PRNP
PRNP ili prionski protein je ljudski gen koji kodira glavni prionski protein PrP (proteaza-rezistentni-protein, Pr od prion, + P od protein), znan i kao CD230 (klaster diferencijacije 230).[5][6][7][8] Ekspresija proteina je najdominantnija u nervnom sistemu, ali se javlja i u mnogim drugim tkivima u tijelu.[9][10][11]
Protein može postojati u više izoformi, normalni PrPC i proteaza rezistentnim oblicima označenim kao PrPRes, poput obrasca bolesti PrPSc (scrapie) i izoforma koja se nalazi u mitohondrijama. Pogrešno savijena verzija PrPSc povezana je sa raznim kognitivnim poremećajima i neurodegenerativnim bolestima, kao što su životinje: ovca grebanje, goveđa spongiformna encefalopatija (BSE, bolest ludih krava), mačja spongiformna encefalopatija, transmisivna encefalopatija nerca (TME), egzotično kopitarska encefalopatija, hronična bolest rasipanja (CWD) koja pogađa Cervidae; i kod ljudi: Creutzfeldt-Jakobova bolest (CJD), fatalna porodična nesanica (FFI), Gerstmann-Sträussler-Scheinkerov sindrom (GSS), kuru i varijantna Creutzfeldt-Jakobova bolest (vCJD). Postoje sličnosti između kurua, za koji se smatra da je prouzrokovan ljudožderstvom dijelova oboljelih osoba, i vCJD-a, za koji se smatra da je posljedica ljudskog unosa goveđih proizvoda obojenih od BSE.
Gen[uredi | uredi izvor]
Ljudski gen PRNP nalazi se na kratkom (p) kraku hromosoma 20, između kraja (završetka) kraka i položaja 13, iza baznog para 4,615.068 prema osnovnom paru 4,630.233.
Struktura[uredi | uredi izvor]
PrP je visoko konzerviran kod sisara, što daje vjerodostojnost primjeni zaključaka na test životinjama, poput miševa.[12] Razlika između primata je posebno mala, u rasponu od 92,9-99,6% sličnosti u sekvenci aminokiselina. Struktura ljudskog proteina sastoji se od domena loptastih proteina. s tri α-heliksa i dvolančanog antiparalelnog β-lista, NH2 – završni rep, a kratki COOH-završni rep.[13] Membrana se sidri za glikofosfatidilinozitol (GPI) na COOH-terminalnim vezicama PrP do ćelijske membrane, i to se pokazuje kao sastavni dio prenošenja konformacijske promjene; na izlučeni PrP kojem nedostaje sidrena komponenta ne utiče zarazna izoforma.[14]
Primarna sekvenca PrP ima 253 aminokiseline s mnogo posttranslacijska modifikacija. Signalne sekvence na amino – i karboksi – terminalnim krajevima uklanjaju se posttranslacijski, što rezultira zrelom dužinom od 208 aminokiselina. Za PrP ljudi i zlatnog hrčka postoje dva glikozilirana položaja na spiralama 2 i 3 kod Asn 181 i Asn197. Mišji PrP ima mjesta glikozilacije kao Asn180 i Asn196. Postoji disulfidna veza između Cys 179 druge i Cys214 treće zavojnice (ljudsko numeriranje PrPC).
PrP iRNK sadrži pseudoknotnu strukturu (prion pseudoknot), za koju se smatra da je uključena u regulaciju PrP proteina.[15]
Vezanje liganda[uredi | uredi izvor]
Pretpostavlja se da je mehanizam konformacijske konverzije u scrapie izoformu nedostižni ligand-protein, ali do sada nije identificiran takav spoj. Međutim, razvilo se veliko istraživanje o kandidatima i njihovoj interakciji s PrPC.[16]
Potvrđeni ligandi PrP-a su bakar, cink, mangan i nikl, koji se vežu za njegovo oktoponavljajuće područje.[17] Vezanje liganda uzrokuje konformacijsku promjenu s nepoznatim učinkom. Vezsanje teških metala na PrP povezano je s otpornošću na oksidativni stres koji proizlazi iz toksičnosti teških metala.[17][18]
Normalna ćelijska izoforma PrPC[uredi | uredi izvor]
Iako precizna funkcija PrP još nije poznata, možda je uključen u transport ionskog bakra u ćelije iz okolnog okruženja. Istraživači su takođe predložili uloge PrP-a u ćelijskoj signalizaciji ili u formiranju sinapsi.[19] PrPC pričvršćuje se za vanjsku površinu ćelijske membrane sidrom glikozilfosfatidilinozitola na njegovom Ser 231 C-kraju.
Prion protein sadrži pet oktapeptidnih ponavljanja sa sekvencom PHGGGWGQ (iako prvo ponavljanje ima malo modificiranu, histidin – deficijentnu sekvencu PQGGGGWGQ). Smatra se da ovo stvara bakar-vezujuću domen putem atoma dušika u histidinskom imidazolu bočnih lanaca i deprotoniranim amidnim dušicima iz drugog i trećeg glicina u ponavljanju. Sposobnost vezanja bakra, prema tome, ovisi o pH. NMR pokazuje rezultate vezanja bakra u promjeni konformacija na N-kraju.
