Statin

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Statin
Naziv lijekaStatin
Druga imenaLovastatin
GrupaStatini, lijekovi za hiperholesteremiju
Trgovačka imenaLovastatin, spoj izoliran iz Aspergillus terreus, bio je prvi statin na tržištu.
Klasifikacija
ATC kodoviC10AA
Dostupnost bez recepta: Ne
Stručne informacije
Hemijske osobine
Lovastatin.svg
Ime po IUPAC
Farmakokinetičke osobine
MetabolizamBiološki cilj: HMG-CoA reduktaza
IzlučivanjeMokraćom, znojem

Definicija[uredi | uredi izvor]

Statini, poznati i kao HMG-CoA inhibitori reduktaze, su klasa lijekova za snižavanje lipida koji smanjuju morbiditet i smrtnost kod onih koji su u visokom riziku od kardiovaskularnih bolesti. Najčešći su lijekovi za smanjenje holesterola.[1]

Lipoproteini niske gustoće (LDL), nosači holesterola igraju ključnu ulogu u razvoju ateroskleroza i koronarne bolesti srca putem mehanizama opisanih u lipidna hipoteza. Statini su efikasni u snižavanju LDL holesterola i tako se široko koriste za primarnu prevenciju kod ljudi s visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, kao i u sekundarnoj prevenciji za one koji su razvili kardiovaskularne bolesti.[2][3][4]

Nuspojave i mehanizmi[uredi | uredi izvor]

Neželjeni efekti statina uključuju bolove u mišićima, povećani rizik od dijabetes melitus i abnormalne nivoe krvnih enzima jetre.[5] Pored toga, imaju rijetke, ali ozbiljne štetne efekte, posebno oštećujući mišiće.[6] Oni inhibiraju enzim HMG-CoA reduktaza koji ima centralnu ulogu u proizvodnji holesterola. Visok nivo holesterola povezan je sa kardiovaskularnim bolestima.[7]

Medicinska upotreba[uredi | uredi izvor]

Statini se obično koriste za snižavanje nivoa holesterola u krvi i smanjenje rizika od bolesti povezanih sa aterosklerozom, sa različitim stepenom efekta u zavisnosti od osnovnog stanja faktora rizika i historije kardiovaskularnih bolesti. Smjernice za kliničku praksu općenito preporučuju ljudima da promjene u načinu života započnu dijetom za snižavanje holesterola i tjelesnim vježbanjem. Za one koji ne mogu postići ciljeve smanjenja lipida putem takvih metoda, statini mogu biti od pomoći,[8][9] Čini se da lijekovi djeluju jednako dobro bez obzira na spol,[10] iako su opisane neke razlike u odgovoru na liječenje povezane sa spolom.[11]

Ako postoji osnovna historija kardiovaskularnih bolesti, to ima značajan uticaj na efekte statina. Ovo se može koristiti za podjelu upotrebe lijekova u široke kategorije primarne i sekundarne prevencije.[12]

Uporedna efikasnost[uredi | uredi izvor]

Iako ne postoji direktno poređenje, svi statini izgledaju efikasni, bez obzira na snagu ili stepen smanjenja holesterola.[13] Čini se da simvastatin i pravastatin imaju smanjenu učestalost nuspojava.[5]

Poređenje simvastatina, pravastatina i atorvastatina, na osnovu njihove efikasnosti protiv placebo, nije pronašlo razlike u smanjenju kardiovaskularnih bolesti ili nivoa lipida u krvi.[14]

Izvještaj sistematskog pregleda Cochranea iz 2015. godine našao je da je rosuvastatin više nego trostruko snažniji od atorvastatina.[15]

Neželjeni efekti[uredi | uredi izvor]

