Idi na sadržaj

Wikipedia:Igralište/Porodična hiperholesterolemija

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Porodična hiperholesterolemija
Drugi naziviPorodična hiperholesterolaemija
Xanthelasma palpebrarum, žućkaste mrlje koje se sastoje od naslaga holesterola iznad kapaka. Češće su kod osoba sa FH.
SpecijalnostEndokrinologija, medicinska genetika
SimptomiHiperholesterolemija, posebno vrlo visoki nivoi holesterola lipoproteina niske gustoće (LDL-holesterol), u krvi i rane kardiovaskularne bolesti. Najčešće mutacije smanjuju broj funkcionalnih LDL-receptora u jetri ili proizvode abnormalne LDL-receptore, koji nikada ne idu na površinu ćelije da bi pravilno funkcionisali
KomplikacijePored klasičnih faktora rizika kao što su pušenje, visok krvni pritisak i dijabetes, genetičke studije pokazale su da uobičajena abnormalnost u genu za protrombin (G20210A) povećava rizik od kardiovaskularnih događaja kod osoba sa FH
Uobičajeno pojavljivanjeIn utero
TrajanjeDoživotno
VrstePet tipova, bez podtipova
UzrociGenetički poremećaj, nasljeđen autosomno dominantnim obrascem
Faktori rizikaRizik od ateroskleroze se dodatno povećava s godinama, a kod pušača postoji i dijabetes, hipertenzija i porodična anamneza kardiovaskularnih bolesti
Dijagnostička metodaKlinička, genetičko testiranje
Diferencijalna dijagnozaPorodična kombinovana hiperlipidemija, poligenska hiperholesterolemija, sitosterolemija i cerebrotetinska ksantomatoza
PrevencijaGenetičko savjetovanje
LiječenjeVrlo učinkovito s klasom lijekova za snižavanje lipida
LijekEzetimib, statini, holestiramin ili kolestipol), preparati nikotinske kiseline ili fibrati
PrognozaUz liječenje, relativno povoljna
FrekvencijaGlobalna prevalencija FH je približno 10 miliona ljudi
SmrtnostMoguća, posebno od pomenutih promjrna i pridruženih stanja

Porodična hiperholesterolemija (FH) jeste genetički poremećaj koji karakterizira visoki nivoi holesterola, posebno vrlo visoki nivoi holesterola lipoproteina niske gustoće (LDL-holesterol), u krvi i rane kardiovaskularne bolesti. Najčešće mutacije smanjuju broj funkcionalnih LDL-receptor au jetri ili proizvode abnormalne LDL-receptore, koji nikada ne idu na površinu ćelije da bi pravilno funkcionisali (abnormalni transport).[1] Budući da je osnovna biohemija tijela malo drugačija kod osoba sa FH, njihovi visoki nivoi holesterola manje reaguju na vrste metoda kontrole holesterola koje su obično efikasnije kod osoba bez FH (kao što su modifikacija ishrane i tablete statina). Ipak, liječenje (uključujući veće doze statina i PCSK9 inhibitore) je obično efikasno. FH klasifikuje se kao porodična dislipidemija tipa 2.[2] Postoji pet tipova porodične dislipidemije (ne uključujući podtipove), a svaki je klasifikovan i na osnovu izmijenjenog lipidnog profila i na osnovu genetičke abnormalnosti. Naprimjer, visok LDL (često zbog defekta LDL-receptora) jest tip 2. Drugi uključuju defekte u metabolizmu hilomikrona, metabolizmu triglicerida i metabolizmu drugih čestica koje sadrže holesterol, kao što su VLDL i IDL. Oko 1/100–200 osoba ima mutacije u genu LDLR koji kodira protein LDL-receptor, koji normalno uklanja LDL iz cirkulacije, ili u genu APOB koji kodira apolipoprotein B (ApoB), dio LDL-čestica, koji se veže za LDL-receptore. Mutacije u drugim genima su rijetke, ali ih je važno znati, uključujući mutacije s pojačanom funkcijom u genu PCSK9 koji kodira enzim PCSK9 (koji razgrađuje LDL receptore), što rezultira manjim brojem dostupnih LDL receptora. Prema većini epidemioloških studija, mutacije u genu PCSK9 uzrokuju manje od 5% slučajeva FH.[3] Osobe koje imaju jednu abnormalnu kopiju (heterozigotne su) gena LDLR mogu prerano razviti kardiovaskularne bolesti u dobi od 30 do 40 godina. Posjedovanje dvije abnormalne kopije (homozigotna genetička mutacija) može uzrokovati teške kardiovaskularne bolesti u djetinjstvu. Heterozigotna FH čest je genetički poremećaj, naslijeđen autosomno dominantnim obrascem, koji se javlja kod 1:250 ljudi u većini zemalja;[4] homozigotna FH je mnogo rjeđa i javlja se kod 1/300.000 ljudi. Heterozigotna FH se obično liječi statinima, sekvestrantima žučnih kiselina ili drugim sredstvima za snižavanje lipida koji snižavaju nivo holesterola. Novim slučajevima se obično nudi genetičko savjetovanje. Homozigotna FH često ne reaguje na medicinsku terapiju i može zahtijevati druge tretmane, uključujući LDL-aferezu (uklanjanje LDL-a metodom sličnom dijalizi) i povremeno transplantaciju jetre.[5]

Znaci i simptomi

Fizički znaci

Visok nivo holesterola obično ne uzrokuje nikakve simptome. Žute naslage masti bogate holesterolom mogu se vidjeti na raznim mjestima na tijelu, kao što su oko kapaka (poznato kao xanthelasma palpebrarum), vanjski rub šarenice (poznat kao arcus senilis corneae), te u tetivama ruku, laktova, koljena i stopala, posebno Ahilovoj tetivi (poznato kao tetivski ksantom).[5][6]