Izoforma PrPSc(scrapie)[uredi | uredi izvor]
PrPSc je konformacijska izoforma PrPC, ali ova orijentacija ima tendenciju da se akumulira u kompaktnim, proteaza-rezistentnim agregatima unutar neuronskog tkiva.[20] Nenormalna izoforma PrPSc ima drugačiju sekundarnu i tercijarnu strukturu PrPC, ali identičnu primarnu sekvencu. Kružni dikroizam pokazuje da normalni PrPC ima 43% alfa-heliksa i 30% beta listova, dok PrPSc sadrži samo 30% alfa-heliksa i 43% beta listova.[21] However, the presence of alpha helices in infectious PrPSc has come into question, with current models proposing a lack of alpha helices altogether, replaced instead with a total beta sheet composition.[22] Ovo presavijanje čini izoformu PrPSc izuzetno otpornom na proteolizu.
Umnožavanje PrPSc tema je od velikog interesa, jer je njegovo nakupljanje patološki uzrok neurodegeneracija. Na osnovu progresivne prirode spužvastih encefalopatija, pretežna hipoteza smatra da je promjena u odnosu na normalni PrPC uzrokovanu prisustvom i interakcijom sa PrPSc.[23] Snažna podrška ovome dolazi iz studija u kojima su PRNP-nokautirani miševi otporni na uvođenje PrPSc.[24] Uprkos širokom prihvatanju hipoteze o konverziji konformacije, neke studije ublažavaju tvrdnje o direktnoj vezi između PrPSc i citotoksičnosti.[25]
Polimorfizmi na mjestima 136, 154 i 171 povezani su s različitom osjetljivošću ovaca na češanje. (Ova ovčja mjesta odgovaraju ljudskim pozicijama 133, 151 i 168.) Polimorfizmi oblika PrP-VRQ i PrP-ARQ povezani su s povećanom osjetljivošću, dok je PrP-ARR povezan s rezistencijom. Nacionalni plan za češanje ima za cilj umnožavanje ovih polimorfizama, povećavajući učestalost rezistentnog alela.[26] Međutim, PrP-ARR polimorfizmi su osjetljivi na atipske grebene, pa se ovo može pokazati besplodnim.
Funkcija[uredi | uredi izvor]
Nervni sistem[uredi | uredi izvor]
Snažna povezanost sa neurodegenerativnim bolestima otvara mnoga pitanja o funkciji PrP u mozgu. Uobičajeni pristup je korištenje PrP-nokauta i transgenih miševa za istraživanje nedostataka i razlika.[27] Početni pokušaji proizveli su dva soja PrP-null miševa koji ne pokazuju fiziološke ili razvojne razlike, kada su podvrgnuti nizu testova. Međutim, noviji sojevi pokazali su značajne kognitivne abnormalnosti.[16]
Kako nulti miševi stare, izraziti gubitak Purkinjeovih ćelija u malom mozgu rezultira smanjenom motornom koordinacijom. Međutim, ovaj efekt nije izravan rezultat odsutnosti PrP, već proizlazi iz povećane ekspresije gena Doppel.[28] Ostale uočene razlike uključuju smanjeni odgovor na stres i pojačano istraživanje novih sredina.[29][30]
Kod nultih miševa promijenjen je Cirkadijski ritam. Smatra se da je fatalna porodična nesanica rezultat tačkaste mutacije u PRNP kodonu 178, što potvrđuje uključenost PrP-a u ciklusima spavanja i buđenja.[31] Pored toga, pokazana je i cirkadijska regulacija u iRNK PrP-a, koja ima redovne ciklira i dnevno-noćne cikluse.[32]
Memorija[uredi | uredi izvor]
Iako nulti miševi pokazuju normalnu sposobnost učenja i kratkotrajno pamćenje, demonstrirani su nedostaci konsolidacije dugoročnog pamćenja. Međutim, kao i kod ataksija, to se može pripisati ekspresiji Doppel gena. Ipak, prostorno učenje, pretežno hipokampusna funkcija, smanjuje se kod nultih miševa i može se oporaviti ponovnim uspostavljanjem PrP u neuronima; to ukazuje da je uzrok gubitak PrP funkcije.[33][34] Interakcija hipokampusnog PrP-a sa lamininom (LN) presudna je u obradi memorije i vjerovatno je modulirana od kinaza PKA i ERK1/2.[35][36]
Daljnja podrška ulozi PrP u formiranju memorije izvedena je iz nekoliko populacijskih studija. Test zdravih mladih ljudi pokazao je povećanu sposobnost dugoročnog pamćenja povezanu sa MM ili MV genotipom u odnosu na VV.[37] Pacijenti koji imaju Downov sindrom sa jednostrukom supstitucijom valina povezani su s ranijim kognitivnim padom.[38] Nekoliko polimorfizama u PRNP povezano je sa kognitivnim oštećenjima starijih osoba, kao i ranijim kognitivnim padom.[39][40][41] Sve ove studije istraživale su razlike u kodonu 129, ukazujući na njegovu važnost u ukupnoj funkcionalnosti PrP-a, posebno u pogledu memorije.
