresije, dok prisustvo oba pojačivača omogućava normalnu ekspresiju gena.[54]

Evolucija razvojnih mehanizama

[uredi | uredi izvor]

Jedna od tema istraživanja u evolucijskoj razvojnoj biologijija ("evo-devo") je istraživanje uloge pojačivača i drugih cis-regulatornih elemenata u stvaranju morfoloških promjena putem razvojnih razlika između vrsta.

Koljuška Pitx1

[uredi | uredi izvor]

Nedavni radovi su istraživali ulogu pojačivača u morfološkim promjenama kod troprste ribe koljuška. Koljuške postoje i u morskom i u slatkovodnom okruženju, ali su koljuške u mnogim slatkovodnim populacijama potpuno izgubile svoje karlične peraje (dodatke homologne zadnjem udu tetrapoda).
Pitx1 je homeobox gen uključen u razvoj zadnjeg uda kod kičmenjaka. Preliminarne genetske analize su pokazale da su promjene u ekspresiji ovog gena odgovorne za smanjenje karlice kod koljuški. Ribe koje eksprimiraju samo slatkovodni alel *alel gena Pitx1 nemaju karlične bodlje, dok ribe koje eksprimiraju morski alel zadržavaju karlične bodlje. Detaljnija karakterizacija pokazala je da je sekvenca pojačivača od 500 baznih parova odgovorna za uključivanje ekspresije *Pitx1* u pupoljku zadnje peraje. Ovaj pojačivač se nalazi u blizini *fragilnog mjesta hromosoma - sekvence DNK koja je vjerovatno oštećena i stoga je vjerovatnije da će mutirati kao rezultat neprecizne popravke DNK. Ovo fragilno mjesto uzrokovalo je ponovljene, nezavisne gubitke pojačivača odgovornog za pokretanje ekspresije Pitx1 u karličnim bodljama u izolovanoj slatkovodnoj populaciji, a bez ovog pojačivača, slatkovodne ribe ne uspijevaju razviti karlične bodlje.[55]

U evoluciji uzorka krila Drosophile

[uredi | uredi izvor]

Uzorci pigmentacije pružaju jednu od najupečatljivijih i najlakše uočljivih razlika između različitih vrsta životinja. Pigmentacija krila Drosophile pokazala se kao posebno pogodan sistem za proučavanje razvoja složenih pigmentacijskih fenotipova. Krilo Drosophila guttifera ima 12 tamnih pigmentacijskih mrlja i četiri svjetlije sive intervenske mrlje. Pigmentne mrlje nastaju ekspresijom gena žute, čiji produkt proizvodi tamni melanin. Nedavni rad je pokazao da dva pojačivača u genu žute proizvode ekspresiju gena upravo u ovom uzorku – pojačivač venske mrlje pokreće ekspresiju reporterskog gena u 12 mrlja, a pojačivač međuvenske nijanse pokreće ekspresiju reporterskog gena u četiri različite mrlje. Ova dva pojačivača reaguju na Wnt signalni put, koji se aktivira ekspresijom bez krila na svim pigmentiranim lokacijama. Dakle, u evoluciji fenotipa kompleksne pigmentacije gen za žuti pigment razvio je pojačivače koji reagiraju na signal bez krila, a ekspresija bez krila evoluirala je na novim lokacijama kako bi proizvela nove obrasce krila.[56]

Kod upale i kancera

[uredi | uredi izvor]

Svaka ćelija obično sadrži nekoliko stotina pripadnika posebne klase pojačivača koji se protežu preko DNK sekvenci dugih mnogo kilobaza, a nazivaju se "super-pojačivači".[57] Ovi pojačivači sadrže veliki broj mjesta vezivanja za sekvencijalno specifične, inducibilne transkripcijske faktore i regulišu ekspresiju gena uključenih u diferencijaciju ćelija.[58] Tokom upala, transkripcijski faktor NF-κB olakšava remodeliranje hromatina na način koji selektivno redistribuira kofaktore iz visoko zastupljenih pojačivača, čime potiskuje gene uključene u održavanje ćelijskog identiteta čiju ekspresiju pojačavaju; istovremeno, ovo remodeliranje i redistribucija vođena F-κB-om aktivira druge pojačivače koji vode promjene u ćelijskoj funkciji kroz upalu..[59][60] Kao rezultat toga, upala reprogramira ćelije, mijenjajući njihove interakcije s ostatkom tkiva i s imunskim sistemom .[61][62] Kod raka, proteini koji kontrolišu aktivnost NF-κB su disregulisani, što omogućava malignim ćelijama da smanje svoju zavisnost od interakcija sa lokalnim tkivom i ometa njihov imunološki nadzor od strane imunskog sistema.[63][64]

