UNC13C
Unc-13 homolog C (C. elegans) je protein koji je kod ljudi kodiran genom UNC13C.[5]
UNC13 proteini, poput UNC13C, dijele homologiju sa Unc13 C. elegans i pretežno se eksprimiraju u mozgu. UNC13 proteini sadrže forbol, ester vezujući C1 domen i dva C2 domena
Hartz (2012) je mapirala gen UNC13C na hromosomu 15, sekvence q21.3, na osnovu poravnanja sekvence UNC13C (GenBank AK054981) sa genomskom sekvencom (GRCh37). Može imati ulogu u sazrijevanju vezikula tokom egzocitoze, kao meta puta drugog glasnika diacilglicerola. Može biti uključen u regulaciju sinaptsnog prenosa na paralelnim sinapsama vlakna – Purkinjeove ćelije (po sličnosti).
Kod sisara, proteini Munc13 tvore porodicu od tri receptora forbol-estera, prvenstveno specifičnih za mozak receptora forbol estera (Munc13-1/2/3) . Munc13-1 je komponenta presinapsnih aktivnih zona u kojima djeluje kao osnovni protein sinapse, koji puni vezikulu. Za razliku od Munc13-1, koji je prisutan u većini neurona u CNS-u pacova i miša, Munc13-3 je gotovo isključivo eksprimiran u malom mozgu. iRNK Munc13-3 je prisutna u granulama i Purkinjeovim ćelijama, ali nema je u ćelijama glije. Protein Munc13-3 lokaliziran je u sinapsnom neuropilu molekulskog sloja malog mozga, ali ga nema u dendritima Purkinjeovih ćelija, što ukazuje na to da je Munc13-3, poput Munc13-1, presinapsnii protein u paralelnim sinapsama vlakna – Purkinjeovih ćelija. Da bi se ispitala ulogu Munc13-3 u cerebelarnoj fiziologiji, generirani su mutirani miševi s nedostatkom Munc13-3. Delecijski mutanti Munc13-3 pokazuju povećanu olakšanost uparenog pulsa u paralelnim sinapsama vlakna-Purkinjeove ćelije. Pored toga, mutirani miševi pokazuju normalnu spontanu motornu aktivnost, ali imaju oštećenu sposobnost učenja složenih motornih zadataka. Ti podaci pokazuju da Munc13-3 regulira sinapanii prenos u paralelnim sinapsama vlakno – Purkinjeove ćelije. Predloženo je da Munc13-3 djeluje u sličnom koraku ciklusa sinapsnih vezikula kao i Munc13-1, iako s manje efikasnosti. S obzirom na sadašnje podatke i dobro uspostavljenu funkciju punjenja vezikula Munc13-1, vjerovatno je da gubitak Munc13-3 dovodi do smanjenja vjerovatnoće oslobađanja u paralelnim sinapsama vlakno – Purkinjeova ćelija, ometajući prajmeriranje vezikula. To bi zauzvrat dovelo do povećanja olakšavanja uparenog pulsa i moglo bi doprinijeti uočenom deficitu u učenju motornih funkcija.[6]
Aminokiselinska sekvenca[uredi | uredi izvor]
Dužina polipeptidnog lanca je 2.214 aminokiselina, a molekulska težina 250 911 Da.[7].