Izbor statina za ljude s posebnim razmatranjima [16]
Stanje Obično preporičeni statini Objašnjenje
Transplantacija bubrega primatelji koji uzimaju ciklosporin Pravastatin ili fluvastatin Moguće su interakcije s lijekovima, ali studije nisu pokazale da ovi statini povećavaju izloženost ciklosporinu[17]
HIV-pozitivne osobe koje uzimaju inhibitore proteaze Atorvastatin, pravastatin ili fluvastatin Negativne interakcije vjerovatnije su s drugim izborima.[18]
Osobe koje uzimaju gemfibrozil, nestetinski lijek za snižavanje lipida Atorvastatin Kombinacija gemfibrozila i statina povećava rizik od rabdomioliza, a nakon toga zatajenja bubrega [19][20]
Osobe koje uzimaju antikoagulana varfarin Bilo koji statin Upotreba statina može zahtijevati promjenu doze varfarina, jer neki statini povećavaju učinak varfarina.[21]

Najvažnije štetne nuspojave su problemi s mišićima, povećani rizik od dijabetes melitus i povećani jetreni enzimi u krvi zbog oštećenja jetre.[5][22] Tokom pet godina liječenja statini rezultiraju u 75 slučajeva dijabetesa, 7,5 slučajeva moždanog udara i 5 slučajeva oštećenja mišića na 10.000 liječenih osoba.[23] To bi moglo biti zbog statina koji inhibiraju enzim (HMG-CoA reduktaza), koji je neophodan za stvaranje holesterola, ali i za druge procese, kao što je CoQ 10, što je važno za funkciju mišića i regulaciju šećera.[24]

Ostali mogući štetni efekti uključuju neuropatiju,[25] disfunkciju pankreasa i jetre i spolnu nemoć. O stopi pojave takvih događaja široko se raspravljalo, dijelom i zbog toga što je omjer rizika i koristi statina u populacijama s niskim rizikom u velikoj mjeri ovisan o stopi neželjenih događaja.[26][27][28] A Cochraneova metaanaliza kliničkih ispitivanja statina u primarnoj prevenciji nije pronašla dokaze o prekomjernim neželjenim događajima među onima koji su liječeni statinima u odnosu na placebo.

Dostupni oblici[uredi | uredi izvor]

Statini su podijeljeni u dvije skupine: fermentacijski-izvedeni i sintetski. Neki određeni tipovi navedene su u donjoj tabeli. Pridruženi nazivi robnih marki mogu se razlikovati u različitim zemljama.

Statin Slika Brend Derivativi Metabolizam[29] Poluživot
Atorvastatin
Atorvastatin.svg
Arkas, Ator, Atoris, Lipitor, Torvast, Totalip Sintetski CYP3A4 14–19 sati.[30]
Cerivastatin
Cerivastatin.svg
Baycol, Lipobay (povučen sa tržišta u avgustu 2001. zbog rizika od ozbiljne rabdomiolize) Sintetski Razne izoforme CYP3A[31]
Fluvastatin
Fluvastatin.svg
Lescol, Lescol XL, Lipaxan, Primesin Sintetski CYP2C9 1–3 sata.[30]
Lovastatin
Lovastatin.svg
Altocor, Altoprev, Mevacor Prirodni, fermentacijski-izvedeni spoj . Nalazi se u bukovačama i rižinom crvenom kvascu CYP3A4 1–3 sata.[30]
Mevastatin
Mevastatin.svg
Kompaktin Prirodni spoj u rižinom crvenom kvascu CYP3A4
Pitavastatin
Pitavastatin.svg
Alipza, Livalo, Livazo, Pitava, Zypitamag Sintetski CYP2C9 i CYP2C8 (minimalno)
Pravastatin
Pravastatin.svg
Aplactin, Lipostat, Prasterol, Pravachol, Pravaselect, Sanaprav, Selectin, Selektin, Vasticor Fermentcijski-izveden ( fermentacijski proizvod bakterije Nocardia autotrophica) Non-CYP[32] 1–3 sata.[30]
Rosuvastatin
Rosuvastatin structure.svg
Colcardiol, Colfri, Crativ, Crestor, Dilivas, Exorta, Koleros, Lipidover, Miastina, Provisacor, Rosastin, Simestat, Staros Sintetski CYP2C9 i CYP2C19 14–19 sati[30]
Simvastatin
Simvastatin.svg
Alpheus, Krustat, Lipenil, Lipex, Liponorm, Medipo, Omistat, Rosim, Setorilin, Simbatrix, Sincol, Sinvacor, Sinvalip, Sivastin, Sinvat, Vastgen, Vastin, Xipocol, Zocor Fermentacijski-izvedeni (simvastatin je sintetski derivat fermentacijskog proizvoda Aspergillus terreus) CYP3A4 1–3 sata.[30]
Atorvastatin + amlodipin Caduet, Envacar Kombinirana terapija: statin + antagonist kalcija
Atorvastatin + perindopril + amlodipin Lipertance, Triveram[33][34][35] Kombinirana terapija : statin + ACE inhibitor + antagonist kalcija
Lovastatin + niacin produženog otpuštanja Advicor, Mevacor Kombinirana terapija
Rosuvastatin + ezetimib Cholecomb, Delipid Plus, Росулип плюс, Rosulip, Rosumibe, Viazet[36][37][38][39] Kombinirana terapija: statin + apsolutni inhibitor holesterola
Simvastatin + ezetimib Goltor, Inegy, Staticol, Vytorin, Zestan, Zevistat Kombinirana therapijs: statin + apsolutni inhibitor holesterola
Simvastatin + niacin produćenog otpuštanja Simcor, Simcora Kombinirana terapija

