Idi na sadržaj

Wikipedia:Igralište/Transkripcijski faktor

Dodaj veze
S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Ilustracija aktivatora

U molekularnoj biologiji, transkripcijski faktor (TF) (ili faktor vezivanja DNK specifičan za sekvencu) protein je koji kontroliše brzinu transkripcije genetičkih informacija iz DNK u informacijsku RNK, vezivanjem za sekvence DNK.[1][2] Specificity can be due to sequence motifs, or epigenetic modifications.[3] Funkcija transkripcijskih faktora (TF) je regulisanje – uključivanje i isključivanje – gena kako bi se osiguralo da su oni eksprimirani u željenim ćelijama, u pravo vrijeme i u pravoj količini tokom života ćelije i organizma. Grupe TF funkcionišu na koordiniran način, kako bi usmjeravale diobu ćelija, rast i smrt ćelija tokom života; migraciju ćelija i organizaciju (tijelesni plan) tokom embrionalnog razvoja i povremeno kao odgovor na signale izvan ćelije, kao što je hormon. U ljudskom genomu, postoji približno 1600 TF, gdje je polovina njih C2H2-cinkovi prsti.[4][5][6][7] Transkripcijski faktori članovi su proteoma, kao i reguloma. TF-ovi djeluju sami ili s drugim proteinima u kompleksu, promovirajući (kao aktivatoru), ili blokirajući (kao represor) regrutaciju RNK-polimeraza (enzima koji vrše transkripciju genetičkih informacija iz DNK u RNK) na specifične gene.[8][9][10]

Karakteristično obilježje transkripcijskih faktora (TF) jest da sadrže barem jedan DNK-vezujući domen (DBD), koji se veže za specifičnu sekvencu DNK pored gena koje regulišu.[11][12] TF-ovi su grupirani u klase na osnovu njihovih DBD-ova.[13][14] Drugi proteini kao što su koaktivatori, remodeleri hromatina, histon-acetiltransferaze, histon-deacetilaze, kinaze i metilaze neophodni su također za regulaciju gena, ali nemaju domene za vezivanje DNK, te stoga nisu TF-ovi.[15] TF-ovi su zanimljivi u medicini jer mutacije TF-ova mogu uzrokovati specifične bolesti, a lijekovi se potencijalno mogu ciljano djelovati na njih.

Broj

Transkripcijski faktori neophodni su za regulaciju ekspresije gena i, kao posljedica toga, nalaze se u svim živim organizmima. Broj transkripcijskih faktora koji se nalaze u organizmu povećava se s veličinom genoma, a veći genomi obično imaju više transkripcijskih faktora po genu.[16] U ljudskom genomu postoji približno 2.800 proteina koji sadrže domene za vezivanje DNK, a pretpostavlja se da 1.600 od njih funkcionira kao transkripcijski faktori,[4] gdje je polovina njih (~800) protein C2H2-cinkovih prstiju.[7] Stoga, približno 10% gena u genomu kodira transkripcijske faktore, što ovu porodicu čini najvećom pojedinačnom porodicom ljudskih proteina. Nadalje, geni su često okruženi s nekoliko mjesta vezivanja za različite transkripcijske faktore, a efikasna ekspresija svakog od ovih gena zahtijeva kooperativno djelovanje nekoliko različitih transkripcijskih faktora (vidi, na primjer, jedarni faktori hepatocita). Dakle, kombinatorna upotreba podskupa od približno 2.000 ljudskih transkripcijskih faktora lahko objašnjava jedinstvenu regulaciju svakog gena u ljudskom genomu tokom razvoja.[15]

Mehanizam

Transkripcijski faktori vežu se za pojačivače ili promotore regije DNK susjedne genima, koje regulišu na osnovu prepoznavanja specifičnih DNK motiva. U zavisnosti od transkripcijskog faktora, transkripcija susjednog gena je ili smanjena ili pojačana. Transkripcijski faktori koriste različite mehanizme za regulaciju ekspresije gena.[17] Ovi mehanizmi uključuju:

  • stabilizaciju ili blokiranje vezivanja RNK-polimeraze ili drugih faktora za DNK[1]
  • katalizu acetilaciju ili deacetilaciju histonskih proteina. Transkripcijski faktor to može učiniti direktno ili regrutovati druge proteine ​​s ovom katalitičkom aktivnošću. Mnogi transkripcijski faktori koriste jedan ili drugi od dva suprotstavljena mehanizma za regulaciju transkripcije:[18]
    • aktivnost histon-acetiltransferaze (HAT) – acetilira histonske proteine, što slabi povezanost DNK s histonima, što čini DNK dostupnijom za transkripciju, čime se transkripcija pojačava.
    • aktivnost histon-deacetilaze (HDAC) – deacetilira histonske proteine, što jača povezanost DNK s histonima, što čini DNK manje dostupnom za transkripciju, čime se transkripcija smanjuje.
  • regrutiraju koaktivatorske ili korepresorske proteine ​​u kompleks DNK transkripcijskog faktora. [19]

Funkcija

Transkripcijski faktori jedna su od grupa proteina koji čitaju i interpretiraju genetički "nacrt" u DNK. Oni se vežu za DNK i pomažu u pokretanju programa povećane ili smanjene transkripcije gena. Kao takvi, oni su vitalni za mnoge važne ćelijske procese. U nastavku su navedene neke od važnih funkcija i bioloških uloga u koje su uključeni transkripcijski faktori:

Osnovna transkripcijska regulacija

Kod eukariota, važna klasa transkripcijskih faktora koji se nazivaju opći transkripcijski faktori (GTF) neophodni su za odvijanje transkripcije.[20][21][22] Mnogi od ovih GTF-ova zapravo ne vežu DNK, već su dio velikog transkripcijskog preinicijacijskog kompleksa koji direktno interreaguje sa RNK-polimerazom. Najčešći GTF-ovi jesu TFIIA, TFIIB, TFIID (vidi također TATA-vezujući protein), TFIIE, TFIIF i TFIIH.[23] Preinicijacijski kompleks veže se za promotorske regije DNK uzvodno od gena koji regulišu.

Diferencijalno pojačanje transkripcije

Drugi transkripcijski faktori diferencijalno regulišu ekspresiju različitih gena vezivanjem za pojačivačke regije DNK uz regulisane gene. Ovi transkripcijski faktori ključni su za osiguravanje da se geni eksprimiraju u pravoj ćeliji u pravo vrijeme i u pravoj količini, ovisno o promjenjivim zahtjevima organizma.[1]

Razvoj

Mnogi transkripcijski faktori u višećelijskim organizmima uključeni su u razvoj.[24] Reagujući na stimuluse, ovi transkripcijski faktori uključuju/isključuju transkripciju odgovarajućih gena, što zauzvrat omogućava promjene u ćelijskoj morfologiji ili aktivnostima potrebnim za određivanje sudbine ćelije i ćelijsku diferencijaciju. Porodica transkripcijskih faktora Hox, naprimjer, važna je za pravilno formiranje tjelesnog obrasca u organizmima raznolikim od voćnih mušica do ljudi.[25][26] Drugi primjer je transkripcijski faktor kodiran genom Y-regiona koji određuje spol (SRY), koji ima glavnu ulogu u određivanju spola kod ljudi.[27]

Odgovor na međućelijske signale

Ćelije mogu međusobno komunicirati, oslobađanjem molekula koje proizvode signalne kaskade unutar druge receptivne ćelije. Ako signal zahtijeva pojačanu ili smanjenu regulaciju gena u ćeliji primaocu, transkripcijski faktori će se često nalaziti nizvodno u signalnoj kaskadi.[28] Signalizacija estrogena primjer je prilično kratke signalne kaskade koja uključuje transkripcijski faktor estrogenskog receptora: estrogen sekretuju tkiva kao što su jajnici i placenta, prelazi ćelijsku membranu ćelije primatelja i veže se za estrogenski receptor u citoplazmi ćelije. Estrogenski receptor zatim odlazi u jedro ćelije i veže se za njegova mjesta vezivanja DNK, mijenjajući transkripcijsku regulaciju povezanih gena.[29]