Kardiovaskularne bolesti

Ubrzano taloženje holesterola u zidovima arterija dovodi do ateroskleroze, osnovnog uzroka kardiovaskularnih bolesti. Najčešći problem kod FH je razvoj koronarne arterijske bolesti (ateroskleroza koronarne arterije koja opskrbljuje srce) u mnogo mlađoj dobi nego što bi se očekivalo u općoj populaciji. To može dovesti do angine pektoris (bol u prsima ili stezanje pri naporu) ili [[srčani udar|srčanog udara. Rjeđe su zahvaćene arterije mozga; to može dovesti do prolaznog ishemijskog napada (kratkih epizoda slabosti na jednoj strani tijela ili nemogućnosti govora) ili povremeno moždanog udara. Okluzivna bolest perifernih arterija (Periferna arterijska okluzivna bolest; opstrukcija nožnih arterija) javlja se uglavnom kod osoba sa FH koje puše duhan. Ovo može uzrokovati bol u mišićima lista tokom hodanja, koja prolazi nakon odmora (intermitentna klaudikacija) i probleme zbog smanjenog dotoka krvi u stopala (kao što je gangrena).[7] Rizik od ateroskleroze se dodatno povećava s godinama, a kod pušača postoji i dijabetes, hipertenzija i porodična anamneza kardiovaskularnih bolesti.[5][8]

Dijagnoza

Kriteriji za dijagnozu vjerovatno heterozigotne FH

(98% specifičnost)[9]

Srodnik prvog stepena Ppća populacija
Godine Holesterol mg/dL mmol/L mg/dL mmol/L
< 18 Ukupno > 220 > 5,7 > 270 > 7,0
LDL-C > 155 > 4,0 > 200 > 5,2
20–29 Ukupno > 240 > 6,2 > 290 > 7,5
LDL-C > 170 > 4,4 > 220 > 5,7
30–39 Ukupno > 270 > 7,0 > 340 > 8,8
LDL-C > 190 > 5,0 > 240 > 6,2
≥ 40 Ukupno > 290 > 7,5 > 360 > 9,3
LDL-C > 205 > 5,3 > 260 > 6,7
Srodnici prvog stepena su roditelji, potomci, braća i sestre

Oko 85% osoba sa ovim poremećajem nije dijagnosticirano i posljedično ne primaju tretmane za snižavanje lipida.[10] Nalazi fizičkog pregleda mogu pomoći ljekaru da postavi dijagnozu FH. Tetivski ksantomi javljaju se kod 20-40% osoba sa FH i patognomični su za ovo stanje.[10] Može se vidjeti i ksantelazam ili arkus rožnjače. Ovi uobičajeni znaci podržavaju dijagnozu, ali su nespecifični nalazi.[10]

Mjerenja lipida

Nivoi holesterola mogu se odrediti kao dio zdravstvenog pregleda za zdravstveno osiguranje ili medicinu rada, kada se uoče vanjski fizički znaci poput ksantelazma, ksantoma, arkusa, razviju se simptomi kardiovaskularne bolesti ili je kod člana porodice utvrđeno da ima FH. Tipično se nalazi obrazac kompatibilan sa hiperlipoproteinemijom tipa II na Fredricksonovoj klasifikaciji: povišen nivo ukupnog holesterola, značajno povišen nivo lipoproteina niske gustoće (LDL), normalan nivo lipoproteina visoke gustoće (HDL) i normalan nivo triglicerida. Ukupni nivoi holesterola od 350–550 mg/dL tipični su za heterozigotnu FH, dok su ukupni nivoi holesterola od 650–1000 mg/dL tipični za homozigotnu FH.[10] LDL je obično iznad 75 ‰, odnosno 75% zdrave populacije imalo bi niži nivo LDL-a.[5] Nivoi holesterola mogu biti drastično viši kod osoba sa FH koje su također gojazne.[7]

Analiza mutacija

Na osnovu izolovanog visokog LDL-a i kliničkih kriterija (koji se razlikuju od zemlje do zemlje), može se izvršiti genetičko testiranje na mutacije LDL receptora, ApoB mutacije i PCSK9. Mutacije otkrivaju se u između 50 i 80% slučajeva; oni bez mutacije često imaju viši nivo triglicerida i mogu imati druge uzroke visokog holesterola, kao što je kombinovana hiperlipidemija uzrokovana metaboličkim sindromom.[11]

Diferencijalna dijagnoza

FH treba razlikovati od porodične kombinovane hiperlipidemija i poligenske hiperholesterolemije. Nivoi lipida i prisustvo ksantoma mogu potvrditi dijagnozu. Sitosterolemija i cerebrotetinska ksantomatoza su dva rijetka stanja koja se također mogu prezentirati preuranjenom aterosklerozom i ksantomima. Općenito, mjerenje holesterola neće razlikovati pacijente sa FH i sitosterolemijom, kod koje se biljni stanol akumulira umjesto holesterola životinjskog porijekla. Liječenje stanja vrlo je učinkovito s klasom lijekova za snižavanje lipida: Ezetimibom. Poligenska hiperholesterolemija može također uključivati ​​neurološke ili psihijatrijske manifestacije, katarakt, dijareju i skelete abnormalnosti.[12] Ovo stanje ne karakterizira povišen holesterol u krvi, ali akumulacija derivata holesterola u tetivama može imitirati FH.

Genetika

Najčešći genetički defekti kod FH su mutacije gubitka funkcije LDLR (prevalencija 1/250, ovisno o populaciji),[4] mutacije gubitka funkcije ApoB (prevalencija 1/1000), mutacije dobitka funkcije PCSK9 (manje od 1/2500) i LDLRAP1. Povezana bolest sitosterolemija, koja ima mnogo sličnosti sa FH i također karakterizira akumulacija holesterola u tkivima, posljedica je mutacija ABCG5 i ABCG8.[5]

LDL-receptor

LDLR-put
Shematski prikaz proteina LDL receptora.

