Idi na sadržaj

Von Willebrandov faktor

Nepregledano
S Wikipedije, slobodne enciklopedije
VWF
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

1AO3, 1ATZ, 1AUQ, 1FE8, 1FNS, 1IJB, 1IJK, 1M10, 1OAK, 1U0N, 2ADF, 3GXB, 3HXO, 3HXQ, 3PPV, 3PPW, 3PPX, 3PPY, 3ZQK, 4DMU, 1UEX, 2MHP, 2MHQ, 4C29, 4C2A, 4C2B, 4NT5, 5BV8

Identifikatori
AliasiVWF
Vanjski ID-jeviOMIM: 613160 MGI: 98941 HomoloGene: 466 GeneCards: VWF
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 12 (čovjek)
Hrom.Hromosom 12 (čovjek)[1]
Hromosom 12 (čovjek)
Genomska lokacija za VWF
Genomska lokacija za VWF
Bend12p13.31Početak5,948,877 bp[1]
Kraj6,124,770 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 6 (miš)
Hrom.Hromosom 6 (miš)[2]
Hromosom 6 (miš)
Genomska lokacija za VWF
Genomska lokacija za VWF
Bend6 F3|6 59.32 cMPočetak125,523,737 bp[2]
Kraj125,663,642 bp[2]
Ontologija gena
Molekularna funkcija• chaperone binding
• protein homodimerization activity
• collagen binding
• protein N-terminus binding
• immunoglobulin binding
• protease binding
• integrin binding
• vezivanje identičnih proteina
• GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
• extracellular matrix structural constituent
Ćelijska komponenta• platelet alpha granule
• Weibel–Paladeovo tijelo
• extracellular region
• Endoplazmatski retikulum
• Egzosom
• platelet alpha granule lumen
• GO:0005578 Vanćelijski matriks
• collagen-containing extracellular matrix
Biološki proces• Hemostaza
• blood coagulation, intrinsic pathway
• platelet degranulation
• extracellular matrix organization
• Koagulacija (krv)
• cell-substrate adhesion
• Ćelijska adhezija
• response to wounding
• protein homooligomerization
• platelet activation
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez

7450

22371

Ensembl

ENSG00000110799

ENSMUSG00000001930

UniProt

P04275

Q8CIZ8

RefSeq (mRNK)

NM_000552

NM_011708

RefSeq (bjelančevina)

NP_000543

NP_035838

Lokacija (UCSC)Chr 12: 5.95 – 6.12 MbChr 6: 125.52 – 125.66 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Von Willebrandov faktor (VWF) je krvni glikoprotein koji podstiče primarnu homeostazu, posebno adheziju trombocita. Njegov deficit i/ili defekt je kod von Willebrandove bolesti i uključen je u mnoge druge bolesti, uključujući trombotsku trombocitopenijsku purpuru, Heydeov sindrom i moguće hemolitsko-uremijski sindrom.[5] Pretpostavlja se da povećane razine u plazmi kod mnogih kardiovaskularnih, neoplazijskih, metaboličkih (npr. dijabetes) i bolesti vezivnog tkiva nastaju zbog neželjenih promjena na endotelu i mogu predvidjeti povećan rizik od tromboze.[6]

Adhezija trombocita se uglavnom odvija putem interakcija sa vWF-om, koji djeluje kao most između receptora na površini trombocita glikoproteina Ib (GpIb) i izloženog kolagena nakon vaskularne povrede. Genetički nedostaci vWF-a ili GpIb-a (Bernard-Soulierov sindrom) dovode do poremećaja krvarenja.[7]

Biohemija

[uredi | uredi izvor]

Sinteza

[uredi | uredi izvor]

VWF je veliki multimerni glikoprotein prisutan u krvnoj plazmi i konstitutivno se proizvodi kao ultra-veliki VWF u endotelu (u Weibel-Paladovom tjelešcu) i megakariocitima (α-granule trombocita).[5]

Struktura

[uredi | uredi izvor]

VWF se sintetizira kao prepropeptid koji sadrži 2813 aminokiselina u endotelnim ćelijama i megakariocitima. Prepropeptid uključuje signalni peptid (SP) od 22 aminokiseline, propeptid od 741 aminokiseline (VWFpp) i zreli VWF monomer od 2050 aminokiselina .Signalni peptid usmjerava prepropeptid prema endoplazmatskom retikulumu, gdje se cijepa, što rezultira stvaranjem pro-VWF. Pro-VWF podliježe glikozilaciji, formira disulfidne veze i dimerizira pod neutralnim pH i utjecajem protein disulfid-izomeraze A1 (PDIA1).