Odgovor na okolinu

Transkripcijski faktori ne djeluju samo nizvodno od signalnih kaskada povezanih s biološkim podražajima, već mogu biti i nizvodno od signalnih kaskada uključenih u podražaje iz okoline. Primjeri uključuju faktor toplotnog šoka (HSF), koji pojačava regulaciju gena potrebnih za preživljavanje na višim temperaturama,[30] hipoksija-inducibilni faktor (HIF), koji pojačava regulaciju gena potrebnih za preživljavanje ćelija u okruženjima sa niskim sadržajem kisika,[31]i protein koji veže sterolni regulatorni element (SREBP), koji pomaže u održavanju pravilnog nivoa lipida u ćeliji.[32]

Kontrola ćelijskog ciklusa

Mnogi transkripcijski faktori, posebno neki koji su proto-onkogeni ili tumor-supresori, pomažu u regulaciji ćelijskog ciklusa i kao takvi određuju koliko će ćelija postati velika i kada se može podijeliti na dvije kćerinske ćelije.[33][34] Jedan primjer jest onkogen Myc, koji ima važnu ulogu u rastu ćelija i apoptozi.[35]

Patogeneza

Transkripcijski faktori također semogu koristiti za promjenu ekspresije gena u ćeliji domaćinu kako bi se potaknula patogeneza. Dobro proučen primjer ovoga su efektori slični transkripcijskim aktivatorima (TAL-efektor) koje luče bakterije roda Xanthomonas. Kada se ubrizgaju u biljke, ovi proteini mogu ući u jezgro biljne ćelije, vezati se za sekvence biljnog promotora i aktivirati transkripciju biljnih gena koji pomažu u bakterijskoj infekciji.[36] TAL-efektori sadrže centralnu ponavljajuću regiju u kojoj postoji jednostavna veza između identiteta dva kritična ostatka u sekvencnim ponavljanjima i sekvencijalnih DNK baza u ciljnom mjestu TAL-efektora.[37][38] Ovo svojstvo vjerovatno olakšava evoluciju ovih proteina, kako bi se bolje takmičili s odbrambenim mehanizmima ćelije domaćina.[39]

Regulacija

Uobičajeno je u biologiji da važni procesi imaju više slojeva regulacije i kontrole. To važi i za transkripcijske faktore: transkripcijski faktori ne samo da kontroliraju brzinu transkripcije kako bi regulirali količine genskih produkata (RNK i proteina) dostupnih ćeliji, već su i sami transkripcijski faktori regulirani (često drugim transkripcijskim faktorima). U nastavku slijedi kratak pregled nekih načina na koje se aktivnost transkripcijskih faktora može regulirati.

Sinteza

Transkripcijski faktori (kao i svi proteini) transkribiraju se iz gena na hromosomu u RNK, a zatim se RNK prevodi u protein. Bilo koji od ovih koraka može se regulirati, kako bi se utjecalo na proizvodnju (a time i aktivnost) transkripcijskog faktora. Implikacija ovoga je da transkripcijski faktori mogu sami sebe regulirati. Naprimjer, u petlji negativne povratne sprege, transkripcijski faktor djeluje kao vlastiti represor: ako se protein transkripcijskog faktora veže za DNK vlastitog gena, on smanjuje proizvodnju više sebe. Ovo je jedan mehanizam za održavanje niskih nivoa transkripcijskog faktora u ćeliji.[40]

Jedarna lokalizacija

Kod eukariota, transkripcijski faktori (kao i većina proteina) se transkribiraju u jedru , ali se zatim transliraju u citoplazmi ćelije. Mnogi proteini koji su aktivni u jedru sadrže signale jedarne lokalizacije koji ih usmjeravaju prema jedru. Ali, za mnoge transkripcijske faktore, ovo je ključna tačka u njihovoj regulaciji.[41] Važne klase transkripcijskih faktora, kao što su neki jedarni receptori, prvo se moraju vezati za ligand dok su u citoplazmi prije nego što se mogu premjestiti u jedro.[41]

Aktivacija

Transkripcijski faktori mogu se aktivirati ili deaktivirati putem svojih signalno-senzorskih ili efektorskih domena. Međutim, nemaju svi transkripcijski faktori efektorski domen; naprimjer, približno 400 transkripcijskih faktora sa cinkovim prstima C2H2 sadrži samo domene za vezivanje DNK (DBD).[6] Aktivacija ili represija transkripcijskih faktora može se dogoditi putem niza mehanizama, uključujući:

Pristupačnost mjesta vezivanja DNK

Kod eukariota, DNK je organizirana uz pomoć histona u kompaktne čestice koje se nazivaju nukleosomi, gdje sekvence od oko 147 baznih parova DNK prave ~1,65 okreta oko oktamera histonskih proteina. DNK unutar nukleosoma nedostupna je mnogim transkripcijskim faktorima. Neki transkripcijski faktori, takozvani pionirski faktori, još uvijek su u stanju vezati svoja mjesta vezivanja DNK na nukleosomskoj DNK. Za većinu drugih transkripcijskih faktora, nukleosom bi trebao biti aktivno odmotan molekularnim motorima kao što su remodeleri hromatina.[44] Alternativno, nukleosom može se djelomično odmotati termalnim fluktuacijama, omogućavajući privremeni pristup mjestu vezivanja transkripcijskog faktora. U mnogim slučajevima, transkripcijski faktor treba takmičiti se za vezivanje za svoje mjesto vezivanja DNK s drugim transkripcijskim faktorima i histonima ili hromatinskim nehistonskim proteinima .[45]

Dostupnost ostalih kofaktora/transkripcijskih faktora

Većina transkripcijskih faktora ne funkcioniše samostalno. Mnoge velike TF-porodice formiraju kompleksne homotipske ili heterotipske interakcije, putem dimerizacije.[46] Da bi došlo do transkripcije gena, određeni broj transkripcijskih faktora mora se vezati za regulatorne sekvence DNK. Ova kolekcija transkripcijskih faktora, zauzvrat, regrutuje posredničke proteine ​​kao što su kofaktori koji omogućavaju efikasno regrutovanje preinicijacijskog kompleksa i RNK-polimeraze. Dakle, da bi jedan transkripcijski faktor pokrenuo transkripciju, svi ovi drugi proteini također moraju biti prisutni, a transkripcijski faktor mora biti u stanju u kojem se može vezati za njih ako je potrebno.

Kofaktori su proteini koji moduliraju efekte transkripcijskih faktora. Kofaktori zamjenjivi su između specifičnih genskih promotora; proteinski kompleks koji zauzima promotorsku DNK i aminokiselinska sekvenca kofaktora određuju njegovu prostornu konformaciju. Naprimjer, određeni steroidni receptori mogu razmjenjivati ​​kofaktore sa NF-κB, što je prekidač između upale i ćelijske diferencijacije; na taj način steroidi mogu uticati na upalni odgovor i funkciju određenih tkiva.[47]

Interakcija s metiliranim citozinom

Transkripcijski faktori i metilirani citozini u DNK imaju glavnu ulogu u regulaciji ekspresije gena. (Metilacija citozina u DNK se prvenstveno događa tamo gdje citozin prati gvanin u 5' do 3' DNK sekvenci, CpG-mjesto.) Metilacija CpG-mjesta u promotorskoj regiji gena obično potiskuje transkripciju gena,[48] while methylation of CpGs in the body of a gene increases expression.[49] TET- enzimi imaju centralnu ulogu u demetilaciji metiliranih citozina. Demetilacija CpG-ova u promotoru gena aktivnošću TET-enzima povećava transkripciju gena.[50]

Procijenjena su mjesta vezivanja DNK 519 transkripcijskih faktora.[51] Od njih, 169 transkripcijskih faktora (33%) nije imalo CpG dinukleotide na svojim mjestima vezivanja, a 33 transkripcijska faktora (6%) mogla su se vezati za motiv koji sadrži CpG, ali nisu pokazivala preferenciju za mjesto vezivanja ni sa metiliranim ni sa nemetiliranim CpG. Postoji 117 transkripcijskih faktora (23%) koji su bili inhibirani u vezivanju za svoju sekvencu vezivanja ako je sadržavala metilirano CpG-mjesto, 175 transkripcijskih faktora (34%) koji su imali pojačano vezivanje ako je njihova sekvenca vezivanja imala metilirano CpG-mjesto, a 25 transkripcijskih faktora (5%) su bili ili inhibirani ili su imali pojačano vezivanje ovisno o tome gdje se u sekvenci vezivanja nalazio metilirani CpG.

