Tubuloglomerulska povratna sprega

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Dijagram (lijevo) dugog jukstamedulskog nefrona i (desno) kratog korteksnog nefrona (kore). Lijevi nefron označen je sa šest imenovanih nefronskih segmenata. Označen je i sabirni kanal, pogrešno označen kao collection duct; to je zadnji dio nefrona.

Tubuloglomerulska povratna sprega (TGF) – u fiziologiji bubrega – je sistem povratne sprege unutar bubrega. Unutar svakog nefrona, informacije iz bubrežnih tubula (nizvodno područje tubulske tečnosti) signaliziraju se glomerulu (uzvodno područje) . Ova povratna informacija jedan je od nekoliko mehanizama koje bubreg koristi za regulaciju brzine glomerulske filtracije (GFR). Uključuje koncept purinergične signalizacije, u kojem povećana koncentracija natrij-hlorida u distalnoj tubuli uzrokuje bazolateralno oslobađanje adenozina iz ćelija macula densa. Ovo pokreće kaskadu događaja koji na kraju dovodi GFR na odgovarajuću razinu.[1][2][3]

Osnova[uredi | uredi izvor]

Bubreg održava koncentraciju elektrolita, osmolalnost i acido-baznu ravnotežu krvne plazme u uskim granicama koje su kompatibilne sa efikasnom ćelijskom funkcijom; bubreg učestvuje u regulaciji krvnog pritiska i u održavanju stabilne zapremine vode u cijelom organizmu. [4]

Protok tekućine kroz nefron mora se održavati u uskom opsegu kako bi bubrezi normalno funkcionisali i kako se ne bi ugrozila sposobnost nefrona da održavaju ravnotežu soli i vode.[5] Tubuloglomerulska povratna sprega (TGF) regulira tubulski protok, otkrivanjem i ispravljanjem promjena u GFR. Aktivni transcepitelni transport koriste se debelim uzlaznim dijelom Henleove petlje (TAL), ćelijama za pumpanje NaCl u okolni intersticij iz lumenske tečnosti. Tekućina u cijevi je razrijeđena jer su zidovi ćelije nepropusni za vodu i ne gube vodu, budući da se NaCl aktivno resorbira. Stoga je TAL važan segment TGF sistema, a njegova transportna svojstva omogućuju mu da djeluje kao ključni operator TGF sistema.[5] Smanjenje GFR događa se kao rezultat TGF, kada se koncentracija NaCl na mjestu senzora poveća u fiziološkom opsegu od približno 10 do 60 mM.[6]

Mehanizam TGF je negativna povratna sprega u kojoj se koncentracija hloridnih jona osjeti nizvodno u nefronu pomoću macula densa (MD), ćelija u cjevastom zidu blizu kraja TAL-a i glomerula. Napetost mišića u uzlaznoj arterioli se modificira na osnovu razlike između osjetne koncentracije i ciljne koncentracije.[5] Dolazi do vazodilatacije aferentne arteriole, što rezultira povećanim pritiskom glomerulske filtracije i protokom tubulske tečnosti, kada MD ćelije otkriju koncentraciju hlorida ispod ciljne vrijednosti. Veća brzina protoka tečnosti u TAL-u omogućava manje vremena za razrjeđivanje tubulske tekućine tako da se povećava koncentracija MD hlorida.[5] Glomerulski protok se smanjuje ako je koncentracija hlorida iznad ciljne vrijednosti. Sužavanje glatkih mišićnih ćelija u aferentnoj arterioli, rezultira smanjenom koncentracijom hlorida na MD. TGF stabilizira isporuku tečnosti i rastvorene supstance u distalni dio Henleove petlje i održava brzinu filtracije blizu njene idealne vrijednosti, koristeći ove mehanizme.