Gen LDL-receptora nalazi se na kratkom kraku hromosoma 19 (19p13.1-13.3).[10] Sastoji se od 18 egzona i obuhvata 45 kb, a u zrelom obliku genski produkt proteina sadrži 839 aminokiselina. Jedna abnormalna kopija (heterozigot) FH uzrokuje kardiovaskularne bolesti do 50. godine života u oko 40% slučajeva. Prisustvo dvije abnormalne kopije (homozigot) uzrokuje ubrzanu aterosklerozu u djetinjstvu, uključujući i njene komplikacije. Nivoi LDL-a u plazmi su obrnuto proporcionalni aktivnosti LDL receptora (LDLR). Homozigoti imaju aktivnost LDLR-a manju od 2%, dok heterozigoti imaju defektnu obradu LDL-a s aktivnošću receptora od 2-25%, ovisno o prirodi mutacije. Poznato je preko 1000 različitih mutacija.[5] Postoji pet glavnih klasa FH uzrokovanih mutacijama LDLR:[13]

  • Klasa I: LDLR se uopće ne sintetizira.
  • Klasa II: LDLR se ne transportira pravilno iz endoplazmatskog retikuluma u Golgijev aparat, radi ekspresije na površini ćelije.
  • Klasa III: LDLR se ne veže pravilno za LDL na površini ćelije zbog defekta u apolipoproteinu B100 (R3500Q) ili u LDL-R.
  • Klasa IV: LDLR vezan za LDL se ne grupira pravilno u udubljenjima obloženim klatrinom za receptorom posredovanu endocitozu (korak puta 2).
  • Klasa V: LDLR se ne reciklira nazad na površinu ćelije (korak puta 5).

Apolipoprotein B

Apolipoprotein B, u svom ApoB100 obliku, je glavni apolipoprotein, ili proteinski dio lipoproteinske čestice. Njegov gen se nalazi na hromosomu 2 (2p24-p23) i dug je 46,2 kb. FH se često povezuje s mutacijom R3500Q, koja uzrokuje zamjenu arginina glutaminom, na poziciji 3500. Mutacija se nalazi na dijelu proteina koji se normalno veže za LDL-receptor, a vezivanje je smanjeno kao posljedica mutacije. Kao i kod LDLR, broj abnormalnih kopija određuje težinu hiperholesterolemije.[5][14]

PCSK9

Mutacije u genu za proprotein-konvertazu subtilizin/keksin tip 9 (PCSK9), povezane su sa autosomno dominantnom (tj. potrebnom samo jednom abnormalnom kopijom) FH u izvještaju iz 2003.[5][15] Gen nalazi se na prvom hromosomu (pozicija 1p34.1-p32) ]] i kodira protein od 666 aminokiselina koji se eksprimira u jetri. Pretpostavlja se da PCSK9 uzrokuje FH uglavnom smanjenjem broja LDL receptora na jetrenim ćelijama.[16]

LDLRAP1

Abnormalnosti u genu ARH, poznatom i kao LDLRAP1, prvi put su zabilježene u porodici u 1973.[17] Za razliku od drugih uzroka, za razvoj FH potrebne su dvije abnormalne kopije gena ([[autosomno nasljeđivanje|autosomno recesivno) nasljeđovanje. Mutacije u proteinu obično uzrokuju proizvodnju skraćenog proteina. Njegova stvarna funkcija nije jasna, ali čini se da ima ulogu u odnosu između LDL-receptora i klatrinom obloženih jamica. Osobe s autosomno recesivnom hiperholesterolemijom imaju tendenciju težeg oblika bolesti od LDLR-heterozigota, ali manje teškog od LDLR-homozigota.[5]

Patofiziologija

Holesterol se sintetizira u HMG-CoA reduktaznom putu.

LDL-holesterol normalno cirkulira u tijelu 2,5 dana, a nakon toga, dio LDL-holesterola apolipoproteina B veže se za LDL-receptor na ćelijama jetre, pokrećući njegovu preuzimanje i probavu.[10] Ovaj proces rezultira uklanjanjem LDL-a iz cirkulacijskog sistema. Sinteza holesterola u jetri je potisnuta u HMG-CoA reduktaznom putu.[18] Kod FH, funkcija LDL-receptora je smanjena ili odsutna,[10] a LDL cirkuliše u prosjeku 4,5 dana, što rezultira značajno povećanim nivoom LDL-holesterola u krvi uz normalne nivoe ostalih lipoproteina.[7] Kod mutacija ApoB, smanjeno vezivanje LDL-čestica za receptor uzrokuje povećan nivo LDL-holesterola. Nije poznato kako mutacija uzrokuje disfunkciju LDL-receptora kod mutacija PCSK9 i ARH.[5] Iako se ateroskleroza javlja u određenoj mjeri kod svih ljudi, osobe sa FH mogu razviti ubrzanu aterosklerozu zbog prekomjernog nivoa LDL-a. Stepen ateroskleroze približno zavisi od broja LDL-receptora, koji su još uvijek eksprimirani i njihovoj funkcionalnosti. Kod mnogih heterozigotnih oblika FH, funkcija receptora je samo blago oštećena, a nivoi LDL-a će ostati relativno niski. U ozbiljnijim homozigotnim oblicima, receptor se uopće ne eksprimira.[5] Neke studije FH-kohorte sugeriraju da su dodatni faktori rizika općenito prisutni kada osoba razvije aterosklerozu.[19][20] Pored klasičnih faktora rizika kao što su pušenje, visok krvni pritisak i dijabetes, genetičke studije pokazale su da uobičajena abnormalnost u genu za protrombin (G20210A) povećava rizik od kardiovaskularnih događaja kod osoba sa FH.[21] Nekoliko studija je otkrilo da je visok nivo lipoproteina dodatni faktor rizika za ishemijsku bolest srca.[22][23] Također je utvrđeno da je rizik veći kod osoba sa specifičnim genotipom angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE).[24]