Historija

[uredi | uredi izvor]

Godine 1980, Max Birnstiel i Rudolf Grosschedl opisali su pojačivač, koji su nazvali „modulatorom“.[65] U 1981. opisan je pojačivač koji potiče od poliomavirusa SV40 i sadrži dva identična dijela dugačka 72 bp, nazvana 72-bp ponavljanja. Pokazalo se da svaki od dva segmenta ima slab pojačivački učinak na promotor sam po sebi, ali zajedno višestruko povećavaju aktivnost.[66][67][68]

Dizajniranje pojačivača u sintetičkoj biologiji

[uredi | uredi izvor]

Sintetički regulatorni elementi poput pojačivača obećavaju da će biti moćan alat za usmjeravanje genskih proizvoda na određene tipove ćelija kako bi se liječile bolesti aktiviranjem korisnih gena ili zaustavljanjem aberantnih stanja ćelija.

Od 2022. godine, strategije umjetne inteligencije i transfer učenja doveli su do boljeg razumijevanja karakteristika regulatornih sekvenci DNK, predviđanja i dizajna sintetskih pojačivača.[69][70]

Nadograđujući se na rad u kulturi ćelija, sintetski pojačivači su uspješno primijenjeni na cijele žive organizme 2023. godine. Koristeći duboke neuronske mreže, naučnici su simulirali evoluciju DNK sekvenci kako bi analizirali pojavu karakteristika koje su u osnovi funkcije pojačivača. Ovo je omogućilo dizajn i proizvodnju niza funkcionalnih sintetskih pojačivača za različite tipove ćelija mozga voćne mušice.[12] Drugi pristup je obučavao modele vještačke inteligencije na podacima o dostupnosti DNK pojedinačnih ćelija i prenio naučene modele na predviđanje pojačivača za odabrana tkiva u embrionu voćne mušice. Ovi modeli predviđanja pojačivača korišteni su za dizajniranje sintetskih pojačivača za nervni sistem, mozak, mišiće, epidermu i crijeva.[11]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ↑ Blackwood EM, Kadonaga JT (juli 1998). "Going the distance: a current view of enhancer action". Science. 281 (5373): 60–63. Bibcode:1998Sci...281...60.. doi:10.1126/science.281.5373.60. PMID 9679020. S2CID 11666739.
  2. 1 2 3 4 Pennacchio LA, Bickmore W, Dean A, Nobrega MA, Bejerano G (april 2013). "Enhancers: five essential questions". Nature Reviews. Genetics. 14 (4): 288–295. doi:10.1038/nrg3458. PMC 4445073. PMID 23503198.
  3. ↑ Maston GA, Evans SK, Green MR (2006). "Transcriptional regulatory elements in the human genome". Annual Review of Genomics and Human Genetics. 7: 29–59. doi:10.1146/annurev.genom.7.080505.115623. PMID 16719718. S2CID 12346247.
  4. ↑ Kulaeva OI, Nizovtseva EV, Polikanov YS, Ulianov SV, Studitsky VM (decembar 2012). "Distant activation of transcription: mechanisms of enhancer action". Molecular and Cellular Biology. 32 (24): 4892–4897. doi:10.1128/MCB.01127-12. PMC 3510544. PMID 23045397.
  5. ↑ Burren, Oliver S.; Rubio García, Arcadio; Javierre, Biola-Maria; Rainbow, Daniel B.; Cairns, Jonathan; Cooper, Nicholas J.; Lambourne, John J.; Schofield, Ellen; Castro Dopico, Xaquin; Ferreira, Ricardo C.; Coulson, Richard; Burden, Frances; Rowlston, Sophia P.; Downes, Kate; Wingett, Steven W. (4. 9. 2017). "Chromosome contacts in activated T cells identify autoimmune disease candidate genes". Genome Biology. 18 (1): 165. doi:10.1186/s13059-017-1285-0. ISSN 1474-760X. PMC 5584004. PMID 28870212.
  6. ↑ Banerji J, Olson L, Schaffner W (juli 1983). "A lymphocyte-specific cellular enhancer is located downstream of the joining region in immunoglobulin heavy chain genes". Cell. 33 (3): 729–740. doi:10.1016/0092-8674(83)90015-6. PMID 6409418. S2CID 23981549.