Mehanizam[uredi | uredi izvor]

Macula densa je skup gusto spakovanih epitelnih ćelija na spoju uzlaznog stopala (TAL) i distalne izuvijane cijevi (DCT). Kako se TAL penje kroz bubrežnu koru, nailazi na vlastiti glomerul, ksada macula densa odmara pod uglom između aferentne i eferentne arteriole. Položaj macula densa omogućava joj brzu promjenu uzlaznog otpora, kao odgovor na promjene brzine protoka kroz distalni dio nefrona.

Macula densa koristi sastav tubulske tečnosti kao pokazatelj GFR. Velika koncentracija natrij-hlorida ukazuje na povišen GFR, dok njegova niska koncentracija ukazuje na depresivan GFR. Macula densa osjeti natrij-hlorid uglavnom apikalnim Na-K-2Cl kotransporterom (NKCC2). Odnos između TGF i NKCC2 može se vidjeti kroz primjenu diuretika u petlji, poput furosemida.[7] Furosemid blokira reapsorpciju NaCl, posredovanu NKCC2 na macula densa, što dovodi do povećanog oslobađanja renina. Izuzimajući upotrebu diuretika u petlji, niska koncentracija NaCl u lumenskom tubulu uobičajena je situacija koja uzrokuje smanjenje reapsorpcije NaCl preko NKCC2 na macula densa. Smanjen unos NaCl preko NKCC2 u macula densa dovodi do povećanog oslobađanja renina, što dovodi do obnavljanja volumena plazme i do širenja uzlaznih arteriola, što dovodi do povećanog protoka bubrežne plazme i povećane GFR.

Otkrivanje povišene koncentracije natrij-hlorida u tubulskm lumenu macula densa, što dovodi do smanjenja GFR, temelji se na konceptu purinergičnog signaliziranja.[1][2][8]

Kao odgovor na povećani protok tubulske tečnosti u debeloj uzlaznoj grani/povećanu koncentraciju natrij-hlorida (soli) u macula densa:

  1. Povišena filtracija na glomerulu ili smanjena reapsorpcija natrija i vode pomoću proksimalne izuvijane cijevi uzrokuje da tubulska tečnost u macula densa ima veću koncentraciju natrij-hlorida.
  2. Apikalni Na-K-2Cl kotransporter (NKCC2), koji se nalaze na površini ćelija makula densa, izloženi su tečnosti sa većom koncentracijom natrija i kao rezultat toga više natrija se transportuje u ćelije.
  3. Ćelije macula densa nemaju dovoljno Na / K ATPaza na svojoj bazolateralnoj površini da izluče ovaj dodani natrij. To rezultira povećanjem osmomolarnosti ćelije.
  4. Voda teče u ćeliju osmotskim gradijentom, uzrokujući da ona nabubri. Kad nabrekne, ATP izađe kroz bazolateralni, aktiviran istezanjem, neselektivni maksi-anionski kanal.[9] ATP se zatim pretvara u adenozin pomoću enzima ekto-5′-nukleotidaza.[10]
  5. Adenozin sužava uzlaznu arteriolu, vežući se s velikim afinitetom na A1 receptore [11][12] a Gi/Go. Adenozin se sa mnogo manjim afinitetom veže za A2A i A2B[13] receptors causing dilation of efferent arterioles.[12]
  6. Vezanje adenozina na A1 receptor uzrokuje složenu kaskadu signala koja uključuje podjedinicu Gi, koja deaktivira Ac, čime se smanjuje cAMP i aktivira Go podjedinica PLC, IP3 i DAG.[14] IP3 uzrokuje oslobađanje unutarćelijskog kalcija, koji se širi na susjedne ćelije putem međućelijskih veza stvarajući "TGF kalcijski val".[10] To uzrokuje vazokonstrikciju uzlaznih arteriola, smanjujući brzinu glomerulskog filtriranja.
  7. Gi i povećani unutarćelijski kalcij uzrokuju smanjenje cAMP što inhibira oslobađanje renina iz jukstaglomerulskih ćelija.[14] Pored toga, kada ćelije makula densa otkriju veće koncentracije Na i Cl, one inhibiraju enzim dušik-oksid sintetaza (smanjenje oslobađanja renina), ali najvažniji inhibitorni mehanizam sinteze i oslobađanja renina je povišenje koncentracije kalcija u jukstaglomerulskim sćelijama. [7]