Skrining

Skrining na holesterol i genetičko testiranje među članovima porodice osoba sa poznatom FH je isplativo.[25] Druge strategije, kao što je univerzalni skrining u dobi od 16 godina predložene su u 2001.[26][27] Međutim, ovaj posljednji pristup može biti manje isplativ u kratkoročnom periodu.[28] Smatralo se da skrining u dobi mlađoj od 16 godina vjerovatno dovodi do neprihvatljivo visoke stope lažno pozitivnih nalaza.[7] Meta-analiza iz 2007. godine otkrila je da bi "predložena strategija skrininga djece i roditelja na porodičnu hiperholesterolemiju mogla imati značajan uticaj u sprječavanju medicinskih posljedica ovog poremećaja u dvije generacije istovremeno".[29] "Korištenje samo ukupnog holesterola može najbolje razlikovati ljude sa i bez FH između 1 – 9 godina starosti."[30][29] Predložen je skrining mališana, a rezultati ispitivanja na 10.000 jednogodišnjaka objavljeni su 2016. godine. Bilo je potrebno istražiti dali je skrining isplativ i prihvatljiv za porodice.[31][32] Genetičko savjetovanje može pomoći u genetičkom testiranju, nakon pozitivnog testa holesterola na FH.[33]

Liječenje

Heterozigotna FH

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija (HeFH obično) se liječi statinima.[10] Statini djeluju inhibirajući enzim hidroksimetilglutaril CoA reduktazu (HMG-CoA-reduktaza) u jetri. Kao odgovor, jetra proizvodi više LDL-receptora, koji uklanjaju cirkulirajući LDL iz krvi. Statini efikasno snižavaju nivo holesterola i LDL-a, iako je ponekad potrebna dodatna terapija drugim lijekovima, kao što su sekvestranti žučne kiseline (holestiramin ili kolestipol), preparati nikotinske kiseline ili fibrati.[34][5] Potrebna je kontrola i ostalih faktora rizika za kardiovaskularne bolesti, jer rizik ostaje donekle povišen čak i kada su nivoi holesterola pod kontrolom. Stručne smjernice preporučuju da odluka o liječenju osobe sa FH statinima ne bi trebala biti zasnovana na uobičajenim alatima za predviđanje rizika (kao što su oni izvedeni iz Framingham Heart Study), jer će oni vjerovatno potcijeniti rizik od kardiovaskularnih bolesti; za razliku od ostatka populacije, ljudi sa FH imaju visok nivo holesterola od rođenja, što vjerovatno povećava njihov relativni rizik.[35] Prije uvođenja statina, klofibrat (stariji fibrat koji je često uzrokovao žučne kamence), probukol (posebno kod velikih ksantoma) i tiroksin korišteni su za smanjenje nivoa LDL-holesterola. Kontroverznije je dodavanje ezetimiba, koji inhibira apsorpciju holesterola u crijevima. Iako smanjuje LDL-holesterol, čini se da ne poboljšava marker ateroskleroze koji se naziva debljina intima-medije. Nije poznato da li to znači da ezetimib nema ukupne koristi kod FH.[36] Ne postoje intervencijske studije koje direktno pokazuju korist snižavanja holesterola u pogledu smrtnosti kod FH. Umjesto toga, dokazi o koristi potiču iz nekoliko ispitivanja provedenih na ljudima koji imaju poligensku hiperholesterolemiju (u kojoj nasljedstvo igra manju ulogu). Ipak, opservacijska studija iz 1999. godine, provedena na velikom britanskom registru, pokazala je da se smrtnost kod ljudi sa FH počela poboljšavati početkom 1990-ih kada su uvedeni statini.[37]

Kohortna studija sugerira da liječenje FH statinima dovodi do smanjenja smrtnosti od koronarne bolesti srca za 48%, do tačke u kojoj ljudi nemaju veću vjerovatnoću da umru od koronarne bolesti srca u odnosu na opću populaciju. Međutim, ako je osoba već imala koronarnu bolest srca, smanjenje je iznosilo 25%. Rezultati naglašavaju važnost ranog otkrivanja FH i liječenja statinima.[38]

Alirokumab i evolokumab, oba monoklonska antitijela] protiv PCSK9, posebno su indicirana kao dodatak dijeti i maksimalno toleriranoj terapiji statinima, za liječenje odraslih osoba s heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, kojima je potrebno dodatno snižavanje LDL-holesterola.[39] Nedavno je Inclisiran odobren za liječenje HeFH. Iako su monoklonska antitijela protiv PCSK9 vrlo učinkovita za pacijente s FH, parenteralna primjena čini je manje prihvatljivom za pacijenta. Postoje mnoge oralne studije PCSK9 u kliničkim ispitivanjima (faza 2 i faza 3) i uskoro će biti usvojen kao tretman za hiperholesterolemiju.

Homozigotna FH

Homozigotna porodična hiperholesterolemija (HoFH) teža je za liječenje. LDL (lipoprotein niske gustoće) receptori su minimalno funkcionalni, ako su uopće. Samo visoke doze statina, često u kombinaciji s drugim lijekovima, umjereno su učinkovite u poboljšanju nivoa lipida.[40]Probucol, koji poboljšava uklanjanje LDL-a neovisno o LDL receptoru, trenutno se koristi i u Japanu, iako su klinička ispitivanja za ovu indikaciju stara (1988.).[41] Ako medicinska terapija nije uspješna u smanjenju nivoa holesterola, može se koristiti LDL-afereza; ovo filtrira LDL iz krvotoka, procesom koji podsjeća na dijalizu.[5] Vrlo teški slučajevi mogu se razmotriti za transplantaciju jetre; ovo osigurava jetri normalno funkcionalne LDL-receptore i dovodi do brzog poboljšanja nivoa holesterola, ali uz rizik od komplikacija od bilo koje transplantacije čvrstog organa ([[transplantacija]) (kao što su odbacivanje, infekcije ili nuspojave lijeka potrebnog za suzbijanje odbacivanja).[42][43] Ostale hirurške tehnike uključuju djelimični ileusni bajpas, u kojem se dio tankog crijeva premošćuje kako bi se smanjila apsorpcija hranjivih tvari, a time i holesterola, i portakavusna šantna operacija, u kojoj se portna vena povezuje sa vena cava, kako bi se omogućilo da krv s hranjivim tvarima iz crijeva zaobiđe jetru.[44][45][46]