Dimerizirani pro-VWF se zatim transportira u Golgijev aparat, gdje formira "dimerne bukete" i podliježe daljnjoj glikozilaciji. Propeptid se cijepa pomoću furina, ali ostaje nekovalentno povezan sa zrelim VWF. Ova povezanost traje sve dok se propeptid ne disocira, dajući zrele VWF monomere, koji potom dimeriziraju i multimeriziraju. Iako je osnovna struktura zrelog VWF monomerna, najmanji oblik koji se može detektirati u krvnoj plazmi je VWF dimer.

Osnovni monomer VWF-a, proteina od 2.050 aminokiselina, sadrži nekoliko ključnih domena sa specifičnim funkcijama:

  • D'/D3 domen: vezuje se za faktor VIII, heparin i P-selektin.
  • A1 domen: vezuje se za receptor trombocita GPIb, kolagen tipova IV i VI, heparin i osteoprotegerin.
  • A2 domen: rasklapa se kako bi se otkrilo mjesto cijepanja za ADAMTS13 proteazu, koja cijepa VWF na manje multimere. Na raspakivanje utiču protok krvi, vezivanje kalcija i "vicinal-disulfid" na C-kraju A2-domena.
  • A3 domen: djeluje kao primarno mjesto vezivanja kolagena za VWF, vezujući se za kolagen tipova I i III.
  • C4 domen: sadrži RGD motiv koji se veže za trombocitni integrin αIIbβ3.
  • CK (cistinski čvor) domen na C-terminalnom kraju proteina: uključen u dimerizaciju VWF-a. VWF je jedan od rijetkih proteina koji nose ABO antigene krvne grupe. Nakon glikozilacije u Golgijevom aparatu, VWF se pakuje u granule za skladištenje, Weibel-Paladova tjelešca (WPB) u endotelnim ćelijama i α-granule u trombocitima.[5]
VWF je jedan od rijetkih proteina koji nose ABO sistem antigena, tj. krvne grupa. Nakon glikozilacije u Golgijevom aparatu, VWF se pakuje u granule za skladištenje, Weibel-Paladova tjelešca (WPB) u endotelnim ćelijama i α-granule u trombocitima.[5]

Funkcija

[uredi | uredi izvor]
Interakcija VWF i GP1b alfa. GP1b receptor na površini trombocita omogućava trombocitu da se veže za VWF, koji je izložen pri oštećenju vaskulature. VWF A1 domen (žuto) interaguje sa ekstracelularnim domenom GP1ba (plavo).

Primarna funkcija Von Willebrandovog faktora je vezivanje za druge proteine, posebno za faktor VIII, i važan je u adhezija trombocita za mjesta rane.[5] Nije enzim i stoga nema katalitsku aktivnost.

VWF se veže za brojne ćelije i molekule. Najvažniji su:[5]

  • Faktor VIII se veže za VWF dok je neaktivan u cirkulaciji; faktor VIII se brzo razgrađuje kada nije vezan za VWF. Faktor VIII se oslobađa iz VWF djelovanjem trombina. U odsustvu VWF-a, faktor VIII ima poluživot od 1-2 sata; kada ga nosi intaktni VWF, faktor VIII ima poluživot od 8-12 sati.
  • VWF se veže za kolagen, npr. kada je kolagen izložen ispod endotelnih ćelija zbog oštećenja krvnog suda. Endotel također oslobađa VWF koji formira dodatne veze između glikoproteina Ib/IX/V trombocita i kolagenih fibrila.
  • VWF se veže za trombocit GpIb kada se formira kompleks sa gpIX i gpV; ovo vezivanje se javlja u svim okolnostima, ali je najefikasnije pod visokim naponom smicanja (tj. brzim protokom krvi u uskim krvnim sudovima, vidi dolje).
  • VWF se veže za druge receptore trombocita kada su aktivirani, npr. trombinom (tj. kada je stimulisana koagulacija).