Neuroni i sinapse[uredi | uredi izvor]
PrP je prisutan u pred– i post-sinapsnom odjeljku, s najvećom koncentracijom u pred-sinapsnom dijelu.[42] Uzimajući u obzir ovo i PrP-ov niz utjecaja na ponašanje, funkcije i interakcije neuronskih ćelija su od posebnog interesa. Na osnovu bakarnog liganda, jedna predložena funkcija uključuje PrP kao bakarni pufer za sinapsnu pukotinu. U ovoj ulozi protein može služiti ili kao mehanizam homeostaze bakra. modulator kalcija ili senzor za bakar ili oksidativni stres.[43] Gubitak PrP funkcije povezan je s dugoročnim potenciranjem (LTP). Ovaj efekt može biti pozitivan ili negativan, a posljedica je promjena u neuronskoj ekscitabilnosti i sinapsnom prijenosu u hipokampusu.[44][45]
Neka istraživanja pokazuju da je PrP uključen u razvoj, diferencijaciju i neurite neurona. Put transdukcije signala aktiviran PrP-om povezan je s aksonskim i dendritskim izraštajem sa sekvencom kinaza.[25][46]
Imunski sistem[uredi | uredi izvor]
Iako je najviše pažnje usredotočeno na prisustvo PrP-a u nervnom sistemu, obilan je i u tkivima imunskog sistema. Imunske ćelije PrP-a uključuju hematopoetske matične ćelije, zrele limfoidne i mijeloidne odjeljke i određene limfocite; također je otkriven u ćelijama prirodnim ubicama, trombocitima i monocitima. Aktivacija T-ćelija praćena je snažnom regulacijom PrP-a, iako nije potrebna. Nedostatak imuno odgovora na transmisivnu spongiformnu encefalopatiju (TSE), neurodegenerativne bolesti uzrokovane prionima, može proizaći i iz tolerancije na PrPSc.[47]
Mišići, jetra i hipofiza[uredi | uredi izvor]
PrP-null miševi daju naznake uloge u mišićnoj fiziologiji kada su podvrgnuti testu prisilnog plivanja, koji je pokazao smanjenu lokomotornu aktivnost. Stareći, miševi s prekomjernom ekspresijom PRNP-a pokazali su značajnu degradaciju mišićnog tkiva.
Iako prisutni, vrlo niskim nivoima, PrP postoje u jetri i mogu biti povezani sa fibrozom jetre. Dokazano je da prisustvo u hipofizi utiče na neuroendrokrinsku funkciju vodozemaca, ali malo se zna o PrP sisarske hipofize.[16]
Ćelijski[uredi | uredi izvor]
Variranje ekspresije PrP-a kroz ćelijski ciklus dovelo je do spekulacija o uključenosti u razvoj. Izveden je širok spektar studija koji istražuju ulogu u proliferaciji ćelija, diferencijaciji, smrti i preživljavanju.[16] Angažman PrP-a povezan je s aktivacijom transdukcije signala.
Pokazana je modulacija puteva prenosa signala u unakrsnom povezivanju sa antitijelima i vezanjem liganda (hmelj/ STI1 ili bakar).[16] S obzirom na raznolikost interakcija, efekata i distribucije, predložen je PrP kao faktor dinamičkog površinskog funkcioniranja proteina u signalnim putevima. Određena mjesta duž proteina vežu druge proteine, biomolekule i metale. Ova sučelja omogućavaju komunikaciju određenih skupova ćelija na osnovu nivoa ekspresije i okolnog mikrookruženja. Sidrenje na GPI splav u lipidni dvosloj podržava tvrdnje o funkciji vanćelijske skele.[16]
Bolesti pogrešnog savijanja PrP-a[uredi | uredi izvor]
Identifikovano je više od 20 mutacija gena PRNP, kod ljudi sa nasljednom prionskom bolešću, što uključuje sledeće:[48][49]
- Creutzfeldt–Jakobova bolest – glutaminska kiselina - 200 zamjenjuje se lizinom, dok je valin prisutan u aminokiselini broj 129
- Gerstmann – Sträussler – Scheinkerov sindrom – obično promjena u kodonu 102 iz prolina u leucin[50]
- Fatalna porodična isnomija – asparaginska kiselina – 178 zamjenjuje se asparaginom, dok je metionin prisutan u aminokiselini 129[51]
Konverzija PrPC u PrPSc konformaciju mehanizam je prenosa fatalnih, neurodegenerativnih transmisivnih spongiformnih encefalopatija (TSE). To može nastati djelovanjem genetičkih faktora, infekcije iz vanjskog izvora ili spontano iz nepoznatih razloga. Akumulacija PrPSc odgovara napredovanju neurodegeneracije i predloženi je uzrok. Neke "PRNP" mutacije dovode do promjene pojedinačnih aminokiselina (gradivnih blokova proteina) u prionskom proteinu. Druge ubacuju dodatne aminokiseline u protein ili uzrokuju stvaranje neobično kratkog proteina. Te mutacije uzrokuju da ćelija stvara prionske proteine abnormalne strukture. Nenormalni protein PrPSc akumulira se u mozgu i uništava nervne ćelije, što dovodi do mentalnih karakteristika i ponašanja kod prionskih bolesti.