TET-enzimi ne vežu se specifično za metilcitozin, osim kada su regrutovani (vidi demetilacija DNK). Višestruki transkripcijski faktori važni u diferencijaciji ćelija i specifikaciji loze, uključujući NANOG, SALL4A, WT1, EBF1, PU.1 i E2A, pokazali su da regrutuju TET-enzime na specifične genomske lokuse (prvenstveno pojačivače) kako bi djelovali na metilcitozin (mC) i pretvorili ga u hidroksimetilcitozin hmC (i u većini slučajeva ih označavali za naknadnu potpunu demetilaciju u citozin)).[52] Čini se da TET-posredovana konverzija mC u hmC remeti vezivanje proteina koji vežu 5mC, uključujući proteine ​​MECP2 i MBD (metil-CpG-vezujući domen), olakšavajući remodeliranje nukleosoma i vezivanje transkripcijskih faktora, čime aktivira transkripciju tih gena. EGR1 važan je transkripcijski faktor u formiranju memorije. Ima esencijalnu ulogu u epigenetskom reprogramiranju moždanih neurona . Transkripcijski faktor EGR1 regrutuje protein TET1 koji pokreće put demetilacija DNK.[53] EGR1, zajedno sa TET1, koristi seu programiranju distribucije mjesta metilacije na moždanoj DNK tokom razvoja mozga i u učenju (pogledajte Epigenetika u učenju i pamćenju).

Struktura

Shematski dijagram aminokiselinske sekvence (amino-terminal lijevo i karboksilni desno) prototipskog transkripcijskog faktora koji sadrži (1) domen koji veže DNK (DBD), (2) domen za detekciju signala (SSD) i aktivacijski domen (AD). Redoslijed postavljanja i broj domena mogu se razlikovati kod različitih tipova transkripcijskih faktora. Osim toga, funkcije transaktivacije i detekcije signala često su sadržane unutar istog domena.
Primjer arhitekture domena: laktozni represor (LacI). N-terminalni domen za vezivanje DNK (označen) lac represora veže svoju ciljnu DNK sekvencu (zlato) u glavnom žlijebu koristeći motiv heliks-okret-heliks. Vezivanje efektorske molekule (zeleno) odvija se u regulatornoj domeni (označeno). Ovo pokreće alosterini odgovor posredovan linker regionom (označen).

Transkripcijski faktori su modularne strukture i sadrže sljedeće domene:[1]

  • DNK-vezujući domen (DBD), koji se veže za specifične sekvence DNK (pojačivač ili promotor. Neophodna komponenta za sve vektore. Koristi se za pokretanje transkripcije vektorskih transgenskih sekvenci promotor) uz regulirane gene. DNK sekvence koje vežu transkripcijske faktore često se nazivaju elementi odgovora. Ponekad, DBD-ovi mogu direktno regrutovati transkripcijske koregulatore[54] without the need of an activation domain.
  • Aktivacijski domen (AD), koji sadrži mjesta vezivanja za druge proteine, ​​kao što su transkripcijski koregulatori. Ova mjesta vezivanja često se nazivaju aktivacijskim funkcijama (AF), Transaktivacijskim domenom (TAD) ili Trans-aktivacijskim domenom TAD, ne treba ga miješati sa topološki asocijativnim domenom (TAD).[55] Međutim, nemaju svi TF-ovi aktivacijsku domenu (npr. polovina njih (~800) su C2H2 proteini cinkovih prstiju)[6]
  • Opcioni domen za detekciju signala (SSD) (npr., domen za vezivanje liganda), koji osjeća vanjske signale i, kao odgovor, prenosi te signale ostatku transkripcijskog kompleksa, što rezultira pojačanom ili smanjenom regulacijom ekspresije gena. Također, DBD i domeni za detekciju signala mogu se nalaziti na odvojenim proteinima koji se udružuju unutar transkripcijskog kompleksa kako bi regulirali ekspresiju gena.

DNK-vezujći domen

DNK kontakti različitih tipova DNK-vezujući domeni transkripcijskih faktora

Dio (domena) transkripcijskog faktora koji se veže za DNK naziva se njegov za DNK-vezujući domen. U nastavku je djelomični popis nekih od glavnih porodica DNK-vezujućih domena /transkripcijskih faktora:

Porodica InterPro Pfam SCOP
Osnovni heliks-petlja-heliks[56] InterPro: IPR001092 Pfam PF00010 Šablon:SCOP
Osnovni leucinski zatvarač (bZIP)[57] InterPro: IPR004827 Pfam PF00170 Šablon:SCOP
C-terminalni efektorski domen bipartitnih regulatora odgovora InterPro: IPR001789 Pfam PF00072 Šablon:SCOP
AP2/ERF/GCC box InterPro: IPR001471 Pfam PF00847 Šablon:SCOP
Heliks-okret-heliks[58]
Homeodomenski proteini, koji su kodirani homeoboksnim genima, su transkripcijski faktori. Homeodomenski proteini imaju ključnu ulogu u regulaciji razvojne biologije.[59][60] InterPro: IPR009057 Pfam PF00046 Šablon:SCOP
lambda-represoroliki InterPro: IPR010982 Šablon:SCOP
Srf-liki (faktor serumskog odgovora) InterPro: IPR002100 Pfam PF00319 Šablon:SCOP
Uparena kutija[61]
Krilati heliks]] InterPro: IPR013196 Pfam PF08279 Šablon:SCOP
Cinkovi prsti[62]
* Multi-domen Cys2His2 cinkovih prstiju[63] InterPro: IPR007087 Pfam PF00096 Šablon:SCOP
* Zn2/Cys6 Šablon:SCOP
* Zn2/Cys8 Cinkov prst jedarnog receptora InterPro: IPR001628 Pfam PF00105 Šablon:SCOP

Elementi odgovora

Sekvenca DNK za koju se transkripcijski faktor veže naziva se mjesto vezivanja transkripcijskog faktora ili element odgovora.[64] Transkripcijski faktori međureaguju sa svojim mjestima vezivanja koristeći kombinaciju elektrostatike (od kojih su vodikove veze poseban slučaj) i Van der Waalsove sile. Zbog prirode ovih hemijskih interakcija, većina transkripcijskih faktora veže DNK na način specifičan za sekvencu. Međutim, ne mogu sve baze u mjestu vezivanja transkripcijskog faktora zapravo interreagovati sa transkripcijskim faktorom. Osim toga, neke od ovih interakcija mogu biti slabije od drugih. Dakle, transkripcijski faktori ne vežu samo jednu sekvencu, već su sposobni da se vežu za podskup blisko povezanih sekvenci, svaka sa različitom jačinom interakcije.

Naprimjer, iako je konsenzusno mjesto vezivanja za TATA-vezujući protein (TBP) TATAAAA, transkripcijski faktor TBP također može vezati slične sekvence, kao što su TATATAT ili TATATAA.[65]

Mnogi transkripcijski faktori su ili tumor supresori ili onkogeni, te su stoga mutacije ili njihova aberantna regulacija povezane s rakom. Poznato je da su tri grupe transkripcijskih faktora važne kod raka kod ljudi: (1) porodice NF-kappaB i AP-1, (2) porodica STAT i (3) steroidni receptori.[66] BU nastavku su navedeni neki od bolje proučenih primjera:

Stanje Opis Lokus
Rettov sindrom Mutacije u transkripcijskom faktoru MECP2 povezane su s Rettovim sindromom, neurorazvojnim poremećajem.[67][68] Xq28
Dijabetes Rijedak oblik dijabetesa koji se naziva MODY (Maturity-onset Diabetes of the young) može biti uzrokovan mutacijama u jedarnim faktorima hepatocita (HNF).[69] ili insulin-promotorskim faktorom-1 (IPF1/Pdx1).[70] Multiplo
Razvojna verbalna dispraksija Mutacije u transkripcijskom faktoru FOXP2 povezane su s razvojnom verbalnom dispraksijom, bolešću kod koje osobe nisu u stanju proizvesti fino koordinirane pokrete potrebne za govor.[71] 7q31
Autoimunske bolesti Mutacije u transkripcijskom faktoru FOXP3 uzrokuju rijedak oblik autoimunske bolesti koji se naziva IPEX[72] Xp11.23-q13.3
Li-Fraumenijev sindrom Uzrokovan mutacijama u tumor supresoru p53.[73] 17p13.1
Rak dojke STAT porodica je relevantna za rak dojke.[74] Multiplo
Multipli kanceri Porodica HOX uključena je u razvoj različitih vrsta raka.[75] Multipli
Osteoartritis Mutacija ili smanjena aktivnost SOX9[76]