Potentnost smanjenja LDL-a varira između različitih uzročnika. Cerivastatin je najmoćniji (povučen sa tržišta u avgustu 2001. godine zbog rizika od ozbiljne rabdomiolize), a zatim (redom smanjenja potencije) rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin i fluvastatin.[40] Relativna jačina pitavastatina još nije u potpunosti utvrđena, ali preliminarne studije pokazuju potenciju sličnu rosuvastatinu.[41]

Bukovača, kulinarska gljiva, prirodno sadrži lovastatin.

Neke vrste statina se javljaju u prirodi i mogu se naći u hrani poput bukovača i crveni rižin od kvasac. Randomizirana kontrolirana ispitivanja otkrila su da ove namirnice smanjuju holesterol u cirkulaciji, ali ocijenjeno je da je kvalitet pokusa nizak.[42]

Zbog isteka patenta, većina statina s markom block-buster generički su proizvedeni od 2012. godine, uključujući atorvastatin, najprodavaniji lijek.[43][44][45][46][47][48][49]

Ekvivalentno doziranje statina
Smanjenje (%) LDL (približno) Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin
10–20% 20 mg 10 mg 10 mg 5 mg
20–30% 40 mg 20 mg 20 mg 10 mg
30–40% 10 mg 80 mg 40 mg 40 mg 5 mg 20 mg
40–45% 20 mg 80 mg 80 mg 5–10 mg 40 mg
46–50% 40 mg 10–20 mg 80 mg*
50–55% 80 mg 20 mg
56–60% 40 mg
* 80-mg doza više se ne preporičuje zbog povećanohg rizika od rabdomijoliza
Startna doza
Startna doza 10–20 mg 20 mg 10–20 mg 40 mg 10 mg; 5 mg ako je hipotirodidnost, >65 yo, Azijski 20 mg
Ako je veći cilj smanjenja LDL-a 40 mg ako je >45% 40 mg ako je >25% 20 mg ako je >20% 20 mg ako LDL >190 mg/dL (4,87 mmol/L) 40 mg ako je >45%
Optimalni tajming Bilo koje vrijeme Uveče Sa večerom Bilo kada Bilo kada Uveče