Nekoliko drugih promjena u genu PRNP (zvane polimorfizmi) ne uzrokuju prionske bolesti, ali mogu uticati na rizik osobe da razvije ove bolesti ili promijeniti tok poremećaja. Alel koji kodira PRNP varijantu, G127V, daje otpornost prema kuru bolesti.[52]
Pored toga, neke prionske bolesti mogu se prenijeti iz vanjskih izvora PrPSc.[53]
- Češanje – fatalna neurodegenerativna bolest kod ovaca koja nije prenosiva na ljude
- Goveđa spongiformna encefalopatija (bolest ludih krava) – fatalna neurodegenerativna bolest krava, koja se može prenijeti na ljude jedenjem mozga, kičmene moždine ili probavnog trakta zaražene krave
- Kuru – TSE kod ljudi, prenosi se pogrebnim kanibalizmom. Općenito, pogođenim članovima porodice su po tradiciji davani dijelovi centralnog nervnog sistema prema ritualu kada su konzumirali preminule članove porodice.
Alzheimerova bolest[uredi | uredi izvor]
Protein PrPC je jedan od nekoliko ćelijskih receptora topljivih amiloid beta (Aβ) oligomera, koji kanonski sudjeluju u izazivanju Alzheimerove bolesti.[54] Ovi oligomeri su sastavljeni manjih Aβ plakova i najviše štete integritetu neurona.[54] Precizan mehanizam djelovanja rastvorljivih beta-oligomera koji direktno izazivaju neurotoksičnost nije poznat, a eksperimentalna delecija PRNP na životinjama dala je nekoliko oprečnih nalaza. Kada su Aβ oligomeri ubrizgani u moždane komore mišjeg modela Alzheimerove bolesti, delecija PRNP nije pružala zaštitu, samo su antitijela na PrP C sprečavala dugotrajnu pojmovnu memoriju i deficitno prostorno učenje.[55][56] To bi sugeriralo ili nejednaku vezu između PRNP-a i Ap oligomera posredovanog neurodegeneracijama ili relacijski značaj specifičan za određenu lokaciju. U slučaju direktne injekcije Aβ oligomera u hipokampus, utvrđeno je da se PRNP – nokautirani miševi ne mogu razlikovati od kontrole, s obzirom na stopu smrtnosti neurona i mjerenja sinapsne plastičnosti.[54][56] Dalje je utvrđeno da se beta-oligomeri vežu za PrPC na postsinapsnu gustoću, indirektno preaktivirajući NMDA receptor putem enzima Fyn, što rezultira eksitotoksičnošću.[55] Rastvorljivi Aβ oligomeri se također vezuju za PrPC na dendritske kičme, formirajući kompleks sa Fynom i pretjerano aktivirajući tau, još jedan protein uključen u Alzheimerovu bolest.[55] Kako gen FYN kodira enzim Fyn, FYN-nokautirani miševi ne pokazuju ni ekstoksičnost niti skupljanje dendritske kičme kada se ubrizgavaju Aβ oligomeri.[55] U sisara, puni funkcionalni značaj PRNP-mreža nije jasna, jer je stočarska industrija profilaksno provodila deletirani PRNP bez očite štete.[54] Kod miševa ta ista delecija fenotipski varira između linija mišje Alzheimerove bolesti, kao i hAPPJ20 miševi i miševi TgCRND8, pokazujući blagi porast epilepsijske aktivnosti, što doprinosi oprečnim rezultatima pri ispitivanju stope preživljavanja od Alzheimerove vbolesti.[54] Delecija PRNP u APPswe i SEN1dE9, dva druga transgena modela Alzheimerove bolesti, umanjili su pojavu letalnog fenotipa, izazvanog epilepsijom u podskupini ovih životinja.[54] Skupljeni, nedavni dokazi ukazuju na to da bi PRNP mogao biti važan za provođenje neurotoksičnih efekata rastvorljivih Aβ-oligomera i novonastalo bolesno stanje od Alzheimerove bolesti.[54][55][56]
Kod ljudi, metionin/valin polimorfizam na kodonu 129 iz PRNP (rs1799990) najuže je povezan sa Alzheimerovom bolešću.[57] Nositelji V alela (VV i MV) pokazuju 13% smanjeni rizik s obzirom na razvoj Alzheimerove bolesti u odnosu na metioninski homozigot (MM). Međutim, zaštitni efekti nosača varijante V pronađeni su isključivo u kavkazoida. Smanjen rizik kod nositelja V alela dalje je ograničen samo na kasno nastalu Alzheimerovu bolest (≥ 65 godina).[57] PRNP također može funkcionalno komunicirati sa polimorfizmima u dva druga gena umiješana u Alzheimerovu bolest, PSEN1 i APOE, kako bi se povećao rizik za Alzheimerovu bolest i sporadičnu Creutzfeldt-Jakobovu bolest.[54] A tačkasta mutacija na kodonu 102 iz PRNP, barem je dijelom pridonio atipskoj frontotemporalnoj demenciji tri odvojena pacijenta u istoj porodici, sugerirajući novi fenotip za Gerstmann-Sträussler-Scheinkerov sindrom.[54][58] Ista studija predložila je sekvenciranje PRNP u slučajevima dvosmisleno dijagnosticirane demencije, jer se različiti oblici demencija mogu pokazati izazovnim za diferencijalno dijagnosticiranje.[58]
Interakcije[uredi | uredi izvor]
Postoji jaka interakcija između PrP i košaperona Hmelj (Hsp70 / Hsp90 koji organizuje protein; također se naziva i STI1 (protein izazvan stresom)).[59][60]
Reference[uredi | uredi izvor]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000171867 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000079037 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Kretzschmar HA, Stowring LE, Westaway D, Stubblebine WH, Prusiner SB, Dearmond SJ (august 1986). "Molecular cloning of a human prion protein cDNA". DNA. 5 (4): 315–24. doi:10.1089/dna.1986.5.315. PMID 3755672.
