Pravilo Lipinskog
Pravilo Lipinskog, poznato i kao Pfizerovo ili samo pravilo broja pet, jest opće pravilo za procjenu sličnosti lijeku ili određivanje ima li hemijski spoj s određenom farmakološkom ili biološkom aktivnošću hemijska svojstva i fizička svojstva koja bi ga vjerovatno učinila oralno aktivnim lijekom kod ljudi. Formulisao ga je Christopher A. Lipinski 1997. na osnovu zapažanja da su većina oralno primijenjenih lijekova relativno male i umjereno lipofilne molekule.[1][2]
Pravilo opisuje molekulska svojstva važna za farmakokinetiku lijeka u ljudskom tijelu, uključujući njegovu apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje ("ADME"). Međutim, pravilo ne predviđa je li spoj farmakološki aktivan.
Važno je imati na umu ovo pravilo tokom otkrivanja lijekova, kada se farmakološki aktivna vodeća struktura postepeno optimizuje kako bi se povećala aktivnost i selektivnost spoja, kao i kako bi se osiguralo da se fizičko-hemijska svojstva slična lijeku održavaju kako je opisano pravilom Lipinskog.[3] Lijekovi kandidati koji su u skladu s RO5 imaju tendenciju da imaju niže stope osipanja tokom kliničkih ispitivanja i stoga imaju veću šansu da dođu na tržište.[2][4]
Neki autori kritikovali su ovo pravilo zbog implicitne pretpostavke da je pasivna difuzija jedini važan mehanizam za ulazak lijekova u ćelije, ignorišući ulogu transportera. Naprimjer, O'Hagan i koautori su napisali sljedeće:[5]
Ovo poznato "pravilo pet" bilo je veoma utjecajno u tom pogledu, ali ga samo 50% oralno primijenjenih novih hemijskih entiteta zapravo poštuje.
Studije su također pokazale da neki prirodni proizvodi krše hemijska pravila koja se koriste u filterima Lipinskog, kao što su makrolidi i peptidi.[6][7][8]
Komponente pravila
[uredi | uredi izvor]Pravilo navodi da, generalno, oralno aktivni lijek nema više od jednog kršenja sljedećih kriterija:[9]
- Ne više od pet donora vodikove veze (ukupan broj veza dušik–vodik i kisik–vodik)
- Ne više od 10 akceptora vodikove veze (svi atomi dušika ili kisika)
- molekularna masa manja od 500 daltona
- Izračunati koeficijent particije oktanol-voda (Clog P) koji ne prelazi 5.
Treba imati na umu da su svi brojevi višekratnici broja pet, što je i porijeklo naziva pravila. Kao i kod mnogih drugih empirijskog općeg pravila, kao što su Baldwinova pravila za zatvaranje prstena, postoje mnogi izuzeci.
Varijante
[uredi | uredi izvor]U pokušaju da se poboljšaju predviđanja sličnosti lijeku pravila su dovela do mnogih proširenja, naprimjer, do Ghoseovog filtera:[10]
- Koeficijent particije P u rasponu od -0,4 do +5,6
- Molarna refraktivnost od 40 do 130
- Molekularna težina od 180 do 480
- Broj atoma od 20 do 70 (uključuje donore H-veza [npr. OH i NH] i akceptore H-veza [npr. Ns i Os])
Veberovo pravilo dodatno dovodi u pitanje granicu molekulske težine od 500. Utvrđeno je da polarna površina i broj rotirajućih veza bolje razlikuju spojeve koji su oralno aktivni od onih koji to nisu za veliki skup podataka spojeva.[11] Posebno, za spojeve koji ispunjavaju samo dva kriterija:
- 10 ili manje rotirajućih veza i
- Polarna površina ne veća od 140 Å2
predviđa se da imaju dobru oralnu bioraspoloživost.[11]
Slično vodećem
[uredi | uredi izvor]Tokom otkrivanja lijekova lipofilnost i molekularna težina često se povećavaju kako bi se poboljšali afinitet i selektivnost kandidata za lijek. Stoga je često teško održati sličnost lijeku (tj. usklađenost s RO5) tokom optimizacije pogotka i vodećeg rezultata. Stoga je predloženo da članovi hemijskih biblioteka iz kojih se otkrivaju pogoci budu pristrani prema nižoj molekulskoj težini i lipofilnosti kako bi medicinski hemičari imali lakše vrijeme u isporuci optimiziranih kandidata za razvoj lijekova koji su također slični lijekovima. Stoga je pravilo broja pet preinačeno na pravilo broja tri (RO3) za definiranje vodećih spojeva.[12] Spoj koji je u skladu s pravilom broja tri definisan je kao onaj koji ima:
- koeficijent raspodjele oktanol-voda P ne veći od tri
- molekularna masa manja od 300 daltona
- ne više od tri vodikove veze donora
- ne više od tri vodikove veze akceptora
- ne više od tri rotirajuće veze
Također pogledajte
[uredi | uredi izvor]Reference
[uredi | uredi izvor]- ↑ Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (Jan 1997). "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings". Advanced Drug Delivery Reviews. 46 (1–3): 3–26. doi:10.1016/S0169-409X(00)00129-0. PMID 11259830.