  7. ↑ Gillies SD, Morrison SL, Oi VT, Tonegawa S (juli 1983). "A tissue-specific transcription enhancer element is located in the major intron of a rearranged immunoglobulin heavy chain gene". Cell. 33 (3): 717–728. doi:10.1016/0092-8674(83)90014-4. PMID 6409417. S2CID 40313833.
  8. ↑ Hauptman G, Reichert MC, Abdal Rhida MA, Evans TA (decembar 2022). "Characterization of enhancer fragments in Drosophila robo2". Fly. 16 (1): 312–346. bioRxiv 10.1101/2022.08.01.502399. doi:10.1080/19336934.2022.2126259. PMC 9559326 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 36217698 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  9. ↑ Zhigulev A, Norberg Z, Cordier J, Spalinskas R, Bassereh H, Björn N, Pradhananga S, Gréen H, Sahlén P (mart 2024). "Enhancer mutations modulate the severity of chemotherapy-induced myelosuppression". Life Science Alliance. 7 (3). doi:10.26508/lsa.202302244. PMC 10796589 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 38228368 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  10. ↑ de Almeida BP, Reiter F, Pagani M, Stark A (maj 2022). "DeepSTARR predicts enhancer activity from DNA sequence and enables the de novo design of synthetic enhancers". Nature Genetics. 54 (5): 613–624. doi:10.1038/s41588-022-01048-5. PMID 35551305 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  11. 1 2 de Almeida BP, Schaub C, Pagani M, Secchia S, Furlong EE, Stark A (februar 2024). "Targeted design of synthetic enhancers for selected tissues in the Drosophila embryo". Nature. 626 (7997): 207–211. Bibcode:2024Natur.626..207D. doi:10.1038/s41586-023-06905-9. PMC 10830412 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 38086418 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  12. 1 2 Taskiran II, Spanier KI, Dickmänken H, Kempynck N, Pančíková A, Ekşi EC, Hulselmans G, Ismail JN, Theunis K, Vandepoel R, Christiaens V, Mauduit D, Aerts S (februar 2024). "Cell-type-directed design of synthetic enhancers". Nature. 626 (7997): 212–220. Bibcode:2024Natur.626..212T. doi:10.1038/s41586-023-06936-2. PMC 10830415 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 38086419 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  13. ↑ Maston GA, Evans SK, Green MR (1. 1. 2006). "Transcriptional regulatory elements in the human genome". Annual Review of Genomics and Human Genetics. 7 (1): 29–59. doi:10.1146/annurev.genom.7.080505.115623. PMID 16719718. S2CID 12346247.
  14. ↑ Smemo S, Tena JJ, Kim KH, Gamazon ER, Sakabe NJ, Gómez-Marín C, Aneas I, Credidio FL, Sobreira DR, Wasserman NF, Lee JH, Puviindran V, Tam D, Shen M, Son JE, Vakili NA, Sung HK, Naranjo S, Acemel RD, Manzanares M, Nagy A, Cox NJ, Hui CC, Gomez-Skarmeta JL, Nóbrega MA (mart 2014). "Obesity-associated variants within FTO form long-range functional connections with IRX3". Nature. 507 (7492): 371–375. Bibcode:2014Natur.507..371S. doi:10.1038/nature13138. PMC 4113484. PMID 24646999.
  15. ↑ Mercola M, Goverman J, Mirell C, Calame K (januar 1985). "Immunoglobulin heavy-chain enhancer requires one or more tissue-specific factors". Science. 227 (4684): 266–270. Bibcode:1985Sci...227..266M. doi:10.1126/science.3917575. PMID 3917575.