- ^ Sparkes RS, Simon M, Cohn VH, Fournier RE, Lem J, Klisak I, Heinzmann C, Blatt C, Lucero M, Mohandas T (oktobar 1986). "Assignment of the human and mouse prion protein genes to homologous chromosomes". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (19): 7358–62. Bibcode:1986PNAS...83.7358S. doi:10.1073/pnas.83.19.7358. PMC 386716. PMID 3094007.
- ^ Liao YC, Lebo RV, Clawson GA, Smuckler EA (juli 1986). "Human prion protein cDNA: molecular cloning, chromosomal mapping, and biological implications". Science. 233 (4761): 364–7. Bibcode:1986Sci...233..364L. doi:10.1126/science.3014653. PMID 3014653.
- ^ Robakis NK, Devine-Gage EA, Jenkins EC, Kascsak RJ, Brown WT, Krawczun MS, Silverman WP (oktobar 1986). "Localization of a human gene homologous to the PrP gene on the p arm of chromosome 20 and detection of PrP-related antigens in normal human brain". Biochem. Biophys. Res. Commun. 140 (2): 758–65. doi:10.1016/0006-291X(86)90796-5. PMID 2877664.
- ^ Prusiner SB (2001). "Shattuck lecture--neurodegenerative diseases and prions". N Engl J Med. 344 (20): 1516–26. doi:10.1056/NEJM200105173442006. PMID 11357156.
- ^ Weissmann C (2004). "The state of the prion". Nat Rev Microbiol. 2 (11): 861–71. doi:10.1038/nrmicro1025. PMID 15494743. S2CID 20992257.
- ^ Zomosa-Signoret V, Arnaud JD, Fontes P, Alvarez-Martinez MT, Liautard JP (2008). "Physiological role of the cellular prion protein" (PDF). Vet. Res. 39 (4): 9. doi:10.1051/vetres:2007048. PMID 18073096.
- ^ Damberger FF, Christen B, Pérez DR, Hornemann S, Wüthrich K (oktobar 2011). "Cellular prion protein conformation and function". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108 (42): 17308–13. Bibcode:2011PNAS..10817308D. doi:10.1073/pnas.1106325108. PMC 3198368. PMID 21987789.
- ^ Schätzl HM, Da Costa M, Taylor L, Cohen FE, Prusiner SB (januar 1995). "Prion protein gene variation among primates". J. Mol. Biol. 245 (4): 362–74. doi:10.1006/jmbi.1994.0030. PMID 7837269.
- ^ Chesebro B, Trifilo M, Race R, Meade-White K, Teng C, LaCasse R, Raymond L, Favara C, Baron G, Priola S, Caughey B, Masliah E, Oldstone M (juni 2005). "Anchorless prion protein results in infectious amyloid disease without clinical scrapie". Science. 308 (5727): 1435–9. Bibcode:2005Sci...308.1435C. CiteSeerX 10.1.1.401.781. doi:10.1126/science.1110837. PMID 15933194.
- ^ Barrette I, Poisson G, Gendron P, Major F (2001). "Pseudoknots in prion protein mRNAs confirmed by comparative sequence analysis and pattern searching". Nucleic Acids Res. 29 (3): 753–758. doi:10.1093/nar/29.3.753. PMC 30388. PMID 11160898.
- ^ a b c d e f Linden R, Martins VR, Prado MA, Cammarota M, Izquierdo I, Brentani RR (april 2008). "Physiology of the prion protein". Physiol. Rev. 88 (2): 673–728. doi:10.1152/physrev.00007.2007. PMID 18391177.
- ^ a b Prčina M, Kontseková E, Novák M (2015). "Prion protein prevents heavy metals overloading of cells and thus protects them against their toxicity". Acta Virol. 59 (2): 179–84. doi:10.4149/av_2015_02_179. PMID 26104335.
- ^ Brown DR, Clive C, Haswell SJ (januar 2001). "Antioxidant activity related to copper binding of native prion protein". J. Neurochem. 76 (1): 69–76. doi:10.1046/j.1471-4159.2001.00009.x. PMID 11145979. S2CID 45647133.