Potencijalne mete lijekova

Otprilike 10% trenutno propisivanih lijekova direktno cilja na klasu transkripcijskih faktora jedarni receptori.[77] Primjeri uključuju tamoksifen i bikalutamid za liječenje raka dojke i prostate, te različite vrste protivupalnih i anaboličkih steroida.[78] Osim toga, transkripcijski faktori su često indirektno modulirani lijekovima putem signalnih kaskada. Moguće je direktno ciljati druge manje istražene transkripcijske faktore kao što je NF-κB lijekovima.[79][80][81][82]Smatra se da je teže ciljati transkripcijske faktore izvan porodice jedarnih receptora terapijom malih molekula jer nije jasno da li su "lijekoviti", ali je postignut napredak u vezi s Pax2[83][84] i notch putem.[85]

Uloga u evoluciji

Duplikacije gena odigrale su ključnu ulogu u evoluciji vrsta. To se posebno odnosi na transkripcijske faktore. Nakon što se pojave kao duplikati, akumulirane mutacije koje kodiraju za jednu kopiju mogu se odvijati bez negativnog uticaja na regulaciju nizvodnih ciljeva. Međutim, promjene specifičnosti vezivanja DNK transkripcijskog faktora s jednom kopijom Leafy, koji se javlja kod većine kopnenih biljaka, nedavno su razjašnjene. U tom smislu, transkripcijski faktor s jednom kopijom može proći kroz promjenu specifičnosti putem promiskuitetnog međuprodukta bez gubitka funkcije. Slični mehanizmi su predloženi u kontekstu svih alternativnih filogenetskih hipoteza i uloge transkripcijskih faktora u evoluciji svih vrsta.[86]

Uloga u aktivnosti biokontrole

Transkripcijski faktori imaju ulogu u aktivnosti otpornosti koja je važna za uspješnu aktivnost biokontrole Otpornost na oksidativni stres i alkalni pH doprinijeli su transkripcijski faktori Yap1 i Rim101 Papiliotrema terrestris LS28 kao molekularni alati koji su otkrili razumijevanje genetičkih mehanizama koji leže u osnovi aktivnosti biokontrole, što podržava programe upravljanja bolestima zasnovane na biološkoj i integriranoj kontroli.[87]

Analiza

Postoje različite tehnologije dostupne za analizu transkripcijskih faktora. Na genomskom nivou, obično se koriste DNK-sekvenciranje i istraživanje baza podataka.[88] Proteinska verzija transkripcijskog faktora može se detektirati korištenjem specifičnih antitijela. Uzorak detektira se Western blot analizom. Korištenjem elektroforetskog testa pomjeranja mobilnosti (EMSA),[89] profil aktivacije transkripcijskih faktora može se detektovati. Multipleksni pristup za profiliranje aktivacije je TF čip sistem gdje se nekoliko različitih transkripcijskih faktora može detektovati paralelno.[90] Najčešće korištena metoda za identifikaciju mjesta vezivanja transkripcijskih faktora je hromatinska imunoprecipitacija (ChIP).[91] Ova tehnika oslanja se na hemijsku fiksaciju hromatina pomoću formaldehida, nakon čega slijedi koprecipitacija DNK i transkripcijskog faktora od interesa korištenjem antitijela koje specifično cilja taj protein. DNK sekvence zatim se mogu identificirati mikročipom ili sekvenciranjem visokog protoka (ChIP-seq) kako bi se odredila mjesta vezivanja transkripcijskih faktora. Ako nije dostupno antitijelo za protein od interesa, DamID može biti prikladna alternativa.[92]

Klase

Kao što je detaljnije opisano u nastavku, transkripcijski faktori mogu se klasificirati prema

  • (1) mehanizmu djelovanja,
  • (2) regulatornoj funkciji ili
  • (3) homologiji sekvenci (a time i strukturnoj sličnosti) u njihovim domenima za vezivanje DNK. Također se klasificiraju prema 3D strukturi njihovog DBD-a i načinu na koji on kontaktira DNK.[93][94]

Mehanistički

Postoje dvije mehanističke klase transkripcijskih faktora:

Primjeri specifičnih transkripcijskih faktora
FaktorStrukturni tipSekvenca prepoznavanjaVezuje se kao
SP1 Cinkov prst5'-GGGCGG-3'Monomer
AP-1 Osnovni leucinski zatvarač5'-TGA(G/C)TCA-3'Dimer
C/EBP Osnovni leucinski zatvarač5'-ATTGCGCAAT-3'Dimer
Faktor toplotnog šoka Osnovni leucinski zatvarač5'-XGAAX-3'Trimer
ATF/CREB Osnovni leucinski zatvarač5'-TGACGTCA-3'Dimer
c-Myc Osnovna heliks-petlja-heliks 5'-CACGTG-3'Dimer
Oct-1 Heliks-okret-heliks5'-ATGCAAAT-3'Monomer
NF-1 Novi5'-TTGGCXXXXXXGCCAA-3'Dimer
(G/C) = G ili C
X = A, T, G ili C

Funkcionalne

Transkripcijski faktori su klasifikovani prema njihovoj regulatornoj funkciji:[15]

  • I. Konstitutivni – prisutni u svim ćelijama u svakom trenutku, stalno aktivni, svi su aktivatori. Vrlo vjerovatno imaju važnu olakšavajuću ulogu u transkripciji mnogih hromosomskih gena, moguće u genima koji se čine da su uvijek transkribovani (npr. strukturni proteini poput tubulina i aktina, i sveprisutni metabolički enzimi poput gliceraldehid-fosfat dehidrogenaze (GAPDH)). Npr.: opći transkripcijski faktori, Sp1, NF1, CCAAT
  • II. Regulatorni (uslovno aktivni) – zahtijevaju aktivaciju.
    • II.A Razvojni (specifični za tip ćelije) – počinju u oplođenom jajnoj ćeliji. Jednom eksprimirani, ne zahtijevaju dodatnu aktivaciju. Npr.:GATA, HNF, PIT-1, MyoD, Myf5, Hox, krilata spirala
    • II.B Zavisni od signala – mogu biti ili razvojno ograničeni u svojoj ekspresiji ili prisutni u većini ili svim ćelijama, ali svi su neaktivni (ili minimalno aktivni) sve dok ćelije koje sadrže takve proteine ​​ne budu izložene odgovarajućem intra- ili vanćelijskom signalu.
      • II.B.2 Unutarćelijski ligand (autokrino)-zavisni – aktiviraju ih male intracelularne molekule. Npr.: SREBP, p53, siročinski jedarni receptori.
      • II.B.3 Zavisni od interakcije receptora i liganda na površini ćelije – aktiviraju ih kaskade signalizacije drugog glasnika.