  16. ↑ Scholer H, Haslinger A, Heguy A, Holtgreve H, Karin M (april 1986). "In vivo competition between a metallothionein regulatory element and the SV40 enhancer". Science. 232 (4746): 76–80. Bibcode:1986Sci...232...76S. doi:10.1126/science.3006253. PMID 3006253.
  17. ↑ Kuras L, Borggrefe T, Kornberg RD (novembar 2003). "Association of the Mediator complex with enhancers of active genes". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (24): 13887–13891. Bibcode:2003PNAS..10013887K. doi:10.1073/pnas.2036346100. PMC 283516. PMID 14623974.
  18. ↑ Ramasamy S, Aljahani A, Karpinska MA, Cao TB, Velychko T, Cruz JN, Lidschreiber M, Oudelaar AM (juli 2023). "The Mediator complex regulates enhancer-promoter interactions". Nature Structural & Molecular Biology. 30 (7): 991–1000. doi:10.1038/s41594-023-01027-2. PMC 10352134 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 37430065 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  19. ↑ Dong X, Navratilova P, Fredman D, Drivenes Ø, Becker TS, Lenhard B (mart 2010). "Exonic remnants of whole-genome duplication reveal cis-regulatory function of coding exons". Nucleic Acids Research. 38 (4): 1071–1085. doi:10.1093/nar/gkp1124. PMC 2831330. PMID 19969543.
  20. ↑ Birnbaum RY, Clowney EJ, Agamy O, Kim MJ, Zhao J, Yamanaka T, Pappalardo Z, Clarke SL, Wenger AM, Nguyen L, Gurrieri F, Everman DB, Schwartz CE, Birk OS, Bejerano G, Lomvardas S, Ahituv N (juni 2012). "Coding exons function as tissue-specific enhancers of nearby genes". Genome Research. 22 (6): 1059–1068. doi:10.1101/gr.133546.111. PMC 3371700. PMID 22442009.
  21. ↑ Eichenlaub MP, Ettwiller L (novembar 2011). "De novo genesis of enhancers in vertebrates". PLOS Biology. 9 (11). doi:10.1371/journal.pbio.1001188. PMC 3206014. PMID 22069375. Nepoznati parametar |article-number= zanemaren (pomoć)
  22. ↑ Spilianakis CG, Lalioti MD, Town T, Lee GR, Flavell RA (juni 2005). "Interchromosomal associations between alternatively expressed loci". Nature. 435 (7042): 637–645. Bibcode:2005Natur.435..637S. doi:10.1038/nature03574. PMID 15880101. S2CID 1755326.
  23. ↑ Wang Z, Zang C, Cui K, Schones DE, Barski A, Peng W, Zhao K (septembar 2009). "Genome-wide mapping of HATs and HDACs reveals distinct functions in active and inactive genes". Cell. 138 (5): 1019–1031. doi:10.1016/j.cell.2009.06.049. PMC 2750862. PMID 19698979.
  24. ↑ Heintzman ND, Hon GC, Hawkins RD, Kheradpour P, Stark A, Harp LF, Ye Z, Lee LK, Stuart RK, Ching CW, Ching KA, Antosiewicz-Bourget JE, Liu H, Zhang X, Green RD, Lobanenkov VV, Stewart R, Thomson JA, Crawford GE, Kellis M, Ren B (maj 2009). "Histone modifications at human enhancers reflect global cell-type-specific gene expression". Nature. 459 (7243): 108–112. Bibcode:2009Natur.459..108H. doi:10.1038/nature07829. PMC 2910248. PMID 19295514.
  25. ↑ Visel A, Blow MJ, Li Z, Zhang T, Akiyama JA, Holt A, Plajzer-Frick I, Shoukry M, Wright C, Chen F, Afzal V, Ren B, Rubin EM, Pennacchio LA (februar 2009). "ChIP-seq accurately predicts tissue-specific activity of enhancers". Nature. 457 (7231): 854–858. Bibcode:2009Natur.457..854V. doi:10.1038/nature07730. PMC 2745234. PMID 19212405.
  26. ↑ Blow MJ, McCulley DJ, Li Z, Zhang T, Akiyama JA, Holt A, Plajzer-Frick I, Shoukry M, Wright C, Chen F, Afzal V, Bristow J, Ren B, Black BL, Rubin EM, Visel A, Pennacchio LA (septembar 2010). "ChIP-Seq identification of weakly conserved heart enhancers". Nature Genetics. 42 (9): 806–810. doi:10.1038/ng.650. PMC 3138496. PMID 20729851.