- ^ Kanaani J, Prusiner SB, Diacovo J, Baekkeskov S, Legname G (decembar 2005). "Recombinant prion protein induces rapid polarization and development of synapses in embryonic rat hippocampal neurons in vitro". Journal of Neurochemistry. 95 (5): 1373–86. doi:10.1111/j.1471-4159.2005.03469.x. PMID 16313516. S2CID 24329326.
- ^ Ross CA, Poirier MA (juli 2004). "Protein aggregation and neurodegenerative disease". Nat. Med. 10 Suppl (7): S10–7. doi:10.1038/nm1066. PMID 15272267. S2CID 205383483.
- ^ Pan KM, Baldwin M, Nguyen J, Gasset M, Serban A, Groth D, Mehlhorn I, Huang Z, Fletterick RJ, Cohen FE (decembar 1993). "Conversion of alpha-helices into beta-sheets features in the formation of the scrapie prion proteins". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (23): 10962–6. Bibcode:1993PNAS...9010962P. doi:10.1073/pnas.90.23.10962. PMC 47901. PMID 7902575.
- ^ Baskakov, Ilia V.; Caughey, Byron; Requena, Jesús R.; Sevillano, Alejandro M.; Surewicz, Witold K.; Wille, Holger (1. 1. 2019). "The prion 2018 round tables (I): the structure of PrPSc". Prion. 13 (1): 46–52. doi:10.1080/19336896.2019.1569450. ISSN 1933-6896. PMC 6422368. PMID 30646817.
- ^ Sandberg MK, Al-Doujaily H, Sharps B, Clarke AR, Collinge J (februar 2011). "Prion propagation and toxicity in vivo occur in two distinct mechanistic phases". Nature. 470 (7335): 540–2. Bibcode:2011Natur.470..540S. doi:10.1038/nature09768. PMID 21350487. S2CID 4399936.
- ^ Büeler H, Aguzzi A, Sailer A, Greiner RA, Autenried P, Aguet M, Weissmann C (juli 1993). "Mice devoid of PrP are resistant to scrapie". Cell. 73 (7): 1339–47. doi:10.1016/0092-8674(93)90360-3. PMID 8100741.
- ^ a b Aguzzi A, Baumann F, Bremer J (2008). "The prion's elusive reason for being". Annu. Rev. Neurosci. 31: 439–77. doi:10.1146/annurev.neuro.31.060407.125620. PMID 18558863.
- ^ Atkinson M (oktobar 2001). "National scrapie plan". The Veterinary Record. 149 (15): 462. PMID 11688751.
- ^ Weissmann C, Flechsig E (2003). "PrP knock-out and PrP transgenic mice in prion research". Br. Med. Bull. 66: 43–60. doi:10.1093/bmb/66.1.43. PMID 14522848.
- ^ Katamine S, Nishida N, Sugimoto T, Noda T, Sakaguchi S, Shigematsu K, Kataoka Y, Nakatani A, Hasegawa S, Moriuchi R, Miyamoto T (decembar 1998). "Impaired motor coordination in mice lacking prion protein". Cell. Mol. Neurobiol. 18 (6): 731–42. doi:10.1023/A:1020234321879. PMID 9876879. S2CID 23409873.
- ^ Nico PB, de-Paris F, Vinadé ER, Amaral OB, Rockenbach I, Soares BL, Guarnieri R, Wichert-Ana L, Calvo F, Walz R, Izquierdo I, Sakamoto AC, Brentani R, Martins VR, Bianchin MM (juli 2005). "Altered behavioural response to acute stress in mice lacking cellular prion protein". Behav. Brain Res. 162 (2): 173–81. doi:10.1016/j.bbr.2005.02.003. PMID 15970215. S2CID 37511702.
- ^ Roesler R, Walz R, Quevedo J, de-Paris F, Zanata SM, Graner E, Izquierdo I, Martins VR, Brentani RR (august 1999). "Normal inhibitory avoidance learning and anxiety, but increased locomotor activity in mice devoid of PrP(C)". Brain Res. Mol. Brain Res. 71 (2): 349–53. doi:10.1016/S0169-328X(99)00193-X. PMID 10521590.
- ^ Medori R, Tritschler HJ, LeBlanc A, Villare F, Manetto V, Chen HY, Xue R, Leal S, Montagna P, Cortelli P (februar 1992). "Fatal familial insomnia, a prion disease with a mutation at codon 178 of the prion protein gene". N. Engl. J. Med. 326 (7): 444–9. doi:10.1056/NEJM199202133260704. PMC 6151859. PMID 1346338.
- ^ Cagampang FR, Whatley SA, Mitchell AL, Powell JF, Campbell IC, Coen CW (1999). "Circadian regulation of prion protein messenger RNA in the rat forebrain: a widespread and synchronous rhythm". Neuroscience. 91 (4): 1201–4. doi:10.1016/S0306-4522(99)00092-5. PMID 10391428.
