SKA2

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
SKA2
Identifikatori
Aliasi
Vanjski ID-jeviGeneCards: [1]
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

n/a

n/a

RefSeq (bjelančevina)

n/a

n/a

Lokacija (UCSC)n/an/a
PubMed pretragan/an/a
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek
Pridružena kompleksna podjedinica 2 diobenog vretena i kinetohora
Identifikatori
SimbolSKA2
Alt. naziviČlan A porodice sa sličnošću sekvenci 33., FAM33A, vretenu i KT pridruženi protein 2, protein FAM33A
Lokalizacija SKA1 KT zahtijeva prisustvo HEC1 čak i na hladnom.
(A) Ćelije HeLa S3 tretirane su tokom 48 sati sa kontrolnom (GL2) i Hec1-specifičnom siRNK, a zatim fiksirane PTEMF-om i obojene anti-Ska1 (crvena), anti-Hec1 (zelena) i DAPI (DNK, plava ).
(B) Ćelije HeLa S3 tretirane su tokom 48 sati sa kontrolnom (GL2) i Hec1-specifičnom siRNK, prije nego što je polovina uzoraka inkubirana dva sata u ledeno hladnom mediju. Ćelije su fiksirane kao u (A), ali obojene antitijelom protiv Ska1 (crveno), CREST serumom (zeleno) i DAPI (DNK, plavo).
Razmjer skale = 10 μm
NCBI gen348235
HGNC28006
OMIM616674
UniProtQ8WVK7
Ostali podaci
LokusHrom. 17 q22
Pretraga za
StruktureSwiss-model
DomeneInterPro

Diobenom vretenu i kinetohoru pridruženi protein 2 je protein koji je kod ljudi kodiran genom SKA2 hromosoma 17. SKA2 je dio povezanog kompleksa vretena i kinetohora, koji također uključuje SKA1 i SKA3, odgovone za nastanak anafaza u mitozi, regulirajući hromosomsku segregaciju.[1][2]

SKA2 može funkcionirati kao prognostički genetički marker za identificiranje karcinoma pluća[3] kao i predloženi biomarker za samoubilačke tendencije i posttraumatske stresne poremećaje.[4][5] Gen SKA2 sadrži jedan jednonukleotidni polimorfizam (SNP) rs7208505 koji se nalazi u 3 'UTR. Ova genetička varijanta koja sadrži citozin (u rjeđem alelu) umjesto timina, zajedno sa epigenetskom modifikacijom (kao što je metilacija DNK) u korelaciji je sa samoubilačkim tendencijama i posttraumatskim stresom.[4] scription SKA1 (616673) and SKA2 form a protein complex required for firm attachment of chromosomes to microtubules at the metaphase plate during mitosis (Hanisch et al., 2006).

Pregled[uredi | uredi izvor]

Kloniranje i ekspresija

1. Korištenje SKA1 kao mamca na 2-hibridnom skriningu kvasca u cDNK biblioteci ćelijskih HEK293, Hanisch et al. (2006) klonirali su SKA2. Western blot analizom otkriveni su dva proteina SKA2 sa prividnom molekulskom masom od približno 14 kD. Ekspresija SKA2 nije bila promijenjena tokom čelijskog ciklusa u HeLa ćelijama, ali je tokom mitoze lokalizirana u kinetohore.[6]

Struktura gena

2. Wang et al. (2015) otkrili su da su glavna startna mjesta transkripcije za gene SKA2 i PRR11, koji leže glava uz glavu na suprotnim lancima hromosoma 17, međusobno udaljena samo 548 bp. Analize gena reportera i delecija, otkrile su funkcionalni dvosmjerni promotor, s minimalnim područjem jezgra od oko 80 bp. Zajedničko promotorsko područje je konzervirano kod sisara i sadrži CpG otok i nekoliko pretpostaljenih mjesta vezanja faktora transkripcije, uključujući sedam za NFY, tri za E2F1 i dva za SP1.[7]

Mapiranje

Analizom genomske sekvence, Wang et al. (2015) mapirali su gen SKA2 na hromosomsku poziciju 17q22, gdje leži u orijentaciji glava-u-glavu sa genom PRR11 na suprotnom lancu.