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MVANFFKSLI | LPYIHKLCKG | MFTKKLGNTN | KNKEYRQQKK | DQDFPTAGQT | ||||
| KSPKFSYTFK | STVKKIAKCS | STHNLSTEED | EASKEFSLSP | TFSYRVAIAN | ||||
| GLQKNAKVTN | SDNEDLLQEL | SSIESSYSES | LNELRSSTEN | QAQSTHTMPV | ||||
| RRNRKSSSSL | APSEGSSDGE | RTLHGLKLGA | LRKLRKWKKS | QECVSSDSEL | ||||
| STMKKSWGIR | SKSLDRTVRN | PKTNALEPGF | SSSGCISQTH | DVMEMIFKEL | ||||
| QGISQIETEL | SELRGHVNAL | KHSIDEISSS | VEVVQSEIEQ | LRTGFVQSRR | ||||
| ETRDIHDYIK | HLGHMGSKAS | LRFLNVTEER | FEYVESVVYQ | ILIDKMGFSD | ||||
| APNAIKIEFA | QRIGHQRDCP | NAKPRPILVY | FETPQQRDSV | LKKSYKLKGT | ||||
| GIGISTDILT | HDIRERKEKG | IPSSQTYESM | AIKLSTPEPK | IKKNNWQSPD | ||||
| DSDEDLESDL | NRNSYAVLSK | SELLTKGSTS | KPSSKSHSAR | SKNKTANSSR | ||||
| ISNKSDYDKI | SSQLPESDIL | EKQTTTHYAD | ATPLWHSQSD | FFTAKLSRSE | ||||
| SDFSKLCQSY | SEDFSENQFF | TRTNGSSLLS | SSDRELWQRK | QEGTATLYDS | ||||
| PKDQHLNGGV | QGIQGQTETE | NTETVDSGMS | NGMVCASGDR | SHYSDSQLSL | ||||
| HEDLSPWKEW | NQGADLGLDS | STQEGFDYET | NSLFDQQLDV | YNKDLEYLGK | ||||
| CHSDLQDDSE | SYDLTQDDNS | SPCPGLDNEP | QGQWVGQYDS | YQGANSNELY | ||||
| QNQNQLSMMY | RSQSELQSDD | SEDAPPKSWH | SRLSIDLSDK | TFSFPKFGST | ||||
| LQRAKSALEV | VWNKSTQSLS | GYEDSGSSLM | GRFRTLSQST | ANESSTTLDS | ||||
| DVYTEPYYYK | AEDEEDYTEP | VADNETDYVE | VMEQVLAKLE | NRTSITETDE | ||||
| QMQAYDHLSY | ETPYETPQDE | GYDGPADDMV | SEEGLEPLNE | TSAEMEIRED | ||||
| ENQNIPEQPV | EITKPKRIRP | SFKEAALRAY | KKQMAELEEK | ILAGDSSSVD | ||||
| EKARIVSGND | LDASKFSALQ | VCGGAGGGLY | GIDSMPDLRR | KKTLPIVRDV | ||||
| AMTLAARKSG | LSLAMVIRTS | LNNEELKMHV | FKKTLQALIY | PMSSTIPHNF | ||||
| EVWTATTPTY | CYECEGLLWG | IARQGMKCLE | CGVKCHEKCQ | DLLNADCLQR | ||||
| AAEKSSKHGA | EDKTQTIITA | MKERMKIREK | NRPEVFEVIQ | EMFQISKEDF | ||||
| VQFTKAAKQS | VLDGTSKWSA | KITITVVSAQ | GLQAKDKTGS | SDPYVTVQVG | ||||
| KNKRRTKTIF | GNLNPVWDEK | FYFECHNSTD | RIKVRVWDED | DDIKSRVKQH | ||||
| FKKESDDFLG | QTIVEVRTLS | GEMDVWYNLE | KRTDKSAVSG | AIRLKINVEI | ||||
| KGEEKVAPYH | IQYTCLHENL | FHYLTEVKSN | GGVKIPEVKG | DEAWKVFFDD | ||||
| ASQEIVDEFA | MRYGIESIYQ | AMTHFSCLSS | KYMCPGVPAV | MSTLLANINA | ||||
| FYAHTTVSTN | IQVSASDRFA | ATNFGREKFI | KLLDQLHNSL | RIDLSKYREN | ||||
| FPASNTERLQ | DLKSTVDLLT | SITFFRMKVL | ELQSPPKASM | VVKDCVRACL | ||||
| DSTYKYIFDN | CHELYSQLTD | PSKKQDIPRE | DQGPTTKNLD | FWPQLITLMV | ||||
| TIIDEDKTAY | TPVLNQFPQE | LNMGKISAEI | MWTLFALDMK | YALEEHENQR | ||||
| LCKSTDYMNL | HFKVKWFYNE | YVRELPAFKD | AVPEYSLWFE | PFVMQWLDEN | ||||
| EDVSMEFLHG | ALGRDKKDGF | QQTSEHALFS | CSVVDVFAQL | NQSFEIIKKL | ||||
| ECPNPEALSH | LMRRFAKTIN | KVLLQYAAIV | SSDFSSHCDK | ENVPCILMNN | ||||
| IQQLRVQLEK | MFESMGGKEL | DSEASTILKE | LQVKLSGVLD | ELSVTYGESF | ||||
| QVIIEECIKQ | MSFELNQMRA | NGNTTSNKNS | AAMDAEIVLR | SLMDFLDKTL | ||||
| SLSAKICEKT | VLKRVLKELW | KLVLNKIEKQ | IVLPPLTDQT | GPQMIFIAAK | ||||
| DLGQLSKLKE | HMIREDARGL | TPRQCAIMEV | VLATIKQYFH | AGGNGLKKNF | ||||
| LEKSPDLQSL | RYALSLYTQT | TDALIKKFID | TQTSQSRSSK | DAVGQISVHV | ||||
| DITATPGTGD | HKVTVKVIAI | NDLNWQTTAM | FRPFVEVCIL | GPNLGDKKRK | ||||