Strukturni

Transkripcijski faktori se često klasifikuju na osnovu sličnosti sekvenci i stoga ercijarne strukture njihovih domena koji vezuju DNK.[96][14][97][13] Sljedeća klasifikacija zasniva se na 3D strukturi njihovog DBD i načinu na koji on kontaktira DNK. Prvobitno je razvijena za ljudski TF, a kasnije je proširena na glodare [93], a također i na biljke.[94]

  • 1. Natklasa: Osnovni domeni
    • 1.1 Klasa: Leucinski zatvarač faktori (bZIP)
      • 1.1.1 Porodica: AP-1(-slične) komponente; uključuje (c-Fos/c-Jun)
      • 1.1.2 Porodica: CREB
      • 1.1.3 Porodica: C/EBP-slični faktori
      • 1.1.4 Porodica: bZIP / PAR
      • 1.1.5 Porodica: Biljni faktori vezivanja G-kutije
      • 1.1.6 Porodica: Samo ZIP
    • 1.2 Klasa: Heliks-petlja-heliks faktori (bHLH)
      • 1.2.1 Porodica: Sveprisutni (klasa A) faktori
      • 1.2.2 Porodica: Miogeni transkripcijski faktori (MyoD)
      • 1.2.3 Porodica: Achaete-Scute
      • 1.2.4 Porodica: Tal/Twist/Atonal/Hen
    • 1.3 Klasa: Heliks-petlja-heliks / faktori leucinskog zatvarača (bHLH-ZIP)
    • 1.4 Klasa: NF-1
      • 1.4.1 Porodica: NF-1 (A, B, C, X)
    • 1.5 Klasa: RF-X
      • 1.5.1 Porodica: RF-X (1, 2, 3, 4, 5, ANK)
    • 1.6 Klasa: bHSH
  • 2 Natklasa: Domeni za vezivanje DNK koje koordiniraju cink
  • 3 Natklasa: Heliks-okret-heliks
    • 3.1 Klasa: Homeo domen
      • 3.1.1 Porodica: Samo homeodomen; uključuje Ubx
      • 3.1.2 Porodica: POU domen faktori; uključuje Oct
      • 3.1.3 Porodica: Homeodomen sa LIM regijom
      • 3.1.4 Porodica: homeodomen plus motivi cinkovog prsta
    • 3.2 Klasa: Sparena kutija
      • 3.2.1 Porodica: Sparena plus homeodomen
      • 3.2.2 Porodica: Samo spareni domen
    • 3.3 Klasa: Fork.glava / krilata spirala
      • 3.3.1 Porodica: Razvojni regulatori; uključuje viljušku
      • 3.3.2 Porodica: Regulatori specifični za tkivo
      • 3.3.3 Porodica: Faktori koji kontrolišu ćelijski ciklus
      • 3.3.0 Porodica: Ostali regulatori
    • 3.4 Klasa: Faktori toplotnog šoka
      • 3.4.1 Porodica: HSF
    • 3.5 Klasa: Klasteri triptofana
    • 3.6 Klasa: TEA (faktor transkripcijskog pojačivača) domen
  • 4 Natklasa: beta-Scaffold faktori sa kontaktima u manjim žljebovima
    • 4.1 Klasa: RHR (homologija Rel regija)
    • 4.2 Klasa: STAT
      • 4.2.1 Porodica: STAT
    • 4.3 Klasa: p53
      • 4.3.1 Porodica: p53
    • 4.4 Klasa: MADS-kutija
      • 4.4.1 Porodica: Regulatori diferencijacije; uključuje (Mef2)
      • 4.4.2 Porodica: Responderi na vanjske signale, SRF (faktor serumskog odgovora) (SRF)
      • 4.4.3 Porodica: Metabolički regulatori (ARG80)
    • 4.5 Klasa: transkripcijski faktori beta-Barel alfa-heliksa
    • 4.6 Klasa: TATA-vezujući proteini
      • 4.6.1 Porodica: TBP
    • 4.7 Klasa: HMG-kutija
      • 4.7.1 Porodica: SOX-geni, SRY
      • 4.7.2 Porodica: TCF-1 (TCF1)
      • 4.7.3 Porodica: Povezana sa HMG2, SSRP1
      • 4.7.4 Porodica: UBF
      • 4.7.5 Porodica: MATA
    • 4.8 Klasa: Heteromerni CCAAT faktori
      • 4.8.1 Porodica: Heteromerni CCAAT faktori
    • 4.9 Klasa: Zrnastoglavih
      • 4.9.1 Porodica: Zrnastoglavih
    • 4.10 Klasa: Faktori Domen hladnog šoka
      • 4.10.1 Porodica: csd
    • 4.11 Klasa: Runt
      • 4.11.1 Porodica: Runt
  • 0 Natklasa: Ostali transkripcijski faktori
    • 0.1 Klasa: Proteini bakarne šake
    • 0.2 Klasa: HMGI(Y) (HMGA1)
      • 0.2.1 Porodica: HMGI(Y)
    • 0.3 Klasa: Džepni domen
    • 0.4 Klasa: Faktori slični E1A
    • 0.5 Klasa: Faktori povezani s AP2/EREBP
      • 0.5.1 Porodica: AP2
      • 0.5.2 Porodica: EREBP
      • 0.5.3 Natporodica: AP2/B3
        • 0.5.3.1 Porodica: ARF
        • 0.5.3.2 Porodica: ABI
        • 0.5.3.3 Porodica: RAV

Baze podataka transkripcijskih faktora

Postoje brojne baze podataka koje katalogiziraju informacije o transkripcijskim faktorima, ali njihov opseg i korisnost se dramatično razlikuju. Neke mogu sadržavati samo informacije o stvarnim proteinima, neke o njihovim mjestima vezivanja ili o njihovim ciljnim genima. Primjeri uključuju sljedeće:

  • footprintDB - baza metapodataka više baza podataka, uključujući JASPAR i druge
  • JASPAR: baza podataka mjesta vezivanja transkripcijskih faktora za eukariote
  • CIS-BP: "online biblioteka transkripcijskih faktora i njihovih motiva vezivanja za DNK" koja obuhvata različite vrste (u nekoliko kraljevstava), porodice proteina, genomske testove i studije[98]
  • PlantTFD: Baza podataka biljnih transkripcijskih faktora [99]
  • YeTFaSCo: Kvasac (S. cerevisiae) baza podataka motiva vezivanja transkripcijskog faktora (TF)[100]
  • TcoF-DB: Baza podataka transkripcijskih kofaktora i interakcija transkripcijskih faktora[101]
  • TFcheckpoint: baza podataka kandidata za transkripcijske faktore kod ljudi, miševa i pacova
  • transcriptionfactor.org (sada komercijalan, prodaje reagense)
  • MethMotif.org: Integrativna baza podataka specifična za ćelije, koja sadrži motive vezivanja transkripcijskih faktora povezane s profilima metilacije DNK.[102]