- ^ Criado JR, Sánchez-Alavez M, Conti B, Giacchino JL, Wills DN, Henriksen SJ, Race R, Manson JC, Chesebro B, Oldstone MB (2005). "Mice devoid of prion protein have cognitive deficits that are rescued by reconstitution of PrP in neurons". Neurobiol. Dis. 19 (1–2): 255–65. doi:10.1016/j.nbd.2005.01.001. PMID 15837581. S2CID 2618712.
- ^ Balducci C, Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Sclip A, Biasini E, Tapella L, Colombo L, Manzoni C, Borsello T, Chiesa R, Gobbi M, Salmona M, Forloni G (februar 2010). "Synthetic amyloid-beta oligomers impair long-term memory independently of cellular prion protein". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107 (5): 2295–300. Bibcode:2010PNAS..107.2295B. doi:10.1073/pnas.0911829107. PMC 2836680. PMID 20133875.
- ^ Coitinho AS, Freitas AR, Lopes MH, Hajj GN, Roesler R, Walz R, Rossato JI, Cammarota M, Izquierdo I, Martins VR, Brentani RR (decembar 2006). "The interaction between prion protein and laminin modulates memory consolidation". Eur. J. Neurosci. 24 (11): 3255–64. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.05156.x. PMID 17156386. S2CID 17164351.
- ^ Shorter J, Lindquist S (juni 2005). "Prions as adaptive conduits of memory and inheritance". Nat. Rev. Genet. 6 (6): 435–50. doi:10.1038/nrg1616. PMID 15931169. S2CID 5575951.
- ^ Papassotiropoulos A, Wollmer MA, Aguzzi A, Hock C, Nitsch RM, de Quervain DJ (august 2005). "The prion gene is associated with human long-term memory" (PDF). Hum. Mol. Genet. 14 (15): 2241–6. doi:10.1093/hmg/ddi228. PMID 15987701.
- ^ Del Bo R, Comi GP, Giorda R, Crimi M, Locatelli F, Martinelli-Boneschi F, Pozzoli U, Castelli E, Bresolin N, Scarlato G (juni 2003). "The 129 codon polymorphism of the prion protein gene influences earlier cognitive performance in Down syndrome subjects". J. Neurol. 250 (6): 688–92. doi:10.1007/s00415-003-1057-5. PMID 12796830. S2CID 21049364.
- ^ Berr C, Richard F, Dufouil C, Amant C, Alperovitch A, Amouyel P (septembar 1998). "Polymorphism of the prion protein is associated with cognitive impairment in the elderly: the EVA study". Neurology. 51 (3): 734–7. doi:10.1212/wnl.51.3.734. PMID 9748018. S2CID 11352163.
- ^ Croes EA, Dermaut B, Houwing-Duistermaat JJ, Van den Broeck M, Cruts M, Breteler MM, Hofman A, van Broeckhoven C, van Duijn CM (august 2003). "Early cognitive decline is associated with prion protein codon 129 polymorphism". Ann. Neurol. 54 (2): 275–6. doi:10.1002/ana.10658. PMID 12891686.
- ^ Kachiwala SJ, Harris SE, Wright AF, Hayward C, Starr JM, Whalley LJ, Deary IJ (septembar 2005). "Genetic influences on oxidative stress and their association with normal cognitive ageing". Neurosci. Lett. 386 (2): 116–20. doi:10.1016/j.neulet.2005.05.067. PMID 16023289.
- ^ Herms J, Tings T, Gall S, Madlung A, Giese A, Siebert H, Schürmann P, Windl O, Brose N, Kretzschmar H (oktobar 1999). "Evidence of presynaptic location and function of the prion protein". J. Neurosci. 19 (20): 8866–75. doi:10.1523/JNEUROSCI.19-20-08866.1999. PMC 6782778. PMID 10516306.
- ^ Kardos J, Kovács I, Hajós F, Kálmán M, Simonyi M (august 1989). "Nerve endings from rat brain tissue release copper upon depolarization. A possible role in regulating neuronal excitability". Neurosci. Lett. 103 (2): 139–44. doi:10.1016/0304-3940(89)90565-X. PMID 2549468. S2CID 24917999.
- ^ Bailey CH, Kandel ER, Si K (septembar 2004). "The persistence of long-term memory: a molecular approach to self-sustaining changes in learning-induced synaptic growth". Neuron. 44 (1): 49–57. doi:10.1016/j.neuron.2004.09.017. PMID 15450159. S2CID 2637074.
- ^ Barco A, Bailey CH, Kandel ER (juni 2006). "Common molecular mechanisms in explicit and implicit memory". J. Neurochem. 97 (6): 1520–33. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03870.x. PMID 16805766. S2CID 26307975.
- ^ Laurén J, Gimbel DA, Nygaard HB, Gilbert JW, Strittmatter SM (februar 2009). "Cellular prion protein mediates impairment of synaptic plasticity by amyloid-beta oligomers". Nature. 457 (7233): 1128–32. Bibcode:2009Natur.457.1128L. doi:10.1038/nature07761. PMC 2748841. PMID 19242475.