  27. ↑ Haberle V, Stark A (oktobar 2018). "Eukaryotic core promoters and the functional basis of transcription initiation". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 19 (10): 621–637. doi:10.1038/s41580-018-0028-8. PMC 6205604. PMID 29946135.
  28. ↑ Verheul TC, van Hijfte L, Perenthaler E, Barakat TS (2020). "The Why of YY1: Mechanisms of Transcriptional Regulation by Yin Yang 1". Frontiers in Cell and Developmental Biology. 8. doi:10.3389/fcell.2020.592164. PMC 7554316. PMID 33102493.
  29. ↑ Spitz F, Furlong EE (septembar 2012). "Transcription factors: from enhancer binding to developmental control". Nature Reviews. Genetics. 13 (9): 613–626. doi:10.1038/nrg3207. PMID 22868264. S2CID 205485256.
  30. 1 2 Beagan JA, Pastuzyn ED, Fernandez LR, Guo MH, Feng K, Titus KR, Chandrashekar H, Shepherd JD, Phillips-Cremins JE (juni 2020). "Three-dimensional genome restructuring across timescales of activity-induced neuronal gene expression". Nature Neuroscience. 23 (6): 707–717. doi:10.1038/s41593-020-0634-6. PMC 7558717. PMID 32451484.
  31. 1 2 Schoenfelder S, Fraser P (august 2019). "Long-range enhancer-promoter contacts in gene expression control". Nature Reviews. Genetics. 20 (8): 437–455. doi:10.1038/s41576-019-0128-0. PMID 31086298. S2CID 152283312.
  32. ↑ Weintraub AS, Li CH, Zamudio AV, Sigova AA, Hannett NM, Day DS, Abraham BJ, Cohen MA, Nabet B, Buckley DL, Guo YE, Hnisz D, Jaenisch R, Bradner JE, Gray NS, Young RA (decembar 2017). "YY1 Is a Structural Regulator of Enhancer-Promoter Loops". Cell. 171 (7): 1573–1588.e28. doi:10.1016/j.cell.2017.11.008. PMC 5785279. PMID 29224777.
  33. ↑ Lambert SA, Jolma A, Campitelli LF, Das PK, Yin Y, Albu M, Chen X, Taipale J, Hughes TR, Weirauch MT (februar 2018). "The Human Transcription Factors". Cell. 172 (4): 650–665. doi:10.1016/j.cell.2018.01.029. PMID 29425488.
  34. ↑ Grossman SR, Engreitz J, Ray JP, Nguyen TH, Hacohen N, Lander ES (juli 2018). "Positional specificity of different transcription factor classes within enhancers". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 115 (30): E7222–E7230. Bibcode:2018PNAS..115E7222G. doi:10.1073/pnas.1804663115. PMC 6065035. PMID 29987030.
  35. ↑ Allen BL, Taatjes DJ (mart 2015). "The Mediator complex: a central integrator of transcription". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 16 (3): 155–166. doi:10.1038/nrm3951. PMC 4963239. PMID 25693131.
  36. ↑ Mikhaylichenko O, Bondarenko V, Harnett D, Schor IE, Males M, Viales RR, Furlong EE (januar 2018). "The degree of enhancer or promoter activity is reflected by the levels and directionality of eRNA transcription". Genes & Development. 32 (1): 42–57. doi:10.1101/gad.308619.117. PMC 5828394. PMID 29378788.
  37. ↑ Yao L, Liang J, Ozer A, Leung AK, Lis JT, Yu H (juli 2022). "A comparison of experimental assays and analytical methods for genome-wide identification of active enhancers". Nature Biotechnology. 40 (7): 1056–1065. doi:10.1038/s41587-022-01211-7. PMC 9288987 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 35177836 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  38. ↑ Li QJ, Yang SH, Maeda Y, Sladek FM, Sharrocks AD, Martins-Green M (januar 2003). "MAP kinase phosphorylation-dependent activation of Elk-1 leads to activation of the co-activator p300". The EMBO Journal. 22 (2): 281–291. doi:10.1093/emboj/cdg028. PMC 140103. PMID 12514134.