Kao odgovor na smanjeni protok tubulske tečnosti u debelom uzlaznom dijelu / smanjenu koncentraciju soli u macula densa:[7]

  1. Ovo stimukira sintezu i oslobađanje PGE2.
  2. PGE2 djeluje na EP2 i EP4 receptore u jukstaglomerulskim ćelijama i uzrokuje oslobađanje renina.[7]
  3. Oslobađanje renina aktivira RAAS, što dovodi do mnogih ishoda, uključujući i povećani GFR.

Kritični cilj trans-JGA signalne kaskade je glomerulska uzlazna arteriola; njegov odgovor je povećanje neto vazokonstrikcijskog tona što rezultira smanjenjem glomerulskog kapilarnog pritiska (PGC) i glomerulskog protoka plazme. Čini se da različite arteriole imaju manju ulogu; eksperimentalni dokazi podupiru i vazokonstrikciju i vazodilataciju, pri čemu je prva u donjem rasponu, a druga u višem rasponu koncentracija NaCl (2). Kada se, sprečavanjem povratne regulacije aferentnog arteriolarnog tona, prekida povratna sprega i kada se senzorski mehanizam u potpunosti aktivira zasićenjem koncentracija NaCl, TGF smanjuje GFR u prosjeku za približno 45%, a PGC za približno 20%. Otpor uzlaznih arteriola povećava se za 50% ili manje, u skladu sa smanjenjem prečnika od približno 10%, ako vrijedi Poiseuilleov zakon. Stoga vazokonstrikcija inducirana TGF-om obično ima ograničenu veličinu.[6]

Modulacija[uredi | uredi izvor]

Sredstvo za posredovanje se oslobađa ili stvara u funkciji promjena u lumenskoj koncentraciji NaCl. Veličina odgovora TGF-a izravno ovisi o tim promjenama. Dijelom i zbog zapanjujućeg učinka delecije A1 adenozinskih receptora (A1AR), adenozin generiran iz oslobođenog ATP predložen je kao kritični TGF-posrednik.[6] Modulacijsko sredstvo utiče na odgovor TGF-a, bez unosa s obzirom na lumenski NaCl. Sredstva su vazoaktivne supstance koje mijenjaju ili veličinu ili osjetljivost odgovora TGF-a.[6]

Faktori koji smanjuju osjetljivost TGF uključuju:[15]

Utiče se na prag na kojem petlja Henleovog protoka pokreće povratne reakcije. Dijeta s visokim udjelom proteina utječe na aktivnost povratnih informacija, tako što povećava brzinu glomerulske filtracije pojedinačnih nefrona, a koncentracije Na i Cl u ranoj tekućini distalnog tubula postaju niže. To se pokreće signalom koji izaziva odgovor TG povratne sprege. Povećano opterećenje bubrega visokoproteinskom ishranom rezultat je povećanja reabsorpcije NaCl.[17]

  • vežuća glomerulska povratna sprega tubula (CTGF): CTGF pokreće se povećanom koncentracijom natrija u segmentu povezujućeg tubula nefrona i uključuje aktivaciju epitelnog natrijevog kanala (ENaC). CTGF ima sposobnost modulacije TGF mehanizma i presudan je u razumijevanju oštećenja bubrega, uočenih kod hipertenzije osjetljive na soli.[18][19] and kidney donors.[20]

Faktori koji "povećavaju" osjetljivost na TGF, ujključuju:[15]