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ "Cholesterol Drugs". American Heart Association. Pristupljeno 24. 12. 2019.
  2. ^ Alenghat FJ, Davis AM (26. 2. 2019). "Management of Blood Cholesterol". JAMA. 321 (8): 800–801. doi:10.1001/jama.2019.0015. PMC 6679800. PMID 30715135.
  3. ^ (National Clinical Guideline Centre (UK)) (juli 2014). "Lipid Modification: Cardiovascular Risk Assessment and the Modification of Blood Lipids for the Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Disease". National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK). PMID 25340243. NICE Clinical Guidelines, No. 181. Greška u vankuverskom stilu: initials u nazivu 1 (pomoć); journal zahtijeva |journal= (pomoć)
  4. ^ Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, et al. (januar 2013). "Statins for the primary prevention of cardiovascular disease". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 1 (1): CD004816. doi:10.1002/14651858.CD004816.pub5. PMC 6481400. PMID 23440795.
  5. ^ a b c Naci H, Brugts J, Ades T (juli 2013). "Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials" (PDF). Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 6 (4): 390–99. doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.111.000071. PMID 23838105. S2CID 18340552.
  6. ^ Abd TT, Jacobson TA (maj 2011). "Statin-induced myopathy: a review and update". Expert Opinion on Drug Safety. 10 (3): 373–87. doi:10.1517/14740338.2011.540568. PMID 21342078. S2CID 207487287.
  7. ^ Lewington S, Whitlock G, Clarke R, Sherliker P, Emberson J, Halsey J, et al. (decembar 2007). "Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths". Lancet. 370 (9602): 1829–39. doi:10.1016/S0140-6736(07)61778-4. PMID 18061058. S2CID 54293528.
  8. ^ National Cholesterol Education Program (2001). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Executive Summary. Bethesda, MD: National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. str. 40. NIH Publication No. 01-3670.
  9. ^ National Collaborating Centre for Primary Care (2010). NICE clinical guideline 67: Lipid modification (PDF). London: National Institute for Health and Clinical Excellence. str. 38. Arhivirano s originala (PDF), 10. 10. 2010.
  10. ^ Fulcher J, O'Connell R, Voysey M, Emberson J, Blackwell L, Mihaylova B, et al. (april 2015). "Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials". Lancet. 385 (9976): 1397–405. doi:10.1016/s0140-6736(14)61368-4. hdl:2123/14127. PMID 25579834.
  11. ^ Cangemi, Roberto; Romiti, Giulio Francesco; Campolongo, Giuseppe; Ruscio, Eleonora; Sciomer, Susanna; Gianfrilli, Daniele; Raparelli, Valeria (mart 2017). "Gender related differences in treatment and response to statins in primary and secondary cardiovascular prevention: The never-ending debate". Pharmacological Research (jezik: engleski). 117: 148–155. doi:10.1016/j.phrs.2016.12.027. PMID 28012963. S2CID 32861954.
  12. ^ Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, et al. (juni 2019). "2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol". Journal of the American College of Cardiology. 73 (24): e285–e350. doi:10.1016/j.jacc.2018.11.003. PMID 30423393.
  13. ^ Tonelli M, Lloyd A, Clement F, Conly J, Husereau D, Hemmelgarn B, et al. (novembar 2011). "Efficacy of statins for primary prevention in people at low cardiovascular risk: a meta-analysis". CMAJ. 183 (16): E1189–202. doi:10.1503/cmaj.101280. PMC 3216447. PMID 21989464.
  14. ^ Zhou Z, Rahme E, Pilote L (februar 2006). "Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention". American Heart Journal. 151 (2): 273–81. doi:10.1016/j.ahj.2005.04.003. PMID 16442888.