VWF ima glavnu ulogu u koagulaciji krvi. Stoga, nedostatak ili disfunkcija VWF-a (von Willebrandova bolest) dovodi do sklonosti krvarenja, što je najavljivanje u tkivima s visokim protokom krvi smicanja u uskim krvnim sudovima. Studije pokazuju da se VWF pod tim okolnostima odmotava, usporavajući prolazak trombocita.[5] Nedavna istraživanja također sugeriraju da je von Willebrandov faktor uključen u formiranje samih krvnih sudova, što bi objasnilo zašto neki ljudi s von Willebrandovom bolešću u razvijaju (pregestivnom bolešću u razvoju trakta) koje mogu pretjerano krvariti.[8]

Biološka razgradnja (katabolizam) VWF-a je uglavnom posredovana enzimom ADAMTS13 (akronim za "a disintegrinu slična and metaloproteinaza sa thrombopondin tip 1 motivom br. 13"). To je metaloproteinaza koja cijepa VWF između tirozina na poziciji 842 i metionina na poziciji 843 (ili 1605–1606 gena) u A2 domenu. Ovo razgrađuje multimere na manje jedinice, koje razgrađuju druge peptidaze.[9]

Poluvrijeme eliminacije vWF-a u ljudskoj plazmi je oko 16 sati; varijacije glikozilacije na molekulama vWF kod različitih pojedinaca rezultiraju većim rasponom od 4,2 do 26 sati. Ćelije jetre, kao i makrofagi, apsorbiraju vWF za čišćenje putem ASGPR-a i LRP1. [SIGLEC5] i CLEC4M također prepoznaju vWF.[10]

Uloga u bolesti

[uredi | uredi izvor]

Nasljedni ili stečeni defekti VWF-a dovode do von Willebrandove bolesti (vWD), krvarenja kože i sluznica, što uzrokuje krvarenje iz nosa, menoragiju i gastrointestinalno krvarenje). Trenutak u kojem se mutacija javlja određuje težinu krvarenja. Postoje tri tipa (I, II i III), a tip II se dalje dijeli na nekoliko podtipova. Liječenje zavisi od prirode abnormalnosti i težine simptoma.[11] Većina slučajeva vWD-a je nasljedna, ali abnormalnosti VWF-a mogu biti stečene; stenoza aortnog zaliska, naprimjer, povezana je s vWD-om tipa IIA, uzrokujući gastrointestinalno krvarenje - povezanost poznata kao Heydeov sindrom.[12] Kod trombotične trombocitopenične purpure (TTP) i hemolitsko-uremijskog sindroma (HUS), ADAMTS13 je ili deficitaran ili je inhibiran antitijelima usmjerenim na enzim. To dovodi do smanjene razgradnje ultra-velikih multimera VWF i mikroangiopatske hemolitske anemije sa taloženjem fibrina i trombocita u malim krvnim sudovima i kapilarnom nekrozom. Kod TTP-a, organ koji je najočitije pogođen je mozak; kod HUS-a, bubreg (TTP) i hemolitsko-uremijskog sindroma (HUS), ADAMTS13 je ili deficitaran ili je inhibiran antitijelima usmjerenim na enzim. To dovodi do smanjene razgradnje ultra-velikih multimera VWF i mikroangiopatske hemolitske anemije sa taloženjem fibrina i trombocita u malim krvnim sudovima i kapilarnom nekrozom. Kod TTP-a, organ koji je najočitije pogođen je mozak; kod HUS-a, bubreg.[13]