  • adenozin
  • tromboksan
  • 5-HETE
  • angiotenzin II
  • prostaglandin E2
  • aldosteron
    • Aldosteron unutar lumena povezanih tubula pojačava glomerulsku povratnu spregu veznih tubula (CTGF), putem negenomskog efekta koji uključuje GPR30 receptore i izmjenjivač natrija / vodika (NHE). Aldosteron unutar lumena povezanih tubula pojačava CTGF, putem cAMP / PKA / PKC i stimuliše stvaranje O2−, a ovaj proces može doprinijeti oštećenju bubrega povećanjem glomerulskog kapilarnog pritiska.[21]

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b Arulkumaran N, Turner CM, Sixma ML, Singer M, Unwin R, Tam FW (1 January 2013). "Purinergic signaling in inflammatory renal disease". Frontiers in Physiology. 4: 194. doi:10.3389/fphys.2013.00194. PMC 3725473. PMID 23908631.
  2. ^ a b Praetorius HA, Leipziger J (1 March 2010). "Intrarenal purinergic signaling in the control of renal tubular transport". Annual Review of Physiology. 72 (1): 377–93. doi:10.1146/annurev-physiol-021909-135825. PMID 20148681.
  3. ^ Persson AE, Lai EY, Gao X, Carlström M, Patzak A (1 January 2013). "Interactions between adenosine, angiotensin II and nitric oxide on the afferent arteriole influence sensitivity of the tubuloglomerular feedback". Frontiers in Physiology. 4: 187. doi:10.3389/fphys.2013.00187. PMC 3714451. PMID 23882224.
  4. ^ Widmaier, Eric P.; Raff, Hershel; Strang, Kevin T. (2016). Vander's Human Physiology: The Mechanisms of Body Function. New York, NY: McGraw-Hill Education. Nepoznati parametar |name-list-format= zanemaren (prijedlog zamjene: |name-list-style=) (pomoć)
  5. ^ a b c d Ryu H, Layton AT (March 2014). "Tubular fluid flow and distal NaCl delivery mediated by tubuloglomerular feedback in the rat kidney". Journal of Mathematical Biology. 68 (4): 1023–49. doi:10.1007/s00285-013-0667-5. PMC 3757103. PMID 23529284.
  6. ^ a b c d Schnermann J (2015). "Concurrent activation of multiple vasoactive signaling pathways in vasoconstriction caused by tubuloglomerular feedback: a quantitative assessment". Annual Review of Physiology. 77: 301–22. doi:10.1146/annurev-physiol-021014-071829. PMID 25668021.
  7. ^ a b c d Peti-Peterdi J, Harris RC (July 2010). "Macula densa sensing and signaling mechanisms of renin release". Journal of the American Society of Nephrology. 21 (7): 1093–6. doi:10.1681/ASN.2009070759. PMC 4577295. PMID 20360309.
  8. ^ Carlström M, Wilcox CS, Welch WJ (August 2010). "Adenosine A(2) receptors modulate tubuloglomerular feedback". American Journal of Physiology. Renal Physiology. 299 (2): F412-7. doi:10.1152/ajprenal.00211.2010. PMC 2928527. PMID 20519378.
  9. ^ Komlosi P, Peti-Peterdi J, Fuson AL, Fintha A, Rosivall L, Bell PD (June 2004). "Macula densa basolateral ATP release is regulated by luminal [NaCl] and dietary salt intake". American Journal of Physiology. Renal Physiology. 286 (6): F1054-8. doi:10.1152/ajprenal.00336.2003. PMID 14749255.
  10. ^ a b Burnstock G, Evans LC, Bailey MA (March 2014). "Purinergic signalling in the kidney in health and disease". Purinergic Signalling. 10 (1): 71–101. doi:10.1007/s11302-013-9400-5. PMC 3944043. PMID 24265071.
  11. ^ Spielman WS, Arend LJ (February 1991). "Adenosine receptors and signaling in the kidney". Hypertension. 17 (2): 117–30. doi:10.1161/01.HYP.17.2.117. PMID 1991645.