Također pogledajte

Reference

  1. 1 2 3 4 Latchman DS (December 1997). "Transcription factors: an overview". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 29 (12): 1305–12. doi:10.1016/S1357-2725(97)00085-X. PMC 2002184. PMID 9570129.
  2. ↑ Karin M (February 1990). "Too many transcription factors: positive and negative interactions". The New Biologist. 2 (2): 126–31. PMID 2128034.
  3. ↑ Isbel, Luke; Grand, Ralph S.; Schübeler, Dirk (December 2022). "Generating specificity in genome regulation through transcription factor sensitivity to chromatin". Nature Reviews Genetics (jezik: engleski). 23 (12): 728–740. doi:10.1038/s41576-022-00512-6. ISSN 1471-0064. PMID 35831531 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  4. 1 2 Babu MM, Luscombe NM, Aravind L, Gerstein M, Teichmann SA (June 2004). "Structure and evolution of transcriptional regulatory networks" (PDF). Current Opinion in Structural Biology. 14 (3): 283–91. doi:10.1016/j.sbi.2004.05.004. PMID 15193307. Arhivirano s originala (PDF), 30 August 2019. Pristupljeno 25 October 2017.
  5. ↑ How Genes are Regulated: Transcription Factors na YouTubeu
  6. 1 2 3 Lambert S, Jolma A, Campitelli L, Pratyush Z, Das K, Yin Y, Albu M, Chen X, Taipae J, Hughes T, Weirauch M (2018). "The Human Transcription Factors". Cell. 172 (4): 650–665. doi:10.1016/j.cell.2018.01.029. PMC 12908702 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 29425488. The final tally encompasses 1,639 known or likely human TFs.
  7. 1 2 Lambert, Samuel A.; Jolma, Arttu; Campitelli, Laura F.; Das, Pratyush K.; Yin, Yimeng; Albu, Mihai; Chen, Xiaoting; Taipale, Jussi; Hughes, Timothy R.; Weirauch, Matthew T. (2018-02-08). "The Human Transcription Factors". Cell (jezik: English). 172 (4): 650–665. doi:10.1016/j.cell.2018.01.029. ISSN 0092-8674. PMC 12908702 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 29425488.CS1 održavanje: nepoznati jezik (link)
  8. ↑ Roeder RG (September 1996). "The role of general initiation factors in transcription by RNA polymerase II". Trends in Biochemical Sciences. 21 (9): 327–35. doi:10.1016/S0968-0004(96)10050-5. PMID 8870495.
  9. ↑ Nikolov DB, Burley SK (January 1997). "RNA polymerase II transcription initiation: a structural view". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (1): 15–22. Bibcode:1997PNAS...94...15N. doi:10.1073/pnas.94.1.15. PMC 33652. PMID 8990153.
  10. ↑ Lee TI, Young RA (2000). "Transcription of eukaryotic protein-coding genes". Annual Review of Genetics. 34: 77–137. doi:10.1146/annurev.genet.34.1.77. PMID 11092823.
  11. ↑ Mitchell PJ, Tjian R (July 1989). "Transcriptional regulation in mammalian cells by sequence-specific DNA binding proteins". Science. 245 (4916): 371–8. Bibcode:1989Sci...245..371M. doi:10.1126/science.2667136. PMID 2667136.
  12. ↑ Ptashne M, Gann A (April 1997). "Transcriptional activation by recruitment". Nature. 386 (6625): 569–77. Bibcode:1997Natur.386..569P. doi:10.1038/386569a0. PMID 9121580. S2CID 6203915.
  13. 1 2 Jin J, Zhang H, Kong L, Gao G, Luo J (January 2014). "PlantTFDB 3.0: a portal for the functional and evolutionary study of plant transcription factors". Nucleic Acids Research. 42 (Database issue): D1182-7. doi:10.1093/nar/gkt1016. PMC 3965000. PMID 24174544.
  14. 1 2 Matys V, Kel-Margoulis OV, Fricke E, Liebich I, Land S, Barre-Dirrie A, Reuter I, Chekmenev D, Krull M, Hornischer K, Voss N, Stegmaier P, Lewicki-Potapov B, Saxel H, Kel AE, Wingender E (January 2006). "TRANSFAC and its module TRANSCompel: transcriptional gene regulation in eukaryotes". Nucleic Acids Research. 34 (Database issue): D108-10. doi:10.1093/nar/gkj143. PMC 1347505. PMID 16381825.
  15. 1 2 3 Brivanlou AH, Darnell JE (February 2002). "Signal transduction and the control of gene expression". Science. 295 (5556): 813–8. Bibcode:2002Sci...295..813B. doi:10.1126/science.1066355. PMID 11823631. S2CID 14954195.
  16. ↑ van Nimwegen E (September 2003). "Scaling laws in the functional content of genomes". Trends in Genetics. 19 (9): 479–84. arXiv:physics/0307001. doi:10.1016/S0168-9525(03)00203-8. PMID 12957540. S2CID 15887416.
  17. ↑ Gill G (2001). "Regulation of the initiation of eukaryotic transcription". Essays in Biochemistry. 37: 33–43. doi:10.1042/bse0370033. PMID 11758455.
  18. ↑ Narlikar GJ, Fan HY, Kingston RE (February 2002). "Cooperation between complexes that regulate chromatin structure and transcription". Cell. 108 (4): 475–87. Bibcode:2002Cell..108..475N. doi:10.1016/S0092-8674(02)00654-2. PMID 11909519. S2CID 14586791.
  19. ↑ Xu L, Glass CK, Rosenfeld MG (April 1999). "Coactivator and corepressor complexes in nuclear receptor function". Current Opinion in Genetics & Development. 9 (2): 140–7. doi:10.1016/S0959-437X(99)80021-5. PMID 10322133.
  20. ↑ Weinzierl RO (1999). Mechanisms of Gene Expression: Structure, Function and Evolution of the Basal Transcriptional Machinery. World Scientific Publishing Company. ISBN 1-86094-126-5.
  21. ↑ Reese JC (April 2003). "Basal transcription factors". Current Opinion in Genetics & Development. 13 (2): 114–8. doi:10.1016/S0959-437X(03)00013-3. PMID 12672487.
  22. ↑ Shilatifard A, Conaway RC, Conaway JW (2003). "The RNA polymerase II elongation complex". Annual Review of Biochemistry. 72: 693–715. doi:10.1146/annurev.biochem.72.121801.161551. PMID 12676794.
  23. ↑ Thomas MC, Chiang CM (2006). "The general transcription machinery and general cofactors". Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology. 41 (3): 105–78. doi:10.1080/10409230600648736. PMID 16858867. S2CID 13073440.
  24. ↑ Lobe CG (1992). Transcription factors and mammalian development. Current Topics in Developmental Biology. 27. str. 351–83. doi:10.1016/S0070-2153(08)60539-6. ISBN 978-0-12-153127-0. PMID 1424766.
  25. ↑ Lemons D, McGinnis W (September 2006). "Genomic evolution of Hox gene clusters". Science. 313 (5795): 1918–22. Bibcode:2006Sci...313.1918L. doi:10.1126/science.1132040. PMID 17008523. S2CID 35650754.
  26. ↑ Moens CB, Selleri L (March 2006). "Hox cofactors in vertebrate development". Developmental Biology. 291 (2): 193–206. doi:10.1016/j.ydbio.2005.10.032. PMID 16515781.
  27. ↑ Ottolenghi C, Uda M, Crisponi L, Omari S, Cao A, Forabosco A, Schlessinger D (January 2007). "Determination and stability of sex". BioEssays. 29 (1): 15–25. doi:10.1002/bies.20515. hdl:11380/611683. PMID 17187356. S2CID 23824870.
  28. ↑ Pawson T (1993). "Signal transduction--a conserved pathway from the membrane to the nucleus". Developmental Genetics. 14 (5): 333–8. doi:10.1002/dvg.1020140502. PMID 8293575.
  29. ↑ Osborne CK, Schiff R, Fuqua SA, Shou J (December 2001). "Estrogen receptor: current understanding of its activation and modulation". Clinical Cancer Research. 7 (12 Suppl): 4338s–4342s, discussion 4411s–4412s. PMID 11916222.
  30. ↑ Shamovsky I, Nudler E (March 2008). "New insights into the mechanism of heat shock response activation". Cellular and Molecular Life Sciences. 65 (6): 855–61. doi:10.1007/s00018-008-7458-y. PMC 11131843 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 18239856. S2CID 9912334.
  31. ↑ Benizri E, Ginouvès A, Berra E (April 2008). "The magic of the hypoxia-signaling cascade". Cellular and Molecular Life Sciences. 65 (7–8): 1133–49. doi:10.1007/s00018-008-7472-0. PMC 11131810 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 18202826. S2CID 44049779.