  15. ^ Adams SP, Tsang M, Wright JM (11. 3. 2015). "Atorvastatin for lowering lipids". Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD008226. doi:10.1002/14651858.CD008226.pub3. PMC 6464917. PMID 25760954.
  16. ^ Tabela prilagođena iz sljedećeg izvora, ali provjerite pojedinačne reference za tehnička objašnjenja* Consumer Reports; Drug Effectiveness Review Project (mart 2013), "Evaluating statin drugs to treat High Cholesterol and Heart Disease: Comparing Effectiveness, Safety, and Price" (PDF), Best Buy Drugs, Consumer Reports, str. 9, pristupljeno 27. 3. 2013
  17. ^ Asberg A (2003). "Interactions between cyclosporin and lipid-lowering drugs: implications for organ transplant recipients". Drugs. 63 (4): 367–78. doi:10.2165/00003495-200363040-00003. PMID 12558459. S2CID 46971444.
  18. ^ "FDA Drug Safety Communication: Interactions between certain HIV or hepatitis C drugs and cholesterol-lowering statin drugs can increase the risk of muscle injury". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 1. 3. 2012. Arhivirano s originala 18. 3. 2013. Pristupljeno 3. 4. 2013.CS1 održavanje: unfit URL (link)
  19. ^ Bellosta S, Paoletti R, Corsini A (juni 2004). "Safety of statins: focus on clinical pharmacokinetics and drug interactions". Circulation. 109 (23 Suppl 1): III50–57. doi:10.1161/01.CIR.0000131519.15067.1f. PMID 15198967.
  20. ^ Omar MA, Wilson JP (februar 2002). "FDA adverse event reports on statin-associated rhabdomyolysis". The Annals of Pharmacotherapy. 36 (2): 288–95. doi:10.1345/aph.1A289. PMID 11847951. S2CID 43757439.
  21. ^ Armitage J (novembar 2007). "The safety of statins in clinical practice". Lancet. 370 (9601): 1781–90. doi:10.1016/S0140-6736(07)60716-8. PMID 17559928. S2CID 205948651.
  22. ^ Bellosta S, Corsini A (novembar 2012). "Statin drug interactions and related adverse reactions". Expert Opinion on Drug Safety. 11 (6): 933–46. doi:10.1517/14740338.2012.712959. PMID 22866966. S2CID 6247572.
  23. ^ Collins R, Reith C, Emberson J, Armitage J, Baigent C, Blackwell L, et al. (novembar 2016). "Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy" (PDF). Lancet (Submitted manuscript). 388 (10059): 2532–61. doi:10.1016/S0140-6736(16)31357-5. hdl:10044/1/43661. PMID 27616593. S2CID 4641278.
  24. ^ Brault M, Ray J, Gomez YH, Mantzoros CS, Daskalopoulou SS (juni 2014). "Statin treatment and new-onset diabetes: a review of proposed mechanisms". Metabolism. 63 (6): 735–45. doi:10.1016/j.metabol.2014.02.014. PMID 24641882.
  25. ^ Lehrer S, Rheinstein P. Statins combined with niacin reduce the risk of peripheral neuropathy. Int J Funct Nutr . Sep-Oct 2020;1(1):3 PubMed
  26. ^ Kmietowicz Z (mart 2014). "New analysis fuels debate on merits of prescribing statins to low risk people". BMJ. 348: g2370. doi:10.1136/bmj.g2370. PMID 24671956. S2CID 46535820.
  27. ^ Wise J (juni 2014). "Open letter raises concerns about NICE guidance on statins". BMJ. 348: g3937. doi:10.1136/bmj.g3937. PMID 24920699. S2CID 42422361.
  28. ^ Gøtzsche PC (juni 2014). "Muscular adverse effects are common with statins". BMJ. 348: g3724. doi:10.1136/bmj.g3724. PMID 24920687. S2CID 206902546.
  29. ^ Bellosta S, Paoletti R, Corsini A (juni 2004). "Safety of statins: focus on clinical pharmacokinetics and drug interactions". Circulation. 109 (23 Suppl 1): III50–07. doi:10.1161/01.CIR.0000131519.15067.1f. PMID 15198967.