  39. ↑ Carullo NV, Phillips Iii RA, Simon RC, Soto SA, Hinds JE, Salisbury AJ, Revanna JS, Bunner KD, Ianov L, Sultan FA, Savell KE, Gersbach CA, Day JJ (septembar 2020). "Enhancer RNAs predict enhancer-gene regulatory links and are critical for enhancer function in neuronal systems". Nucleic Acids Research. 48 (17): 9550–9570. doi:10.1093/nar/gkaa671. PMC 7515708. PMID 32810208.
  40. ↑ Arnosti DN, Kulkarni MM (april 2005). "Transcriptional enhancers: Intelligent enhanceosomes or flexible billboards?" (PDF). Journal of Cellular Biochemistry. 94 (5): 890–898. doi:10.1002/jcb.20352. PMID 15696541. S2CID 32405464. Arhivirano s originala (PDF), 21. 7. 2006. Pristupljeno 8. 8. 2019.
  41. ↑ Zhang, Junke; Leung, Alden King-Yung; Zhu, Yutong; Yao, Li; Willis, Avery; Pan, Xiuqi; Ozer, Abdullah; Zhou, Zhou; Siklenka, Keith; Barrera, Alejandro; Liang, Jin; Tippens, Nathaniel D.; Reddy, Timothy E.; Lis, John T.; Yu, Haiyuan (3. 11. 2025). "Comprehensive evaluation of diverse massively parallel reporter assays to functionally characterize human enhancers genome-wide". Genome Biology. 26 (1): 378. doi:10.1186/s13059-025-03828-8. ISSN 1474-760X. PMC 12581240 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 41185025 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  42. ↑ McLean CY, Reno PL, Pollen AA, Bassan AI, Capellini TD, Guenther C, Indjeian VB, Lim X, Menke DB, Schaar BT, Wenger AM, Bejerano G, Kingsley DM (mart 2011). "Human-specific loss of regulatory DNA and the evolution of human-specific traits". Nature. 471 (7337): 216–219. Bibcode:2011Natur.471..216M. doi:10.1038/nature09774. PMC 3071156. PMID 21390129.
  43. ↑ Barrett LW, Fletcher S, Wilton SD (novembar 2012). "Regulation of eukaryotic gene expression by the untranslated gene regions and other non-coding elements". Cellular and Molecular Life Sciences. 69 (21): 3613–3634. doi:10.1007/s00018-012-0990-9. PMC 3474909. PMID 22538991.
  44. ↑ Hartenstein V, Jan YN (juni 1992). "Studying Drosophila embryogenesis with P-lacZ enhancer trap lines". Roux's Archives of Developmental Biology. 201 (4): 194–220. doi:10.1007/BF00188752. PMID 28305845. S2CID 25759655.
  45. ↑ Aughey GN, Estacio Gomez A, Thomson J, Yin H, Southall TD (februar 2018). "CATaDa reveals global remodelling of chromatin accessibility during stem cell differentiation in vivo". eLife. 7. doi:10.7554/eLife.32341. PMC 5826290. PMID 29481322.
  46. ↑ Suryamohan K, Halfon MS (2014). "Identifying transcriptional cis-regulatory modules in animal genomes". Wiley Interdisciplinary Reviews. Developmental Biology. 4 (2): 59–84. doi:10.1002/wdev.168. PMC 4339228. PMID 25704908.
  47. 1 2 Visel A, Bristow J, Pennacchio LA (februar 2007). "Enhancer identification through comparative genomics". Seminars in Cell & Developmental Biology. 18 (1): 140–152. doi:10.1016/j.semcdb.2006.12.014. PMC 1855162. PMID 17276707.
  48. ↑ "Evidence for Deep Regulatory Similarities in Early Developmental Programs across Highly Diverged Insects". Genome Biology and Evolution. Arhivirano s originala, 10. 7. 2015.
  49. ↑ Borok MJ, Tran DA, Ho MC, Drewell RA (januar 2010). "Dissecting the regulatory switches of development: lessons from enhancer evolution in Drosophila". Development. 137 (1): 5–13. doi:10.1242/dev.036160. PMC 2796927. PMID 20023155.