Funkcija gena

Koristeći 2-hibridne analize kvasca i koimunoprecipitaciju, Hanisch et al. (2006) otkrili su da je SKA1 komunicirao s oba oblika SKA2. In vitro translatirani i epitopi označeni SKA1 i SKA2 također su komunicirali i kolokalizirali se na kinetohorama u transficiranim ćelijama. Studije nokdauna otkrile su da oba oblika SKA2 trebaju SKA1 za stabilnost, dok SKA1 trebaju SKA2 za ispravnu lokalizaciju. Iscrpljivanje bilo SKA1 ili SKA2 nije uticalo na strukturu kinetohora ili metafazne ploče, ali je oslabilo vezanje poravnatih hromosoma i usporilo napredovanje u anafazu, što je koreliralo s upornom aktivacijom vretena. Hanisch et al. (2006) predložili su da je kompleks SKA potreban za stabilizaciju priključaka kinetohora-mikrotubula i/ili prigušivanje kontrolne tačke. Koristeći EMSA i analizu imunoprecipitacije hromatina, Wang et al. (2015) pokazali su da je NYFB, jedna od tri NFY podjedinice, obilno regrutovana na NFY lokacije u zajedničkom promotorskom regionu SKA2 i PRR11. Studije iscrpljenosti i prekomerne ekspresije potvrdile su da je NFYB pokretao endogenu ekspresiju i PRR11 i SKA2. Nokdaun PRR11 i / ili SKA2 značajno je smanjio migraciju i invazivni kapacitet u ljudskim ćelijskim linijama H1299 i A549.

Biohemijska svojstva

Jeyaprakash et al. (2012) utvrdili su da se SKA2 pune dužine i N-terminalni dijelovi SKA1 i SKA3 sastoje od regija sa [alfa-heliks]]ima i da se krnji SKA kompleks formiran od N-završetaka SKA1 (ostaci 1 do 91) i SKA3 (ostaci 1 do 101) i SKA2 pune dužine bio je pogodan za strukturnu analizu. Analiza rasipanja svjetlosti pokazala je da je krnji kompleks SKA homodimer, za razliku od monomera potkompleksa SKA1-SKA2 pune dužine, što ukazuje da je SKA3 potreban za dimerizaciju i da je strukturna jezgra krnjeg kompleksa SKA sačuvala dimerno sučelje cjelovitog kompleksa. Autori su utvrdili kristalnu strukturu krnjeg kompleksa SKA pri 3.3-angstromnoj rezoluciji. Kompleks je sadržavao dva spiralna snopa, dugački i kratki, orijentirana približno okomito jedna na drugi. Snopovi su formirani od tri paralelna hekliksa, a svakom je doprinosila druga SKA podjedinica. SKA2 i N-krajavi SKA1 i SKA3 tvorili su spiralnu strukturu alfa-heliksa i dimerizirali se u jezgro u obliku slova W, pri čemu je SKA1 strukturna skela koja premošćuje interakciju SKA2 i SKA3. Na osnovu osnovne strukture krnjeg SKA kompleksa, utvrdili su da će kompleks SKA pune dužine proširiti jezgro u obliku slova W za oko 85 angstrema sa parom SKA1 i SKA3 C-terminalnih domena, koji vire iz svakog od dva nastavka zavojnice. Funkcionalna analiza otkrila je da su C-terminalni domeni SKA1 i SKA3 potrebni za kompleksnu funkciju SKA in vivo, jer su stvorili interfejs za vezanje mikrotubula kada su povezane sa jezgrom upredene zavojnice. Pored toga, analiza mutacija pokazala je da je interfejs dimerizacije u strukturi potreban da bi SKA kompleks normalno funkcionirao tokom mitoze.[8]

Otkriće[uredi | uredi izvor]