  32. ↑ Weber LW, Boll M, Stampfl A (November 2004). "Maintaining cholesterol homeostasis: sterol regulatory element-binding proteins". World Journal of Gastroenterology. 10 (21): 3081–7. doi:10.3748/wjg.v10.i21.3081. PMC 4611246. PMID 15457548.
  33. ↑ Wheaton K, Atadja P, Riabowol K (1996). "Regulation of transcription factor activity during cellular aging". Biochemistry and Cell Biology. 74 (4): 523–34. Bibcode:1996BCB....74..523W. doi:10.1139/o96-056. PMID 8960358.
  34. ↑ Meyyappan M, Atadja PW, Riabowol KT (1996). "Regulation of gene expression and transcription factor binding activity during cellular aging". Biological Signals. 5 (3): 130–8. doi:10.1159/000109183. PMID 8864058.
  35. ↑ Evan G, Harrington E, Fanidi A, Land H, Amati B, Bennett M (August 1994). "Integrated control of cell proliferation and cell death by the c-myc oncogene". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 345 (1313): 269–75. Bibcode:1994RSPTB.345..269E. doi:10.1098/rstb.1994.0105. PMID 7846125.
  36. ↑ Boch J, Bonas U (2010). "Xanthomonas AvrBs3 family-type III effectors: discovery and function". Annual Review of Phytopathology. 48 (1): 419–36. Bibcode:2010AnRvP..48..419B. doi:10.1146/annurev-phyto-080508-081936. PMID 19400638.
  37. ↑ Moscou MJ, Bogdanove AJ (December 2009). "A simple cipher governs DNA recognition by TAL effectors". Science. 326 (5959): 1501. Bibcode:2009Sci...326.1501M. doi:10.1126/science.1178817. PMID 19933106. S2CID 6648530.
  38. ↑ Boch J, Scholze H, Schornack S, Landgraf A, Hahn S, Kay S, Lahaye T, Nickstadt A, Bonas U (December 2009). "Breaking the code of DNA binding specificity of TAL-type III effectors". Science. 326 (5959): 1509–12. Bibcode:2009Sci...326.1509B. doi:10.1126/science.1178811. PMID 19933107. S2CID 206522347.
  39. ↑ Voytas DF, Joung JK (December 2009). "Plant science. DNA binding made easy". Science. 326 (5959): 1491–2. Bibcode:2009Sci...326.1491V. doi:10.1126/science.1183604. PMC 7814878. PMID 20007890. S2CID 33257689.
  40. ↑ Pan G, Li J, Zhou Y, Zheng H, Pei D (August 2006). "A negative feedback loop of transcription factors that controls stem cell pluripotency and self-renewal". FASEB Journal. 20 (10): 1730–2. doi:10.1096/fj.05-5543fje. PMID 16790525. S2CID 44783683.
  41. 1 2 Whiteside ST, Goodbourn S (April 1993). "Signal transduction and nuclear targeting: regulation of transcription factor activity by subcellular localisation". Journal of Cell Science. 104 (4): 949–55. doi:10.1242/jcs.104.4.949. PMID 8314906.
  42. ↑ Bohmann D (November 1990). "Transcription factor phosphorylation: a link between signal transduction and the regulation of gene expression". Cancer Cells. 2 (11): 337–44. PMID 2149275.
  43. ↑ Weigel NL, Moore NL (October 2007). "Steroid receptor phosphorylation: a key modulator of multiple receptor functions". Molecular Endocrinology. 21 (10): 2311–9. doi:10.1210/me.2007-0101. PMID 17536004.
  44. ↑ Teif VB, Rippe K (September 2009). "Predicting nucleosome positions on the DNA: combining intrinsic sequence preferences and remodeler activities". Nucleic Acids Research. 37 (17): 5641–55. doi:10.1093/nar/gkp610. PMC 2761276. PMID 19625488.
  45. ↑ Teif VB, Rippe K (October 2010). "Statistical-mechanical lattice models for protein-DNA binding in chromatin". Journal of Physics: Condensed Matter. 22 (41). arXiv:1004.5514. Bibcode:2010JPCM...22O4105T. doi:10.1088/0953-8984/22/41/414105. PMID 21386588. S2CID 103345.
  46. ↑ Amoutzias GD, Robertson DL, Van de Peer Y, Oliver SG (May 2008). "Choose your partners: dimerization in eukaryotic transcription factors". Trends in Biochemical Sciences. 33 (5): 220–9. doi:10.1016/j.tibs.2008.02.002. PMID 18406148.
  47. ↑ Copland JA, Sheffield-Moore M, Koldzic-Zivanovic N, Gentry S, Lamprou G, Tzortzatou-Stathopoulou F, Zoumpourlis V, Urban RJ, Vlahopoulos SA (June 2009). "Sex steroid receptors in skeletal differentiation and epithelial neoplasia: is tissue-specific intervention possible?". BioEssays. 31 (6): 629–41. doi:10.1002/bies.200800138. PMID 19382224. S2CID 205469320.
  48. ↑ Weber M, Hellmann I, Stadler MB, Ramos L, Pääbo S, Rebhan M, Schübeler D (April 2007). "Distribution, silencing potential and evolutionary impact of promoter DNA methylation in the human genome". Nat. Genet. 39 (4): 457–66. Bibcode:2007NaGen..39..457W. doi:10.1038/ng1990. PMID 17334365. S2CID 22446734.
  49. ↑ Yang X, Han H, De Carvalho DD, Lay FD, Jones PA, Liang G (October 2014). "Gene body methylation can alter gene expression and is a therapeutic target in cancer". Cancer Cell. 26 (4): 577–90. doi:10.1016/j.ccr.2014.07.028. PMC 4224113. PMID 25263941.
  50. ↑ Maeder ML, Angstman JF, Richardson ME, Linder SJ, Cascio VM, Tsai SQ, Ho QH, Sander JD, Reyon D, Bernstein BE, Costello JF, Wilkinson MF, Joung JK (December 2013). "Targeted DNA demethylation and activation of endogenous genes using programmable TALE-TET1 fusion proteins". Nat. Biotechnol. 31 (12): 1137–42. doi:10.1038/nbt.2726. PMC 3858462. PMID 24108092.
  51. ↑ Yin Y, Morgunova E, Jolma A, Kaasinen E, Sahu B, Khund-Sayeed S, Das PK, Kivioja T, Dave K, Zhong F, Nitta KR, Taipale M, Popov A, Ginno PA, Domcke S, Yan J, Schübeler D, Vinson C, Taipale J (May 2017). "Impact of cytosine methylation on DNA binding specificities of human transcription factors". Science. 356 (6337). Bibcode:2017Sci...356j2239Y. doi:10.1126/science.aaj2239. PMC 8009048. PMID 28473536. S2CID 206653898.
  52. ↑ Lio CJ, Rao A (2019). "TET Enzymes and 5hmC in Adaptive and Innate Immune Systems". Front Immunol. 10. doi:10.3389/fimmu.2019.00210. PMC 6379312. PMID 30809228.
  53. ↑ Sun Z, Xu X, He J, Murray A, Sun MA, Wei X, Wang X, McCoig E, Xie E, Jiang X, Li L, Zhu J, Chen J, Morozov A, Pickrell AM, Theus MH, Xie H. EGR1 recruits TET1 to shape the brain methylome during development and upon neuronal activity. Nat Commun. 2019 Aug 29;10(1):3892. doi: 10.1038/s41467-019-11905-3. PMID 31467272
  54. ↑ Bianchi, Daniëlle; Borza, Razvan; De Zan, Erica; Huelsz-Prince, Guizela; Gregoricchio, Sebastian; Dekker, Marleen; Fish, Alex; Mazouzi, Abdelghani; Kroese, Lona J.; Linder, Simon; Hernandez-Quiles, Miguel; Vermeulen, Michiel; Celie, Patrick H. N.; Krimpenfort, Paul; Song, Ji-Ying (2025-07-03). "Zincore, an atypical coregulator, binds zinc finger transcription factors to control gene expression". Science (jezik: engleski). 389 (6755). Bibcode:2025Sci...389v2861B. doi:10.1126/science.adv2861. hdl:2066/324015. ISSN 0036-8075. PMID 40608935 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  55. ↑ Wärnmark A, Treuter E, Wright AP, Gustafsson JA (October 2003). "Activation functions 1 and 2 of nuclear receptors: molecular strategies for transcriptional activation". Molecular Endocrinology. 17 (10): 1901–9. doi:10.1210/me.2002-0384. PMID 12893880. S2CID 31314461.
  56. ↑ Littlewood TD, Evan GI (1995). "Transcription factors 2: helix-loop-helix". Protein Profile. 2 (6): 621–702. PMID 7553065.
  57. ↑ Vinson C, Myakishev M, Acharya A, Mir AA, Moll JR, Bonovich M (September 2002). "Classification of human B-ZIP proteins based on dimerization properties". Molecular and Cellular Biology. 22 (18): 6321–35. Bibcode:2002MolCB..22.6321V. doi:10.1128/MCB.22.18.6321-6335.2002. PMC 135624. PMID 12192032.
  58. ↑ Wintjens R, Rooman M (September 1996). "Structural classification of HTH DNA-binding domains and protein-DNA interaction modes". Journal of Molecular Biology. 262 (2): 294–313. doi:10.1006/jmbi.1996.0514. PMID 8831795.