  50. ↑ Norris DP, Robertson EJ (juni 1999). "Asymmetric and node-specific nodal expression patterns are controlled by two distinct cis-acting regulatory elements". Genes & Development. 13 (12): 1575–1588. doi:10.1101/gad.13.12.1575. PMC 316799. PMID 10385626.
  51. ↑ Granier C, Gurchenkov V, Perea-Gomez A, Camus A, Ott S, Papanayotou C, Iranzo J, Moreau A, Reid J, Koentges G, Sabéran-Djoneidi D, Collignon J (januar 2011). "Nodal cis-regulatory elements reveal epiblast and primitive endoderm heterogeneity in the peri-implantation mouse embryo". Developmental Biology. 349 (2): 350–362. doi:10.1016/j.ydbio.2010.10.036. PMID 21047506.
  52. ↑ Norris DP, Brennan J, Bikoff EK, Robertson EJ (juli 2002). "The Foxh1-dependent autoregulatory enhancer controls the level of Nodal signals in the mouse embryo". Development. 129 (14): 3455–3468. doi:10.1242/dev.129.14.3455. PMID 12091315. S2CID 24426844.
  53. ↑ Rojas A, Schachterle W, Xu SM, Martín F, Black BL (oktobar 2010). "Direct transcriptional regulation of Gata4 during early endoderm specification is controlled by FoxA2 binding to an intronic enhancer". Developmental Biology. 346 (2): 346–355. doi:10.1016/j.ydbio.2010.07.032. PMC 2945415. PMID 20692247.
  54. ↑ Perry MW, Boettiger AN, Bothma JP, Levine M (septembar 2010). "Shadow enhancers foster robustness of Drosophila gastrulation". Current Biology. 20 (17): 1562–1567. Bibcode:2010CBio...20.1562P. doi:10.1016/j.cub.2010.07.043. PMC 4257487. PMID 20797865.
  55. ↑ Chan YF, Marks ME, Jones FC, Villarreal G, Shapiro MD, Brady SD, Southwick AM, Absher DM, Grimwood J, Schmutz J, Myers RM, Petrov D, Jónsson B, Schluter D, Bell MA, Kingsley DM (januar 2010). "Adaptive evolution of pelvic reduction in sticklebacks by recurrent deletion of a Pitx1 enhancer". Science. 327 (5963): 302–305. Bibcode:2010Sci...327..302C. doi:10.1126/science.1182213. PMC 3109066. PMID 20007865.
  56. ↑ Werner T, Koshikawa S, Williams TM, Carroll SB (april 2010). "Generation of a novel wing colour pattern by the Wingless morphogen". Nature. 464 (7292): 1143–1148. Bibcode:2010Natur.464.1143W. doi:10.1038/nature08896. PMID 20376004. S2CID 4407744.
  57. ↑ Whyte WA, Orlando DA, Hnisz D, Abraham BJ, Lin CY, Kagey MH, Rahl PB, Lee TI, Young RA (april 2013). "Master transcription factors and mediator establish super-enhancers at key cell identity genes". Cell. 153 (2): 307–319. doi:10.1016/j.cell.2013.03.035. PMC 3653129. PMID 23582322.
  58. ↑ Parker SC, Stitzel ML, Taylor DL, Orozco JM, Erdos MR, Akiyama JA, van Bueren KL, Chines PS, Narisu N, Black BL, Visel A, Pennacchio LA, Collins FS (oktobar 2013). "Chromatin stretch enhancer states drive cell-specific gene regulation and harbor human disease risk variants". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (44): 17921–17926. Bibcode:2013PNAS..11017921P. doi:10.1073/pnas.1317023110. PMC 3816444. PMID 24127591.
  59. ↑ Brown JD, Lin CY, Duan Q, Griffin G, Federation A, Paranal RM, Bair S, Newton G, Lichtman A, Kung A, Yang T, Wang H, Luscinskas FW, Croce K, Bradner JE, Plutzky J (oktobar 2014). "NF-κB directs dynamic super enhancer formation in inflammation and atherogenesis". Molecular Cell. 56 (2): 219–231. doi:10.1016/j.molcel.2014.08.024. PMC 4224636. PMID 25263595.
  60. ↑ Schmidt SF, Larsen BD, Loft A, Nielsen R, Madsen JG, Mandrup S (septembar 2015). "Acute TNF-induced repression of cell identity genes is mediated by NFκB-directed redistribution of cofactors from super-enhancers". Genome Research. 25 (9): 1281–1294. doi:10.1101/gr.188300.114. PMC 4561488. PMID 26113076.