Viši nivoi VWF-a su češći kod osoba koje su prvi put imale ishemijski moždani udar (zbog [[zgrušavanje krvi|zgrušavanja krvi).[14] Pojava nije pod utjecajem ADAMTS13, a jedini značajan genetički faktor je krvna grupa osobe. Visoki nivoi VWF u plazmi su utvrđeni kao nezavisni prediktor velikog krvarenja kod pacijenata sa antikoagulantnom fibrilacijom.[15] VWF je marker endotelne disfunkcije i konstantno je povišen kod atrijske fibrilacije, povezane s neželjenim ishodima.[16]

Historija

[uredi | uredi izvor]

VWF je nazvan po Eriku Adolfu von Willebrandu, finskom ljekaru koji je 1926. godine prvi opisao nasljedni poremećaj krvarenja u porodicama sa Ålandskih ostrva. Iako von Willebrand nije identifikovao definitivan uzrok, razlikovao je von Willebrandovu bolest (vWD) od hemofilije i drugih oblika dijateze krvarenja.[17]

Tokom 1950-ih, pokazano je da je vWD uzrokovan nedostatkom plazma faktora (umjesto da je uzrokovan poremećajima trombocita), a tokom 1970-ih, VWF protein je pročišćen.[5] Harvey J. Weiss[18] i saradnici su razvili kvantitativni test za funkciju VWF-a koji ostaje glavni oslonac laboratorijske evaluacije za VWD do danas.[19]

Interakcije

[uredi | uredi izvor]

Pokazano je da Von Willebrandov faktor interraguje sa kolagenom, tip I, alfa 1.[20]