- 1 2 Lipinski CA (decembar 2004). "Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution". Drug Discovery Today: Technologies. 1 (4): 337–341. doi:10.1016/j.ddtec.2004.11.007. PMID 24981612.
- ↑ Oprea TI, Davis AM, Teague SJ, Leeson PD (2001). "Is there a difference between leads and drugs? A historical perspective". Journal of Chemical Information and Computer Sciences. 41 (5): 1308–1315. doi:10.1021/ci010366a. PMID 11604031.
- ↑ Leeson PD, Springthorpe B (novembar 2007). "The influence of drug-like concepts on decision-making in medicinal chemistry". Nature Reviews. Drug Discovery. 6 (11): 881–890. doi:10.1038/nrd2445. PMID 17971784. S2CID 205476574.
- ↑ O Hagan S, Swainston N, Handl J, Kell DB (2015). "A 'rule of 0.5' for the metabolite-likeness of approved pharmaceutical drugs". Metabolomics. 11 (2): 323–339. doi:10.1007/s11306-014-0733-z. PMC 4342520. PMID 25750602.
- ↑ Doak BC, Over B, Giordanetto F, Kihlberg J (septembar 2014). "Oral druggable space beyond the rule of 5: insights from drugs and clinical candidates". Chemistry & Biology. 21 (9): 1115–1142. doi:10.1016/j.chembiol.2014.08.013. PMID 25237858.
- ↑ de Oliveira EC, Santana K, Josino L, Lima E, Lima AH, de Souza de Sales Júnior C (april 2021). "Predicting cell-penetrating peptides using machine learning algorithms and navigating in their chemical space". Scientific Reports. 11 (1): 7628. Bibcode:2021NatSR..11.7628D. doi:10.1038/s41598-021-87134-w. PMC 8027643. PMID 33828175.
- ↑ Doak BC, Kihlberg J (februar 2017). "Drug discovery beyond the rule of 5 - Opportunities and challenges". Expert Opinion on Drug Discovery. 12 (2): 115–119. doi:10.1080/17460441.2017.1264385. PMID 27883294.
- ↑ Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (mart 2001). "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings". Advanced Drug Delivery Reviews. 46 (1–3): 3–26. doi:10.1016/S0169-409X(00)00129-0. PMID 11259830.
- ↑ Ghose AK, Viswanadhan VN, Wendoloski JJ (januar 1999). "A knowledge-based approach in designing combinatorial or medicinal chemistry libraries for drug discovery. 1. A qualitative and quantitative characterization of known drug databases". Journal of Combinatorial Chemistry. 1 (1): 55–68. doi:10.1021/cc9800071. PMID 10746014.
- 1 2 Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD (juni 2002). "Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates". Journal of Medicinal Chemistry. 45 (12): 2615–2623. CiteSeerX 10.1.1.606.5270. doi:10.1021/jm020017n. PMID 12036371.
- ↑ Congreve M, Carr R, Murray C, Jhoti H (oktobar 2003). "A 'rule of three' for fragment-based lead discovery?". Drug Discovery Today. 8 (19): 876–877. doi:10.1016/S1359-6446(03)02831-9. PMID 14554012.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- Free online calculations of Hydrogen bond donor/acceptor, mass and logP using ChemAxon's Marvin and Calculator Plugins – requires Java
- Calculation of Druglikeness – requires Java