  61. ↑ Chatterjee B, Banoth B, Mukherjee T, Taye N, Vijayaragavan B, Chattopadhyay S, Gomes J, Basak S (decembar 2016). "Late-phase synthesis of IκBα insulates the TLR4-activated canonical NF-κB pathway from noncanonical NF-κB signaling in macrophages". Science Signaling. 9 (457): ra120. doi:10.1126/scisignal.aaf1129. PMC 5260935. PMID 27923915.
  62. ↑ Vahedi G, Kanno Y, Furumoto Y, Jiang K, Parker SC, Erdos MR, Davis SR, Roychoudhuri R, Restifo NP, Gadina M, Tang Z, Ruan Y, Collins FS, Sartorelli V, O'Shea JJ (april 2015). "Super-enhancers delineate disease-associated regulatory nodes in T cells". Nature. 520 (7548): 558–562. Bibcode:2015Natur.520..558V. doi:10.1038/nature14154. PMC 4409450. PMID 25686607.
  63. ↑ Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E, Adamaki M, Bacopoulou F, Copland JA, Boldogh I, Karin M, Chrousos GP (august 2015). "Dynamic aberrant NF-κB spurs tumorigenesis: a new model encompassing the microenvironment". Cytokine & Growth Factor Reviews. 26 (4): 389–403. doi:10.1016/j.cytogfr.2015.06.001. PMC 4526340. PMID 26119834.
  64. ↑ Zou Z, Huang B, Wu X, Zhang H, Qi J, Bradner J, Nair S, Chen LF (maj 2014). "Brd4 maintains constitutively active NF-κB in cancer cells by binding to acetylated RelA". Oncogene. 33 (18): 2395–2404. doi:10.1038/onc.2013.179. PMC 3913736. PMID 23686307.
  65. ↑ Grosschedl, R., and Birnstiel, M.L. (1980). "Spacer DNA sequences upstream of the T-A-T-A-A-A-T-A sequence are essential for promotion of H2A histone gene transcription in vivo". Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 77 (12): 7102–6. Bibcode:1980PNAS...77.7102G. doi:10.1073/pnas.77.12.7102. PMC 350449.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  66. ↑ P. Gruss, R. Dhar, G. Khoury (1981). "Simian virus 40 tandem repeated sequences as an element of the early promoter". Proceedings of the National Academy of Sciences. 78 (2): 943–947. Bibcode:1981PNAS...78..943G. doi:10.1073/pnas.78.2.943. PMC 319921. PMID 6262784.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  67. ↑ C. Benoist, P. Chambon (1981). "In vivo sequence requirements of the SV40 early promotor region". Nature. 290 (5804): 304–310. Bibcode:1981Natur.290..304B. doi:10.1038/290304a0. PMID 6259538.
  68. ↑ J. Banerji, S. Rusconi, W. Schaffner (1981). "Expression of a beta-globin gene is enhanced by remote SV40 DNA sequences". Cell. 2 (1): 299–308. doi:10.1016/0092-8674(81)90413-x. PMID 6277502.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  69. ↑ de Almeida BP, Reiter F, Pagani M, Stark A (maj 2022). "DeepSTARR predicts enhancer activity from DNA sequence and enables the de novo design of synthetic enhancers". Nature Genetics. 54 (5): 613–624. doi:10.1038/s41588-022-01048-5. PMID 35551305 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  70. ↑ Avsec Ž, Weilert M, Shrikumar A, Krueger S, Alexandari A, Dalal K, Fropf R, McAnany C, Gagneur J, Kundaje A, Zeitlinger J (mart 2021). "Base-resolution models of transcription-factor binding reveal soft motif syntax". Nature Genetics. 53 (3): 354–366. doi:10.1038/s41588-021-00782-6. PMC 8812996 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 33603233.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Pojačivač_(genetika)&oldid=3918828"