Lomitapid, inhibitor mikrosomnog proteina za transfer triglicerida,[47] Američka FDA odobrila ga je u decembru 2012. godine, kao lijek za rijetke bolesti za liječenje homozigotne porodične hiperholesterolemije.[48] Januara 2013. godine, američka FDA odobrila je također i mipomersen, koji inhibira djelovanje gena za apolipoprotein B, za liječenje homozigotne porodične hiperholesterolemije.[49][50][51] Genska terapija jeste moguća buduća alternativa.[52] Evinacumab, monoklonsko antitijelo koje inhibira protein sličan angiopoetinu 3, odobreno je 2021. godine za dodatnu terapiju, 2021.[53]

Djeca

S obzirom na to da je FH prisutna od rođenja i da aterosklerotske promjene mogu početi rano u životu,[54] ponekad je potrebno liječiti adolescente ili čak tinejdžere sredstvima koja su prvobitno razvijena za odrasle. Zbog sigurnosnih razloga, mnogi ljekari preferiraju upotrebu sekvestranta žučnih kiselina i fenofibrata jer su oni odobreni za upotrebu kod djece.[55] Ipak, statini izgledaju sigurni i efikasni,[56][57] a kod starije djece može se koristiti kao i kod odraslih.[7][55]

Stručni panel je 2006. godine preporučio ranu kombinovanu terapiju sa LDL-aferezom, statinima i inhibitorima apsorpcije holesterola kod djece sa homozigotnom FH koja imaju najveći rizik.[58]

Epidemiologija

Globalna prevalencija FH je približno 10 miliona ljudi.[10] In most populations studied, heterozygous FH occurs in about 1:250 people, but not all develop symptoms.[4] Homozygous FH occurs in about 1:1,000,000.[5][7] Mutacije LDLR češće su u određenim []populacija]]ma, vjerovatno zbog genetičkog fenomena poznatog kao efekat osnivača – osnovala ih je mala grupa pojedinaca, od kojih je jedan ili više bio noseitelj mutacije. Afrikaneri, Francusko-kanadski Kanađani, Libanonci, Kršćani i Finci imaju visoke stope specifičnih mutacija koje čine FH posebno čestim u ovim grupama. Mutacije APOB su češće u Centralnoj Evropi.[5]

Historija

Norveški ljekar dr. Carl Müller prvi je povezao fizičke znakove, visok nivo holesterola i autosomno dominantno nasljeđivanje u 1938.[59] Početkom 1970-ih i 1980-ih, genetički uzrok FH opisali su dr. Joseph L. Goldstein i dr. Michael S. Brown iz Dallasa u Teksasu. U početku su otkrili povećanu aktivnost HMG-CoA reduktaze, ali studije pokazale su da to ne objašnjava vrlo abnormalne nivoe holesterola kod osoba sa FH.[60] Fokus se pomjerio na vezivanje LDL-a za njegov receptor i efekte poremećenog vezivanja na metabolizam; to se pokazalo kao osnovni mehanizam za FH.[61] Nakon toga, brojne mutacije u proteinu direktno su identificirane sekvenciranjem.[13] Kasnije su, 1985. godine osvojili Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu, za otkriće LDL- receptora i njegovog uticaja na metabolizam lipoproteina.[62] Važan alat u istraživanju FH je Watanabeov heritabilni hiperlipidemični (WHHL) zec, nazvan po svom otkrivaču Yoshio Watanabe. Originalni mutant je pronađen 1973. godine. Soj je uspostavljen 1976. Naknadna selekcija i uzgoj proizveli su oblike sa povećanom osjetljivošću na koronarnu aterosklerozu i infarkt miokarda, jer sama hiperholesterolemija kod zečeva nije bila dovoljna da dovoljno često uzrokuje ove probleme. Watanabe je umro 2008.[63]