Protein SKA2 prvi put dokumentiran je kao proizvod hipotetskog gena FAM33A, dijela kompleksa povezanog sa vretenom i kinetohorom (KT) neophodnim za pravovremeni početak anafaze. SKA2 je identificiran kao partner SKA1, pa otuda i naziv iz 2006.[2] Kasnije je 3. komponenta kompleksa SKA spektrometrijski identificirana kao C13Orf3, pa kasnije nazvana SKA3.[9] Ovaj kompleks ima važnu ulogu u ćeliji tokom mitotskog prelaska iz metafaze u anafazu.[2]

Struktura proteina i potćelijska lokalizacija[uredi | uredi izvor]

Genski proizvod SKA2 je dugi lanac od 121 aminokiseline, molekulske težine 14.188 Da, koji sadrži uglavnom tri alfa-heliksa.[10] Homologues of SKA2 protein being very small are found in several vertebrates but absent in invertebrates.[2] Ovaj protein uglavnom se lokalizira tokom mitoze nalazi u kondenzovanom hromosomu 17 i na vanjskim vretenima i kinetohornim mikrotubulama.[2] Proteini SKA2 lokaliziraju se na proteine povezane s mitotskim vretenom i kinetohorom, kao što su SKA1 i SKA3.[11]

Funkcija[uredi | uredi izvor]

SKA2 je dio velikog vretenskog i kinetohornog kompleksa, koji je potkompleks vanjskog kinetohora i veže se za mikrotubule.[2][11][12] Ovaj kompleks je neophodan za pravilno tempiran početak anafaza tokom mitoze, pomažući u hromozomskoj segregaciji[2] i u kretanju mikrosfera duž mikrotubula na način povezan depolimerizacijom, jer je izravna komponenta u sučelju kinetohor-mikrotubule, zajedno s izravnim povezivanjem s mikrotubulama kao sklopovima.[12]

Smanjena ekspresija SKA2 rezultira gubitkom kompleksa iz kinetohora, ali ovaj gubitak SKA-kompleksa ne utiče na ukupnu strukturu kinetohora, iako vlakna pokazuju povećanu osjetljivost na hladnoću zbog tog gubitka. Ćelija prolazi kroz dugotrajno odgađanje u stanju sličnom metafazi.[2] Zaključeno je da SKA2 regulira održavanje metafazne ploče i utišavanje vretena, što dovodi do početka anafaze tokom mitoze.[2] SKA2 također komunicira sa glukokortikoidnim receptorom, pomažući u kontroli receptora u jedru.[13]

Klinički značaj[uredi | uredi izvor]

Suicidalne tendencije i posttraumatski stresni poremećaj[uredi | uredi izvor]

DNK metilacija gena SKA2 i genotip jednonukleotidnog polimorfizms rs7208505 mogu imati efekte na samoubilačko ponašanje prema linearnom modelu predloženom istraživanjem 2014. Genotip rs7208505 sadrži jednonukleotidni polimorfizam (SNP) koji sadrži alel varijante citozin umjesto timina u zajedničkom alelu. Ovaj SNP omogućava pojavu elemenata ponavljanja dinukleotida (CpG) koji pružaju genski segment za metilaciju. Zato samo metilacija DNK može biti primarni faktor koji stvara rizik od samoubilačkog ponašanja. Studija alela rs7208505 u različitim etničkim skupinama, zajedno s brojnim psihijatrijskim dijagnozama, sugerira da varijacija SKA2 može posredovati rizik za samoubilačka ponašanja koja napreduju u pokušaju samoubistva.[4]

Rak pluća[uredi | uredi izvor]

Gen SKA2, zajedno sa genom PRR11, javlja se kao par neophodan je za razvoj karcinoma pluća. Par gena odvojen je međugenskom regijom od 548 bp i koji imaju klasični motiv genskog para glava do glave, dijeleći prototipni dvosmjerni promotor koji sadrži zajednički CCAAT element.[14][15] Ovaj promotor, reguliran NF-Y-om je transkripcijski faktor specifičan za sekvencu i dugo se smatra aktivatorom gena jer sadrži posebna svojstva pogodna za regulaciju dvosmjernog promotora sa sekvencom CCAAT-kutije. Ovi dvosmjerni promoteri spajaju ekspresiju dva gena (kodiranje proteina) koji su uključeni u isti biohemijski proces, kako bi omogućili sinhroniziranu vremensku kontrolu ili kontrolu okoline.