- ^ Isaacs JD, Jackson GS, Altmann DM (oktobar 2006). "The role of the cellular prion protein in the immune system". Clin. Exp. Immunol. 146 (1): 1–8. doi:10.1111/j.1365-2249.2006.03194.x. PMC 1809729. PMID 16968391.
- ^ Castilla J, Hetz C, Soto C (2004). "Molecular mechanisms of neurotoxicity of pathological prion protein". Curr Mol Med. 4 (4): 397–403. doi:10.2174/1566524043360654. PMID 15354870.
- ^ Kovács GG, Trabattoni G, Hainfellner JA, Ironside JW, Knight RS, Budka H (2002). "Mutations of the prion protein gene phenotypic spectrum". J Neurol. 249 (11): 1567–82. doi:10.1007/s00415-002-0896-9. PMID 12420099. S2CID 22688729.
- ^ Collins S, McLean CA, Masters CL (2001). "Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome, fatal familial insomnia, and kuru: a review of these less common human transmissible spongiform encephalopathies". J Clin Neurosci. 8 (5): 387–97. doi:10.1054/jocn.2001.0919. PMID 11535002. S2CID 31976428.
- ^ Montagna P, Gambetti P, Cortelli P, Lugaresi E (2003). "Familial and sporadic fatal insomnia". Lancet Neurol. 2 (3): 167–76. doi:10.1016/S1474-4422(03)00323-5. PMID 12849238. S2CID 20822956.
- ^ Mead S, Whitfield J, Poulter M, Shah P, Uphill J, Campbell T, Al-Dujaily H, Hummerich H, Beck J, Mein CA, Verzilli C, Whittaker J, Alpers MP, Collinge J (2009). "A Novel Protective Prion Protein Variant that Colocalizes with Kuru Exposure" (PDF). The New England Journal of Medicine. 361 (21): 2056–2065. doi:10.1056/NEJMoa0809716. PMID 19923577. Sažetak – Science Daily (21. 11. 2009).
- ^ Hwang D, Lee IY, Yoo H, Gehlenborg N, Cho JH, Petritis B, Baxter D, Pitstick R, Young R, Spicer D, Price ND, Hohmann JG, Dearmond SJ, Carlson GA, Hood LE (2009). "A systems approach to prion disease". Mol. Syst. Biol. 5 (1): 252. doi:10.1038/msb.2009.10. PMC 2671916. PMID 19308092.
- ^ a b c d e f g h i Laurén J (2014). "Cellular prion protein as a therapeutic target in Alzheimer's disease". Journal of Alzheimer's Disease. 38 (2): 227–244. doi:10.3233/JAD-130950. PMID 23948943.
- ^ a b c d e Zhou J, Liu B (maj 2013). "Alzheimer's disease and prion protein". Intractable & Rare Diseases Research. 2 (2): 35–44. doi:10.5582/irdr.2013.v2.2.35. PMC 4204584. PMID 25343100.
- ^ a b c Laurén J, Gimbel DA, Nygaard HB, Gilbert JW, Strittmatter SM (Feb 2009). "Cellular prion protein mediates impairment of synaptic plasticity by amyloid-beta oligomers". Nature. 457 (7233): 1128–1132. Bibcode:2009Natur.457.1128L. doi:10.1038/nature07761. PMC 2748841. PMID 19242475.
- ^ a b He J, Li X, Yang J, Huang J, Fu X, Zhang Y, Fan H (Mar 2013). "The association between the methionine/valine (M/V) polymorphism (rs1799990) in the PRNP gene and the risk of Alzheimer disease: an update by meta-analysis". Journal of the Neurological Sciences. 326 (1–2): 89–95. doi:10.1016/j.jns.2013.01.020. PMID 23399523. S2CID 31070331.
- ^ a b Giovagnoli AR, Di Fede G, Aresi A, Reati F, Rossi G, Tagliavini F (decembar 2008). "Atypical frontotemporal dementia as a new clinical phenotype of Gerstmann-Straussler-Scheinker disease with the PrP-P102L mutation. Description of a previously unreported Italian family". Neurological Sciences. 29 (6): 405–10. doi:10.1007/s10072-008-1025-z. PMID 19030774. S2CID 20553167.
- ^ Americo TA, Chiarini LB, Linden R (juni 2007). "Signaling induced by hop/STI-1 depends on endocytosis". Biochem. Biophys. Res. Commun. 358 (2): 620–5. doi:10.1016/j.bbrc.2007.04.202. PMID 17498662.
- ^ Zanata SM, Lopes MH, Mercadante AF, Hajj GN, Chiarini LB, Nomizo R, Freitas AR, Cabral AL, Lee KS, Juliano MA, de Oliveira E, Jachieri SG, Burlingame A, Huang L, Linden R, Brentani RR, Martins VR (Jul 2002). "Stress-inducible protein 1 is a cell surface ligand for cellular prion that triggers neuroprotection". EMBO J. 21 (13): 3307–16. doi:10.1093/emboj/cdf325. PMC 125391. PMID 12093732.
Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]
- PRNP (PrP) gene at GeneCard
- PRNP protein, human na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Susan Lindquist's Seminar: "The Surprising World of Prion Biology"