Također pogledajte

Reference

  1. ↑ "Homozygous familial hypercholesterolemia | About the Disease | GARD". rarediseases.info.nih.gov (jezik: engleski). Pristupljeno 2025-03-20.
  2. ↑ Pejic RN (2014). "Familial Hypercholesterolemia". Ochsner Journal. 14 (4): 669–72. PMC 4295745. PMID 25598733.
  3. ↑ Goldberg, AC; Hopkins, PN; Toth, PP; Ballantyne, CM; Rader, DJ; Robinson, JG; Daniels, SR; Gidding, SS; de Ferranti, SD; Ito, MK; McGowan, MP; Moriarty, PM; Cromwell, WC; Ross, JL; Ziajka, PE; National Lipid Association Expert Panel on Familial, Hypercholesterolemia. (June 2011). "Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia". Journal of Clinical Lipidology. 5 (3 Suppl): S1–8. doi:10.1016/j.jacl.2011.04.003. PMID 21600525.
  4. 1 2 3 Akioyamen LE, Genest J, Shan SD, Reel RL, Albaum JM, Chu A; et al. (2017). "Estimating the prevalence of heterozygous familial hypercholesterolaemia: a systematic review and meta-analysis". BMJ Open. 7 (9). doi:10.1136/bmjopen-2017-016461. PMC 5588988. PMID 28864697.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Rader DJ, Cohen J, Hobbs HH (2003). "Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathogenesis and treatment". J. Clin. Invest. 111 (12): 1795–803. doi:10.1172/JCI18925. PMC 161432. PMID 12813012.
  6. ↑ Tsouli SG, Kiortsis DN, Argyropoulou MI, Mikhailidis DP, Elisaf MS (2005). "Pathogenesis, detection and treatment of Achilles tendon xanthomas". Eur. J. Clin. Invest. 35 (4): 236–44. doi:10.1111/j.1365-2362.2005.01484.x. PMID 15816992. S2CID 38952905.
  7. 1 2 3 4 5 6 Durrington P (2003). "Dyslipidaemia". Lancet. 362 (9385): 717–31. doi:10.1016/S0140-6736(03)14234-1. PMID 12957096. S2CID 208792416.
  8. ↑ Jansen AC; van Aalst-Cohen ES; Tanck MW; Trip, M. D.; Lansberg, P. J.; Liem, A. H.; Roeters Van Lennep, H. W. O.; Sijbrands, E. J. G.; Kastelein, J. J. P. (2004). "The contribution of classical risk factors to cardiovascular disease in familial hypercholesterolaemia: data in 2400 patients". J. Intern. Med. 256 (6): 482–90. doi:10.1111/j.1365-2796.2004.01405.x. PMID 15554949. S2CID 25292760.
  9. ↑ Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, et al. (1993). "Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics". Am J Cardiol. 2 (72): 171–76. doi:10.1016/0002-9149(93)90155-6. PMID 8328379.
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Repas TB, Tanner JR (February 2014). "Preventing early cardiovascular death in patients with familial hypercholesterolemia". J Am Osteopath Assoc. 114 (2): 99–108. doi:10.7556/jaoa.2014.023. PMID 24481802.
  11. ↑ van Aalst-Cohen ES; Jansen AC; Tanck MW; Defesche, JC; Trip, MD; Lansberg, PJ; Stalenhoef, AF; Kastelein, JJ (2006). "Diagnosing familial hypercholesterolaemia: the relevance of genetic testing". Eur. Heart J. 27 (18): 2240–6. doi:10.1093/eurheartj/ehl113. PMID 16825289.
  12. ↑ Moghadasian MH, Salen G, Frohlich JJ, Scudamore CH (April 2002). "Cerebrotendinous xanthomatosis: a rare disease with diverse manifestations". Arch. Neurol. 59 (4): 527–9. doi:10.1001/archneur.59.4.527. PMID 11939886.
  13. 1 2 Hobbs HH, Brown MS, Goldstein JL (1992). "Molecular genetics of the LDLR gene in familial hypercholesterolemia". Hum. Mutat. 1 (6): 445–66. doi:10.1002/humu.1380010602. PMID 1301956. S2CID 5756814.
  14. ↑ Vega GL, Grundy SM (1986). "In vivo evidence for reduced binding of low-density lipoproteins to receptors as a cause of primary moderate hypercholesterolemia". J. Clin. Invest. 78 (5): 1410–4. doi:10.1172/JCI112729. PMC 423848. PMID 3771801.
  15. ↑ Abifadel M; Varret M; Rabès JP; Allard, Delphine; Ouguerram, Khadija; Devillers, Martine; Cruaud, Corinne; Benjannet, Suzanne; Wickham, Louise (2003). "Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia". Nat. Genet. 34 (2): 154–6. doi:10.1038/ng1161. PMID 12730697. S2CID 19462210.
  16. ↑ Seidah NG, Khatib AM, Prat A (2006). "The proprotein convertases and their implication in sterol and/or lipid metabolism". Biol. Chem. 387 (7): 871–7. doi:10.1515/BC.2006.110. PMID 16913836. S2CID 22395543.
  17. ↑ Khachadurian AK, Uthman SM (1973). "Experiences with the homozygous cases of familial hypercholesterolemia. A report of 52 patients". Nutr Metab. 15 (1): 132–40. doi:10.1159/000175431. PMID 4351242.
  18. ↑ Brown MS, Goldstein JL (1974). "Familial hypercholesterolemia: defective binding of lipoproteins to cultured fibroblasts associated with impaired regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 71 (3): 788–92. Bibcode:1974PNAS...71..788B. doi:10.1073/pnas.71.3.788. PMC 388099. PMID 4362634.
  19. ↑ Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group (1991). "Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia". BMJ. 303 (6807): 893–6. doi:10.1136/bmj.303.6807.893. PMC 1671226. PMID 1933004.
  20. ↑ Sijbrands EJ, Westendorp RG, Defesche JC, de Meier PH, Smelt AH, Kastelein JJ (2001). "Mortality over two centuries in large pedigree with familial hypercholesterolaemia: family tree mortality study". BMJ. 322 (7293): 1019–23. doi:10.1136/bmj.322.7293.1019. PMC 31037. PMID 11325764.
  21. ↑ Jansen AC; van Aalst-Cohen ES; Tanck MW; Cheng, S; Fontecha, MR; Li, J; Defesche, JC; Kastelein, JJ (2005). "Genetic determinants of cardiovascular disease risk in familial hypercholesterolemia". Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25 (7): 1475–81. CiteSeerX 10.1.1.498.4838. doi:10.1161/01.ATV.0000168909.44877.a7. PMID 15879303.
  22. ↑ Wiklund, O.; Angelin, B.; Olofsson, S. O.; Eriksson, M.; Fager, G.; Berglund, L.; Bondjers, G. (Jun 1990). "Apolipoprotein(a) and ischaemic heart disease in familial hypercholesterolaemia". Lancet. 335 (8702): 1360–1363. doi:10.1016/0140-6736(90)91242-3. PMID 1971660. S2CID 27054208.