Dva gena, SKA2 i PRR11, vitalna su za ubrzani rast i pokretljivost ćelija karcinoma pluća i imaju prognostičku vrijednost za pacijente. Zajedno sa SKA2, PRR11, također imaju glavnu ulogu u regulaciji napredovanja ćelijskog ciklusa, ali od kasne S faze do mitoze.[2][16] Stoga, imajući vitalne uloge u napredovanju ćelijskog ciklusa u različitim fazama, SKA2 i PRR11 mogu koordinirano regulirati proliferaciju raka pluća, deregulacijom napredovanja ćelijskog ciklusa.ref name="pmid26162986"/> Budući da transkripcija gena SKA2 proizvodi protein koji kodira mRNA SKA2, zajedno s još dva introna: miRNA301a i miRNAA454, funkcija gena nije ograničena na proizvodnju proteina.[3] Ovi introni učestvuju u tumoregenezi jer miRNA301a regulira PTEN, NKRF, SMAD4 i PIAS3 i miRNAA454 ciljeve, a SMAD4 ima onkogenu ulogu u raku debelog crijeva kod ljudi.[17]

Interakcije[uredi | uredi izvor]

SKA2 ima interakcije sa:

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ "SKA2". Entrez Gene. Pristupljeno 3 Aug 2014.
  2. ^ a b c d e f g h i j Hanisch A, Silljé HH, Nigg EA (novembar 2006). "Timely anaphase onset requires a novel spindle and kinetochore complex comprising Ska1 and Ska2". The EMBO Journal. 25 (23): 5504–15. doi:10.1038/sj.emboj.7601426. PMC 1679759. PMID 17093495.
  3. ^ a b Wang Y, Zhang Y, Zhang C, Weng H, Li Y, Cai W, Xie M, Long Y, Ai Q, Liu Z, Du G, Wang S, Niu Y, Song F, Ozaki T, Bu Y (septembar 2015). "The gene pair PRR11 and SKA2 shares a NF-Y-regulated bidirectional promoter and contributes to lung cancer development". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms. 1849 (9): 1133–44. doi:10.1016/j.bbagrm.2015.07.002. PMID 26162986.
  4. ^ a b c Guintivano J, Brown T, Newcomer A, Jones M, Cox O, Maher BS, Eaton WW, Payne JL, Wilcox HC, Kaminsky ZA (decembar 2014). "Identification and replication of a combined epigenetic and genetic biomarker predicting suicide and suicidal behaviors". The American Journal of Psychiatry. 171 (12): 1287–96. doi:10.1176/appi.ajp.2014.14010008. PMC 7081376. PMID 25073599. S2CID 46235766.
  5. ^ "Prototype blood test will assess for suicide risk in soldiers". The Independent (UK). 3 Aug 2014. Arhivirano s originala, 3. 8. 2014. Pristupljeno 3 Aug 2014.
  6. ^ Hanisch, A., Sillje, H. H. W., Nigg, E. A. Timely anaphase onset requires a novel spindle and kinetochore complex comprising Ska1 and Ska2. EMBO J. 25: 5504-5515, 2006. [PubMed]: 17093495
  7. ^ Wang, Y., Zhang, Y., Zhang, C., Weng, H., Li, Y., Cai, W., Xie, M., Long, Y., Ai, Q., Liu, Z., Du, G., Wang, S., Niu, Y., Song, F., Ozaki, T., Bu, Y. The gene pair PRR11 and SKA2 shares a NF-Y-regulated bidirectional promoter and contributes to lung cancer development. Biochim. Biophys. Acta 1849: 1133-1144, 2015. [[[PubMed]]: 26162986