Nedavno je objavljeno da saradnja i interakcije unutar von Willebrandovih faktora povećavaju vjerovatnoću adsorpcije u primarnoj hemostazi. Takva saradnja je dokazana izračunavanjem vjerovatnoće adsorpcije tekućeg VWF-a nakon što pređe preko drugog adsorbovanog. Takva saradnja se održava u širokom rasponu brzina smicanja..[21]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000110799 - Ensembl, maj 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000001930 - Ensembl, maj 2017
  3. ↑ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ↑ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 J. Evan Sadler (1998). "Biochemistry and genetics of von Willebrand factor". Annual Review of Biochemistry. 67: 395–424. doi:10.1146/annurev.biochem.67.1.395. PMID 9759493. Navedeno je više parametara author-name-list parameters (pomoć)
  6. ↑ Shahidi M (2017). "Thrombosis and von Willebrand Factor". Thrombosis and Embolism: From Research to Clinical Practice. Advances in Experimental Medicine and Biology. 906. str. 285–306. doi:10.1007/5584_2016_122. ISBN 978-3-319-22107-6. PMID 27628010.
  7. ↑ Kumar V, Abbas AK, Aster JC, Perkins JA, ured. (2018). Robbins basic pathology (Tenth izd.). Philadelphia, Pennsylvania: Elsevier. ISBN 978-0-323-35317-5.
  8. ↑ Randi AM, Laffan MA (januar 2017). "Von Willebrand factor and angiogenesis: basic and applied issues". Journal of Thrombosis and Haemostasis : JTH. 15 (1): 13–20. doi:10.1111/jth.13551. hdl:10044/1/42796. PMID 27778439. S2CID 3490036.
  9. ↑ Levy GG, Motto DG, Ginsburg D (juli 2005). "ADAMTS13 turns 3". Blood. 106 (1): 11–17. doi:10.1182/blood-2004-10-4097. PMID 15774620. S2CID 25645477.
  10. ↑ Lenting PJ, Christophe OD, Denis CV (mart 2015). "von Willebrand factor biosynthesis, secretion, and clearance: connecting the far ends". Blood. 125 (13): 2019–2028. doi:10.1182/blood-2014-06-528406. PMID 25712991. S2CID 27785232.
  11. ↑ Sadler JE, Budde U, Eikenboom JC, Favaloro EJ, Hill FG, Holmberg L, Ingerslev J, Lee CA, Lillicrap D, Mannucci PM, Mazurier C, Meyer D, Nichols WL, Nishino M, Peake IR, Rodeghiero F, Schneppenheim R, Ruggeri ZM, Srivastava A, Montgomery RR, Federici AB (oktobar 2006). "Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor". Journal of Thrombosis and Haemostasis : JTH. 4 (10): 2103–2114. doi:10.1111/j.1538-7836.2006.02146.x. PMID 16889557. S2CID 23875096.
  12. ↑ Vincentelli A, Susen S, Le Tourneau T, Six I, Fabre O, Juthier F, Bauters A, Decoene C, Goudemand J, Prat A, Jude B (juli 2003). "Acquired von Willebrand syndrome in aortic stenosis". The New England Journal of Medicine. 349 (4): 343–349. doi:10.1056/NEJMoa022831. PMID 12878741.
  13. ↑ Moake JL (januar 2004). "von Willebrand factor, ADAMTS-13, and thrombotic thrombocytopenic purpura". Seminars in Hematology. 41 (1): 4–14. doi:10.1053/j.seminhematol.2003.10.003. PMID 14727254.
  14. ↑ Denorme F, De Meyer SF (septembar 2016). "The VWF-GPIb axis in ischaemic stroke: lessons from animal models". Thrombosis and Haemostasis. 116 (4): 597–604. doi:10.1160/TH16-01-0036. PMID 27029413. S2CID 4964177.
  15. ↑ Roldán V, Marín F, Muiña B, Torregrosa JM, Hernández-Romero D, Valdés M, Vicente V, Lip GY (juni 2011). "Plasma von Willebrand factor levels are an independent risk factor for adverse events including mortality and major bleeding in anticoagulated atrial fibrillation patients". Journal of the American College of Cardiology. 57 (25): 2496–2504. doi:10.1016/j.jacc.2010.12.033. PMID 21497043.
  16. ↑ Khan AA, Thomas GN, Lip G, Shantsila A (2020). "Endothelial function in patients with atrial fibrillation". Annals of Medicine. 52 (1–2): 1–11. doi:10.1080/07853890.2019.1711158. PMC 7877921. PMID 31903788.
  17. ↑ von Willebrand EA (1926). "Hereditär pseudohemofili" [Hereditary pseudo haemophilia]. Fin Läkaresällsk Handl (jezik: švedski). 68: 87–112. Reproduced in Von Willebrand EA (maj 1999). "Hereditary pseudohaemophilia". Haemophilia : the Official Journal of the World Federation of Hemophilia. 5 (3): 223–31, discussion 222. doi:10.1046/j.1365-2516.1999.00302.x. PMID 10444294. S2CID 221750622.
  18. ↑ Weiss HJ, Hoyer IW (decembar 1973). "Von Willebrand factor: dissociation from antihemophilic factor procoagulant activity". Science. New York, N.Y. 182 (4117): 1149–1151. Bibcode:1973Sci...182.1149W. doi:10.1126/science.182.4117.1149. PMID 4127287. S2CID 41340436.
  19. ↑ Weiss HJ, Rogers J, Brand H (novembar 1973). "Defective ristocetin-induced platelet aggregation in von Willebrand's disease and its correction by factor VIII". The Journal of Clinical Investigation. 52 (11): 2697–2707. doi:10.1172/JCI107464. PMC 302536. PMID 4201262.
  20. ↑ Pareti FI, Fujimura Y, Dent JA, Holland LZ, Zimmerman TS, Ruggeri ZM (novembar 1986). "Isolation and characterization of a collagen binding domain in human von Willebrand factor". The Journal of Biological Chemistry. 261 (32): 15310–15315. doi:10.1016/S0021-9258(18)66869-3. PMID 3490481.
  21. ↑ Heidari M, Mehrbod M, Ejtehadi MR, Mofrad MR (august 2015). "Cooperation within von Willebrand factors enhances adsorption mechanism". Journal of the Royal Society, Interface. 12 (109): 20150334. doi:10.1098/rsif.2015.0334. PMC 4535404. PMID 26179989.

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Von_Willebrandov_faktor&oldid=3771958"