  23. ↑ Seed, M.; Hoppichler, F.; Reaveley, D.; Mccarthy, S.; Thompson, G. R.; Boerwinkle, E.; Utermann, G. (May 1990). "Relation of serum lipoprotein(a) concentration and apolipoprotein(a) phenotype to coronary heart disease in patients with familial hypercholesterolemia" (Free full text). The New England Journal of Medicine. 322 (21): 1494–1499. doi:10.1056/NEJM199005243222104. ISSN 0028-4793. PMID 2139920.
  24. ↑ O'Malley JP, Maslen CL, Illingworth DR (19 May 1998). "Angiotensin-converting enzyme DD genotype and cardiovascular disease in heterozygous familial hypercholesterolemia". Circulation. 97 (18): 1780–3. doi:10.1161/01.CIR.97.18.1780. PMID 9603531.
  25. ↑ Besseling, J; Sjouke, B; Kastelein, JJ (August 2015). "Screening and treatment of familial hypercholesterolemia - Lessons from the past and opportunities for the future (based on the Anitschkow Lecture 2014)". Atherosclerosis. 241 (2): 597–606. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2015.06.011. PMID 26115072.
  26. ↑ Marks D, Wonderling D, Thorogood M, Lambert H, Humphries SE, Neil HA (June 2002). "Cost effectiveness analysis of different approaches of screening for familial hypercholesterolaemia". BMJ. 324 (7349): 1303. doi:10.1136/bmj.324.7349.1303. PMC 113765. PMID 12039822.
  27. ↑ Umans-Eckenhausen MA, Defesche JC, Sijbrands EJ, Scheerder RL, Kastelein JJ (January 2001). "Review of first 5 years of screening for familial hypercholesterolaemia in the Netherlands". Lancet. 357 (9251): 165–8. doi:10.1016/S0140-6736(00)03587-X. PMID 11213091. S2CID 25342898.
  28. ↑ Marks D, Thorogood M, Neil HA, Wonderling D, Humphries SE (March 2003). "Comparing costs and benefits over a 10 year period of strategies for familial hypercholesterolaemia screening". J Public Health Med. 25 (1): 47–52. doi:10.1093/pubmed/fdg010. PMID 12669918.
  29. 1 2 Wald, David S; Bestwick, Jonathan P; Wald, Nicholas J (22 September 2007). "Child-parent screening for familial hypercholesterolaemia: screening strategy based on a meta-analysis". BMJ. 335 (7620): 599. doi:10.1136/bmj.39300.616076.55. PMC 1989026. PMID 17855284.
  30. ↑ Saenger, Amy K (1 August 2012). "Universal Lipid Screening in Children and Adolescents: A Baby Step toward Primordial Prevention?". Clinical Chemistry. 58 (8): 1179–1181. doi:10.1373/clinchem.2012.182287. PMID 22510399.
  31. ↑ Caroline Parkinson (27 October 2016). "Toddlers 'should get heart risk test'". BBC News. Pristupljeno 27 October 2016.
  32. ↑ Wald, David S.; Bestwick, Jonathan P.; Morris, Joan K.; Whyte, Ken; Jenkins, Lucy; Wald, Nicholas J. (2016). "Child–Parent Familial Hypercholesterolemia Screening in Primary Care". New England Journal of Medicine. 375 (17): 1628–1637. doi:10.1056/NEJMoa1602777. ISSN 0028-4793. PMID 27783906.
  33. ↑ "Genetic Counseling for Familial Hypercholesterolemia | CDC". www.cdc.gov (jezik: engleski). 2020-04-01. Pristupljeno 2021-02-12.
  34. ↑ Nemati, Mohammad Hassan; Astaneh, Behrooz (2010). "Optimal management of familial hypercholesterolemia: treatment and management strategies". Vasc Health Risk Manag. 6: 1079–1088. doi:10.2147/VHRM.S8283. PMC 3004511. PMID 21191428.
  35. ↑ Šablon:NICE
  36. ↑ Kastelein JJ; Akdim F; Stroes ES; Zwinderman, Aeilko H.; Bots, Michiel L.; Stalenhoef, Anton F.H.; Visseren, Frank L.J.; Sijbrands, Eric J.G.; Trip, Mieke D. (April 2008). "Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia" (PDF). N. Engl. J. Med. 358 (14): 1431–43. doi:10.1056/NEJMoa0800742. PMID 18376000. S2CID 8085257. Arhivirano s originala (PDF), 2020-06-29.
  37. ↑ Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group (1999). "Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management". Atherosclerosis. 142 (1): 105–12. doi:10.1016/S0021-9150(98)00200-7. PMID 9920511.
  38. ↑ Neil A, Cooper J, Betteridge J, et al. (November 2008). "Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study". Eur. Heart J. 29 (21): 2625–33. doi:10.1093/eurheartj/ehn422. PMC 2577142. PMID 18840879.
  39. ↑ Ito, MK; Santos, RD (16 May 2016). "PCSK9 inhibition with monoclonal antibodies-modern management of hypercholesterolemia". Journal of Clinical Pharmacology. Online first (1): 7–32. doi:10.1002/jcph.766. PMC 5215586. PMID 27195910.
  40. ↑ Marais AD, Blom DJ, Firth JC (January 2002). "Statins in homozygous familial hypercholesterolemia". Curr Atheroscler Rep. 4 (1): 19–25. doi:10.1007/s11883-002-0058-7. PMID 11772418. S2CID 8075552.
  41. ↑ Yamashita S, Masuda D, Matsuzawa Y (August 2015). "Did we abandon probucol too soon?". Current Opinion in Lipidology. 26 (4): 304–16. doi:10.1097/MOL.0000000000000199. PMID 26125504. LDL-C-lowering effect of probucol involves the pathway other than LDL-receptor as it is effective in LDL receptor-deficient rabbits [12] or patients with homozygous and heterozygous familial hypercholesterolemia [13–15].
  42. ↑ Bilheimer DW, Goldstein JL, Grundy SM, Starzl TE, Brown MS (December 1984). "Liver transplantation to provide low-density-lipoprotein receptors and lower plasma cholesterol in a child with homozygous familial hypercholesterolemia". N. Engl. J. Med. 311 (26): 1658–64. doi:10.1056/NEJM198412273112603. PMC 2975980. PMID 6390206.
  43. ↑ Revell SP, Noble-Jamieson G, Johnston P, Rasmussen A, Jamieson N, Barnes ND (November 1995). "Liver transplantation for homozygous familial hypercholesterolaemia". Arch. Dis. Child. 73 (5): 456–8. doi:10.1136/adc.73.5.456. PMC 1511367. PMID 8554367.
  44. ↑ López-Santamaria M; Migliazza L; Gamez M; Murcia, J; Diaz-Gonzalez, M; Camarena, C; Hierro, L; De La Vega, A; Frauca, E (April 2000). "Liver transplantation in patients with homozygotic familial hypercholesterolemia previously treated by end-to-side portocaval shunt and ileal bypass". J. Pediatr. Surg. 35 (4): 630–3. doi:10.1053/jpsu.2000.0350630. PMID 10770402.