  8. ^ Jeyaprakash, A. A., Santamaria, A., Jayachandran, U., Chan, Y. W., Benda, C., Nigg, E. A., Conti, E. Structural and functional organization of the Ska complex, a key component of the kinetochore-microtubule interface. Molec. Cell 46: 274-286, 2012. [PubMed]: 22483620
  9. ^ Gaitanos TN, Santamaria A, Jeyaprakash AA, Wang B, Conti E, Nigg EA (maj 2009). "Stable kinetochore-microtubule interactions depend on the Ska complex and its new component Ska3/C13Orf3". The EMBO Journal. 28 (10): 1442–52. doi:10.1038/emboj.2009.96. PMC 2669960. PMID 19360002.
  10. ^ Jeyaprakash AA, Santamaria A, Jayachandran U, Chan YW, Benda C, Nigg EA, Conti E (maj 2012). "Structural and functional organization of the Ska complex, a key component of the kinetochore-microtubule interface". Molecular Cell. 46 (3): 274–86. doi:10.1016/j.molcel.2012.03.005. PMID 22483620.
  11. ^ a b Welburn JP, Grishchuk EL, Backer CB, Wilson-Kubalek EM, Yates JR, Cheeseman IM (mart 2009). "The human kinetochore Ska1 complex facilitates microtubule depolymerization-coupled motility". Developmental Cell. 16 (3): 374–85. doi:10.1016/j.devcel.2009.01.011. PMC 2746561. PMID 19289083.
  12. ^ a b Schmidt JC, Arthanari H, Boeszoermenyi A, Dashkevich NM, Wilson-Kubalek EM, Monnier N, Markus M, Oberer M, Milligan RA, Bathe M, Wagner G, Grishchuk EL, Cheeseman IM (novembar 2012). "The kinetochore-bound Ska1 complex tracks depolymerizing microtubules and binds to curved protofilaments". Developmental Cell. 23 (5): 968–80. doi:10.1016/j.devcel.2012.09.012. PMC 3500403. PMID 23085020.
  13. ^ Rice L, Waters CE, Eccles J, Garside H, Sommer P, Kay P, Blackhall FH, Zeef L, Telfer B, Stratford I, Clarke R, Singh D, Stevens A, White A, Ray DW (septembar 2008). "Identification and functional analysis of SKA2 interaction with the glucocorticoid receptor". The Journal of Endocrinology. 198 (3): 499–509. doi:10.1677/joe-08-0019. PMC 2518725. PMID 18583474.
  14. ^ Wakano C, Byun JS, Di LJ, Gardner K (juli 2012). "The dual lives of bidirectional promoters". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms. 1819 (7): 688–93. doi:10.1016/j.bbagrm.2012.02.006. PMC 3371153. PMID 22366276.
  15. ^ Orekhova AS, Rubtsov PM (april 2013). "Bidirectional promoters in the transcription of mammalian genomes". Biochemistry. Biokhimiia. 78 (4): 335–41. doi:10.1134/S0006297913040020. PMID 23590436. S2CID 18378130.
  16. ^ Zhang C, Zhang Y, Li Y, Zhu H, Wang Y, Cai W, Zhu J, Ozaki T, Bu Y (mart 2015). "PRR11 regulates late-S to G2/M phase progression and induces premature chromatin condensation (PCC)". Biochemical and Biophysical Research Communications. 458 (3): 501–8. doi:10.1016/j.bbrc.2015.01.139. PMID 25666944.
  17. ^ Liu L, Nie J, Chen L, Dong G, Du X, Wu X, Tang Y, Han W (5. 2. 2013). "The oncogenic role of microRNA-130a/301a/454 in human colorectal cancer via targeting Smad4 expression". PLOS ONE. 8 (2): e55532. Bibcode:2013PLoSO...855532L. doi:10.1371/journal.pone.0055532. PMC 3564758. PMID 23393589.