| QGTKTKSNTW | SPKYNETFQF | ILGKENRPGA | YELHLSVKDY | CFAREDRIIG | ||||
| MTVIQLQNIA | EKGSYGAWYP | LLKNISMDET | GLTILRILSQ | RTSDDVAKEF | ||||
| VRLKSETRST | EESA |
- Simboli
C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin
Kloniranje i ekspresija[uredi | uredi izvor]
Augustin et al. (2001) klonirali su mišji Unc13c, kojeg su nazvali Munc13-3. Hibridizacija in situ otkrila je istaknutu ekspresiju Unc13c samo u malom mozgu, sa najvećom obiljem u sloju zrnastih ćelija. Imunohistohemijska analiza otkrila je protein Unc13c gotovo isključivo u molekulskom sloju, u kojem paralelna aksonaka vlakana granulastih ćelija završavaju na dendritima neurona Purkinjeovih ćelija. Western blot analizom mišjeg mozga, otkriven je Unc13c pri prividnoj molekulskoj masi od preko 200 kD
Životinjski model[uredi | uredi izvor]
Augustin i dr. (2001) dobili su Munc13-3 miševe genotipa – /– u očekivanom mendelovskom omjeru. Miševi M unc13-3 – /– nisu pokazivali očite fizičke abnormalnosti ili poremećaje u ponašanju, bili su plodni i imali su normalan životni vijek. Anatomske, morfološke i ultrastrukturne analize cerebeluma Munc13-3 – /– otkrile su normalnu raspodjelu i gustinu nervnih ćelija, sa ukupnom strukturom koja se ne razlikuje od kontrola divljeg tipa. Snimke spojnog sloja otkrile su samo značajan porast olakšavanja uparenih impulsa na Munc13-3 –/– paralelnim sinapsama vlakno-Purkinjeova ćelija, sa normalnom amplitudom, vremenom porasta i učestalošću spontanih inhibitornih postsinapsnih odgovora. Detaljna analiza motornog učenja otkrila je značajan deficit motoričkog kod Munc13-3 –/– miševa, u poređenju sa divljim tipom, tek kada je zadatak postajao sve teži. Zaključili su da je MUNC13-3 regulator paralelnih sinapsi Purkinjeovih ćelija.[8]
Reference[uredi | uredi izvor]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000137766 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000062151 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Entrez Gene: Unc-13 homolog C (C. elegans)". Pristupljeno 11. 4. 2016.
- ^ Iris Augustin, Stefan Korte, Michael Rickmann, Hans A. Kretzschmar, Thomas C. Südhof, Jochen W. Herms, Nils Brose (2001): The Cerebellum-Specific Munc13 Isoform Munc13-3 Regulates Cerebellar Synaptic Transmission and Motor Learning in Mice. Journal of Neuroscience 1 January 2001, 21 (1) 10-17; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.21-01-00010.2001
- ^ "UniProt, Q8NB66". Pristupljeno 17. 7. 2021.
- ^ Augustin, I., Korte, S., Rickmann, M., Kretzschmar, H. A., Sudhof, T. C., Herms, J. W., Brose, N. The cerebellum-specific Munc13 isoform Munc13-3 regulates cerebellar synaptic transmission and motor learning in mice. J. Neurosci. 21: 10-17, 2001. PubMed: 11150314
Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]
- Uhl GR, Liu QR, Drgon T, Johnson C, Walther D, Rose JE, David SP, Niaura R, Lerman C (2008). "Molecular genetics of successful smoking cessation: convergent genome-wide association study results". Arch. Gen. Psychiatry. 65 (6): 683–93. doi:10.1001/archpsyc.65.6.683. PMC 2430596. PMID 18519826.