  45. ↑ Buchwald H; Varco RL; Boen JR; Williams, SE; Hansen, BJ; Campos, CT; Campbell, GS; Pearce, MB; Yellin, AE (June 1998). "Effective lipid modification by partial ileal bypass reduced long-term coronary heart disease mortality and morbidity: five-year posttrial follow-up report from the POSCH. Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias". Arch. Intern. Med. 158 (11): 1253–61. doi:10.1001/archinte.158.11.1253. PMID 9625405. S2CID 27446759.
  46. ↑ Bilheimer DW, Goldstein JL, Grundy SM, Brown MS (December 1975). "Reduction in cholesterol and low density lipoprotein synthesis after portacaval shunt surgery in a patient with homozygous familial hypercholesterolemia". J. Clin. Invest. 56 (6): 1420–30. doi:10.1172/JCI108223. PMC 333120. PMID 172531.
  47. ↑ Cuchel M; Bloedon LT; Szapary PO; Kolansky, Daniel M.; Wolfe, Megan L.; Sarkis, Antoine; Millar, John S.; Ikewaki, Katsunori; Siegelman, Evan S. (January 2007). "Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein in familial hypercholesterolemia". N. Engl. J. Med. 356 (2): 148–56. doi:10.1056/NEJMoa061189. PMID 17215532.
  48. ↑ "FDA approves new orphan drug for rare cholesterol disorder" (Press release). U.S. Food and Drug Administration. 26 December 2012. Arhivirano s originala, 31 December 2012.
  49. ↑ Astaneh, Behrooz; Makhdami, Nima; Astaneh, Vala; Guyatt, Gordon (July 2021). "The Effect of Mipomersen in the Management of Patients with Familial Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials". J Cardiovasc Dev Dis. 8 (7): 82. doi:10.3390/jcdd8070082. PMC 8304130 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 34357325 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  50. ↑ Pollack, Andrew (29 January 2013). "F.D.A. Approves Genetic Drug to Treat Rare Disease". The New York Times.
  51. ↑ "FDA approves new orphan drug Kynamro to treat inherited cholesterol disorder" (Press release). U.S. Food and Drug Administration. 29 January 2013. Arhivirano s originala, 2 February 2013.
  52. ↑ Grossman M; Rader DJ; Muller DW; Kolansky, Daniel M.; Kozarsky, Karen; Clark, Bernard J.; Stein, Evan A.; Lupien, Paul J.; Brewer, H. Bryan (November 1995). "A pilot study of ex vivo gene therapy for homozygous familial hypercholesterolaemia". Nat. Med. 1 (11): 1148–54. doi:10.1038/nm1195-1148. PMID 7584986. S2CID 3194865.
  53. ↑ "Novel Drug Approvals for 2021" (jezik: engleski). FDA. 13 May 2022. Arhivirano s originala, February 9, 2021.
  54. ↑ Mabuchi H, Koizumi J, Shimizu M, Takeda R (February 1989). "Development of coronary heart disease in familial hypercholesterolemia". Circulation. 79 (2): 225–32. doi:10.1161/01.CIR.79.2.225. PMID 2914343.
  55. 1 2 Greene O, Durrington P (May 2004). "Clinical management of children and young adults with heterozygous familial hypercholesterolaemia in the UK". J R Soc Med. 97 (5): 226–9. doi:10.1177/014107680409700505. PMC 1079462. PMID 15121812.
  56. ↑ Rodenburg J, Vissers MN, Wiegman A, Trip MD, Bakker HD, Kastelein JJ (August 2004). "Familial hypercholesterolemia in children". Curr. Opin. Lipidol. 15 (4): 405–11. doi:10.1097/01.mol.0000137228.92396.f3. PMID 15243213. S2CID 38754088.
  57. ↑ Wiegman A; Hutten BA; de Groot E; Rodenburg, J; Bakker, HD; Büller, HR; Sijbrands, EJ; Kastelein, JJ (July 2004). "Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial". JAMA. 292 (3): 331–7. doi:10.1001/jama.292.3.331. PMID 15265847.
  58. ↑ Kavey RE; Allada V; Daniels SR; Hayman, L. L.; McCrindle, B. W.; Newburger, J. W.; Parekh, R. S.; Steinberger, J.; American Heart Association Expert Panel on Population Prevention Science (December 2006). "Cardiovascular risk reduction in high-risk pediatric patients: a scientific statement from the American Heart Association Expert Panel on Population and Prevention Science; the Councils on Cardiovascular Disease in the Young, Epidemiology and Prevention, Nutrition, Physical Activity and Metabolism, High Blood Pressure Research, Cardiovascular Nursing, and the Kidney in Heart Disease; and the Interdisciplinary Working Group on Quality of Care and Outcomes Research: endorsed by the American Academy of Pediatrics". Circulation. 114 (24): 2710–38. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.179568. PMID 17130340.
  59. ↑ Müller C (1938). "Xanthoma, hypercholesterolemia, angina pectoris". Acta Medica Scandinavica. 95 Suppl (89): 75–84. doi:10.1111/j.0954-6820.1938.tb19279.x.
  60. ↑ Goldstein JL, Brown MS (October 1973). "Familial hypercholesterolemia: identification of a defect in the regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity associated with overproduction of cholesterol". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 70 (10): 2804–8. Bibcode:1973PNAS...70.2804G. doi:10.1073/pnas.70.10.2804. PMC 427113. PMID 4355366.
  61. ↑ Brown MS, Goldstein JL (January 1976). "Receptor-mediated control of cholesterol metabolism". Science. 191 (4223): 150–4. Bibcode:1976Sci...191..150B. doi:10.1126/science.174194. PMID 174194.
  62. ↑ Nobelprize.org. "Medicine 1985". Pristupljeno 2008-02-28.
  63. ↑ Shiomi, M; Ito, T (November 2009). "The Watanabe heritable hyperlipidemic (WHHL) rabbit, its characteristics and history of development: a tribute to the late Dr. Yoshio Watanabe". Atherosclerosis. 207 (1): 1–7. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2009.03.024. PMID 19389675.

Vanjski linkovi

Šablon:Nedostatak površinskoćelijskih receptora

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Wikipedia:Igralište/Porodična_hiperholesterolemija&oldid=3917346"