  30. ^ a b c d e f McKenney, James M.; Ganz, Peter; Wiggins, Barbara S.; Saseen, Joseph S. (2009). "Statins". Clinical Lipidology. Elsevier. str. 253–280. doi:10.1016/b978-141605469-6.50026-3. ISBN 978-1-4160-5469-6.
  31. ^ Boberg M, Angerbauer R, Fey P, Kanhai WK, Karl W, Kern A, et al. (mart 1997). "Metabolism of cerivastatin by human liver microsomes in vitro. Characterization of primary metabolic pathways and of cytochrome P450 isozymes involved". Drug Metabolism and Disposition. 25 (3): 321–31. PMID 9172950.
  32. ^ Jacobsen W, Kirchner G, Hallensleben K, Mancinelli L, Deters M, Hackbarth I, et al. (februar 1999). "Comparison of cytochrome P-450-dependent metabolism and drug interactions of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors lovastatin and pravastatin in the liver". Drug Metabolism and Disposition. 27 (2): 173–79. PMID 9929499.
  33. ^ "Triveram" (PDF) (jezik: italijanski). Pristupljeno 7. 2. 2020.
  34. ^ "Triveram (2)" (PDF) (jezik: italijanski). Pristupljeno 7. 2. 2020.
  35. ^ "Riclassificazione del medicinale per uso umano "Triveram", ai sensi dell'articolo 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537. (Determina n. DG/1422/2019). (19A06231)". GU Serie Generale n.238 (jezik: italijanski). 10. 10. 2019. Pristupljeno 7. 2. 2020.
  36. ^ "Cholecomb" (PDF) (jezik: italijanski). Pristupljeno 7. 2. 2020.
  37. ^ "Cholecomb (2)" (PDF) (jezik: italijanski). Pristupljeno 7. 2. 2020.
  38. ^ "Rosumibe" (PDF) (jezik: italijanski). Pristupljeno 7. 2. 2020.
  39. ^ "Rosumibe (2)" (PDF) (jezik: italijanski). Pristupljeno 7. 2. 2020.
  40. ^ Shepherd J, Hunninghake DB, Barter P, McKenney JM, Hutchinson HG (mart 2003). "Guidelines for lowering lipids to reduce coronary artery disease risk: a comparison of rosuvastatin with atorvastatin, pravastatin, and simvastatin for achieving lipid-lowering goals". The American Journal of Cardiology. 91 (5A): 11C–17C, discussion 17C–19C. doi:10.1016/S0002-9149(03)00004-3. PMID 12646338.
  41. ^ Mukhtar RY, Reid J, Reckless JP (februar 2005). "Pitavastatin". International Journal of Clinical Practice. 59 (2): 239–52. doi:10.1111/j.1742-1241.2005.00461.x. PMID 1585420. S2CID 221814440.
  42. ^ Liu J, Zhang J, Shi Y, Grimsgaard S, Alraek T, Fønnebø V (novembar 2006). "Chinese red yeast rice (Monascus purpureus) for primary hyperlipidemia: a meta-analysis of randomized controlled trials". Chinese Medicine. 1 (1): 4. doi:10.1186/1749-8546-1-4. PMC 1761143. PMID 17302963.
  43. ^ Fang J (31. 10. 2019). "Patent expires today on pharmaceutical superstar Lipitor". ZDNet. Arhivirano s originala, 31. 10. 2019. Pristupljeno 31. 10. 2019.
  44. ^ "Sandoz launches authorized fluvastatin generic in US". GaBI Online. 31. 10. 2019. Arhivirano s originala, 31. 10. 2019. Pristupljeno 31. 10. 2019.
  45. ^ "Teva Announces Final Approval of Lovastatin Tablets". Teva Pharmaceutical Industries Ltd. (Press release). 31. 10. 2019. Arhivirano s originala, 31. 10. 2019. Pristupljeno 31. 10. 2019.
  46. ^ "FDA OKs Generic Version of Pravachol". WebMD. 25. 4. 2006. Pristupljeno 31. 10. 2019.
  47. ^ "Generic Crestor Wins Approval, Dealing a Blow to AstraZeneca". The New York Times. 21. 7. 2016. Pristupljeno 31. 10. 2019.
  48. ^ Wilson D (6. 3. 2011). "Drug Firms Face Billions in Losses as Patents End". The New York Times. Pristupljeno 31. 10. 2019.
  49. ^ Berenson A (23. 6. 2006). "Merck Loses Protection for Patent on Zocor". The New York Times. Pristupljeno 31. 10. 2019.

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

Šablon:Glavne grupe lijekova Šablon:Statini Šablon:Inhibicija enzima