  12. ^ a b Vallon V, Osswald H (2009). "Adenosine receptors and the kidney". Handbook of Experimental Pharmacology. 193 (193): 443–70. doi:10.1007/978-3-540-89615-9_15. ISBN 978-3-540-89614-2. PMC 6027627. PMID 19639291.
  13. ^ Feng MG, Navar LG (August 2010). "Afferent arteriolar vasodilator effect of adenosine predominantly involves adenosine A2B receptor activation". American Journal of Physiology. Renal Physiology. 299 (2): F310-5. doi:10.1152/ajprenal.00149.2010. PMC 2928524. PMID 20462966.
  14. ^ a b Ortiz-Capisano MC, Atchison DK, Harding P, Lasley RD, Beierwaltes WH (October 2013). "Adenosine inhibits renin release from juxtaglomerular cells via an A1 receptor-TRPC-mediated pathway". American Journal of Physiology. Renal Physiology. 305 (8): F1209-19. doi:10.1152/ajprenal.00710.2012. PMC 3798729. PMID 23884142.
  15. ^ a b Boron, Walter F.; Boulpaep, Emile L. (2005). Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approach. Philadelphia, Pa.: Elsevier Saunders. ISBN 978-1-4160-2328-9. Nepoznati parametar |name-list-format= zanemaren (prijedlog zamjene: |name-list-style=) (pomoć)
  16. ^ Song J, Lu Y, Lai EY, Wei J, Wang L, Chandrashekar K, Wang S, Shen C, Juncos LA, Liu R (January 2015). "Oxidative status in the macula densa modulates tubuloglomerular feedback responsiveness in angiotensin II-induced hypertension". Acta Physiologica. 213 (1): 249–58. doi:10.1111/apha.12358. PMC 4389650. PMID 25089004.
  17. ^ Seney FD, Persson EG, Wright FS (January 1987). "Modification of tubuloglomerular feedback signal by dietary protein". The American Journal of Physiology. 252 (1 Pt 2): F83–90. doi:10.1152/ajprenal.1987.252.1.F83. PMID 3812704.
  18. ^ Wang H, D'Ambrosio MA, Garvin JL, Ren Y, Carretero OA (October 2013). "Connecting tubule glomerular feedback in hypertension". Hypertension. 62 (4): 738–45. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01846. PMC 3867812. PMID 23959547.
  19. ^ Wang H, Romero CA, Masjoan Juncos JX, Monu SR, Peterson EL, Carretero OA (December 2017). "Effect of salt intake on afferent arteriolar dilatation: role of connecting tubule glomerular feedback (CTGF)". American Journal of Physiology. Renal Physiology. 313 (6): F1209–F1215. doi:10.1152/ajprenal.00320.2017. PMC 5814642. PMID 28835421.
  20. ^ Monu SR, Ren Y, Masjoan Juncos JX, Kutskill K, Wang H, Kumar N, Peterson EL, Carretero OA (April 2017). "Connecting tubule glomerular feedback mediates tubuloglomerular feedback resetting post-unilateral nephrectomy". American Journal of Physiology. Renal Physiology. 315 (4): F806–F811. doi:10.1152/ajprenal.00619.2016. PMC 6230744. PMID 28424211.
  21. ^ Ren Y, Janic B, Kutskill K, Peterson EL, Carretero OA (December 2016). "Mechanisms of connecting tubule glomerular feedback enhancement by aldosterone". American Journal of Physiology. Renal Physiology. 311 (6): F1182–F1188. doi:10.1152/ajprenal.00076.2016. PMC 5210193. PMID 27413197.

Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]

  • Brenner & Rector's The Kidney (7th izd.). Saunders, An Imprint of Elsevier. 2004.
  • Eaton, Douglas C.; Pooler, John P. (2004). Vander's Renal Physiology (8th izd.). Lange Medical Books/McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-135728-9. Nepoznati parametar |name-list-format= zanemaren (prijedlog zamjene: |name-list-style=) (pomoć)