  59. ↑ Gehring WJ, Affolter M, Bürglin T (1994). "Homeodomain proteins". Annual Review of Biochemistry. 63 (1): 487–526. Bibcode:1994ARBio..63..487G. doi:10.1146/annurev.bi.63.070194.002415. PMID 7979246.
  60. ↑ Bürglin TR, Affolter M (June 2016). "Homeodomain proteins: an update". Chromosoma. 125 (3): 497–521. doi:10.1007/s00412-015-0543-8. PMC 4901127. PMID 26464018.
  61. ↑ Dahl E, Koseki H, Balling R (September 1997). "Pax genes and organogenesis". BioEssays. 19 (9): 755–65. doi:10.1002/bies.950190905. PMID 9297966. S2CID 23755557.
  62. ↑ Laity JH, Lee BM, Wright PE (February 2001). "Zinc finger proteins: new insights into structural and functional diversity". Current Opinion in Structural Biology. 11 (1): 39–46. doi:10.1016/S0959-440X(00)00167-6. PMID 11179890.
  63. ↑ Wolfe SA, Nekludova L, Pabo CO (2000). "DNA recognition by Cys2His2 zinc finger proteins". Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure. 29: 183–212. doi:10.1146/annurev.biophys.29.1.183. PMID 10940247.
  64. ↑ Wang JC (March 2005). "Finding primary targets of transcriptional regulators". Cell Cycle. 4 (3): 356–8. doi:10.4161/cc.4.3.1521. PMID 15711128.
  65. ↑ Savinkova, Ludmila; Drachkova, Irina; Arshinova, Tatyana; Ponomarenko, Petr; Ponomarenko, Mikhail; Kolchanov, Nikolay (2013-02-12). "An Experimental Verification of the Predicted Effects of Promoter TATA-Box Polymorphisms Associated with Human Diseases on Interactions between the TATA Boxes and TATA-Binding Protein". PLOS ONE (jezik: engleski). 8 (2). Bibcode:2013PLoSO...854626S. doi:10.1371/journal.pone.0054626. ISSN 1932-6203. PMC 3570547. PMID 23424617.</ref Budući da transkripcijski faktori mogu vezati skup srodnih sekvenci, a te sekvence su obično kratke, potencijalna mjesta vezivanja transkripcijskih faktora mogu se pojaviti slučajno ako je DNK sekvenca dovoljno duga. Međutim, malo je vjerovatno da će transkripcijski faktor vezati sve kompatibilne sekvence u [[ćelija (biologija)|ćelijskom]] [[genom]]u . Druga ograničenja, kao što je dostupnost DNK u ćeliji ili dostupnost [[kofaktor (biohemija)|kofaktora]], također mogu pomoći u diktiranju gdje će se transkripcijski faktor zapravo vezati. Dakle, s obzirom na genomsku sekvencu, još uvijek je teško predvidjeti gdje će se transkripcijski faktor zapravo vezati u živoj ćeliji. Međutim, dodatna specifičnost prepoznavanja može se dobiti korištenjem više od jedne domene za vezivanje DNK (naprimjer, tandemski DBD-ovi u istom transkripcijskom faktoru ili dimerizacijom dva transkripcijska faktora) koji se vežu za dvije ili više susjednih sekvenci DNK. == Klinički značaj == Transkripcijski faktori su od kliničkog značaja iz najmanje dva razloga: (1) [[mutacije]] mogu biti povezane sa specifičnim bolestima i (2) mogu biti mete lijekova. === Poremećaji === Zbog njihove važne uloge u razvoju, [[ćelijska signalizacija|međućelijskoj signalizaciji]] i [[ćelijski ciklus|ćelijskom ciklusu]], neke ljudske bolesti su povezane s [[mutacija]]ma transkripcijskih faktora.<ref name="isbn0-19-511239-3">Semenza GL (1999). Transcription factors and human disease. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-511239-9.
  66. ↑ Libermann TA, Zerbini LF (February 2006). "Targeting transcription factors for cancer gene therapy". Current Gene Therapy. 6 (1): 17–33. doi:10.2174/156652306775515501. PMID 16475943.
  67. ↑ Moretti P, Zoghbi HY (June 2006). "MeCP2 dysfunction in Rett syndrome and related disorders". Current Opinion in Genetics & Development. 16 (3): 276–81. doi:10.1016/j.gde.2006.04.009. PMID 16647848.
  68. ↑ Chadwick LH, Wade PA (April 2007). "MeCP2 in Rett syndrome: transcriptional repressor or chromatin architectural protein?". Current Opinion in Genetics & Development. 17 (2): 121–5. doi:10.1016/j.gde.2007.02.003. PMID 17317146. Arhivirano s originala, Oct 2, 2023 – preko Zenodo.
  69. ↑ Maestro MA, Cardalda C, Boj SF, Luco RF, Servitja JM, Ferrer J (2007). "Distinct Roles of HNF1 Β, HNF1 α, and HNF4 α in Regulating Pancreas Development, Β -Cell Function and Growth". Distinct roles of HNF1beta, HNF1alpha, and HNF4alpha in regulating pancreas development, beta-cell function and growth. Endocrine Development. 12. Karger Medical and Scientific Publishers. str. 33–45. doi:10.1159/000109603. ISBN 978-3-8055-8385-5. PMID 17923767.
  70. ↑ Al-Quobaili F, Montenarh M (April 2008). "Pancreatic duodenal homeobox factor-1 and diabetes mellitus type 2 (review)". International Journal of Molecular Medicine. 21 (4): 399–404. doi:10.3892/ijmm.21.4.399. PMID 18360684. Arhivirano s originala, Oct 2, 2023.
  71. ↑ Lennon PA, Cooper ML, Peiffer DA, Gunderson KL, Patel A, Peters S, Cheung SW, Bacino CA (April 2007). "Deletion of 7q31.1 supports involvement of FOXP2 in language impairment: clinical report and review". American Journal of Medical Genetics. Part A. 143A (8): 791–8. doi:10.1002/ajmg.a.31632. PMID 17330859. S2CID 22021740.
  72. ↑ van der Vliet HJ, Nieuwenhuis EE (2007). "IPEX as a result of mutations in FOXP3". Clinical & Developmental Immunology. 2007: 1–5. doi:10.1155/2007/89017. PMC 2248278. PMID 18317533.
  73. ↑ Iwakuma T, Lozano G, Flores ER (July 2005). "Li-Fraumeni syndrome: a p53 family affair". Cell Cycle. 4 (7): 865–7. doi:10.4161/cc.4.7.1800. PMID 15917654.
  74. ↑ Clevenger CV (November 2004). "Roles and Regulation of Stat Family Transcription Factors in Human Breast Cancer". American Journal of Pathology (Review). 165 (5): 1449–1460. doi:10.1016/S0002-9440(10)63403-7. PMC 1618660. PMID 15509516.
  75. ↑ ""Transcription factors as targets and markers in cancer" Workshop 2007". Arhivirano s originala, 25 May 2012. Pristupljeno 14 December 2009.
  76. ↑ Govindaraj K, Hendriks J, Lidke DS, Karperien M, Post JN (January 2019). "Changes in Fluorescence Recovery After Photobleaching (FRAP) as an indicator of SOX9 transcription factor activity". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms. 1862 (1): 107–117. doi:10.1016/j.bbagrm.2018.11.001. PMID 30465885.
  77. ↑ Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (December 2006). "How many drug targets are there?". Nature Reviews. Drug Discovery. 5 (12): 993–6. doi:10.1038/nrd2199. PMID 17139284. S2CID 11979420.
  78. ↑ Gronemeyer H, Gustafsson JA, Laudet V (November 2004). "Principles for modulation of the nuclear receptor superfamily". Nature Reviews. Drug Discovery. 3 (11): 950–64. Bibcode:2004NRvDD...3..950G. doi:10.1038/nrd1551. PMID 15520817. S2CID 205475111.
  79. ↑ Bustin SA, McKay IA (June 1994). "Transcription factors: targets for new designer drugs". British Journal of Biomedical Science. 51 (2): 147–57. PMID 8049612.
  80. ↑ Butt TR, Karathanasis SK (1995). "Transcription factors as drug targets: opportunities for therapeutic selectivity". Gene Expression. 4 (6): 319–36. PMC 6134363. PMID 7549464.
  81. ↑ Papavassiliou AG (August 1998). "Transcription-factor-modulating agents: precision and selectivity in drug design". Molecular Medicine Today. 4 (8): 358–66. doi:10.1016/S1357-4310(98)01303-3. PMID 9755455.
  82. ↑ Ghosh D, Papavassiliou AG (2005). "Transcription factor therapeutics: long-shot or lodestone". Current Medicinal Chemistry. 12 (6): 691–701. doi:10.2174/0929867053202197. PMID 15790306.
  83. ↑ Grimley E, Liao C, Ranghini E, Nikolovska-Coleska Z, Dressler G (2017). "Inhibition of Pax2 Transcription Activation with a Small Molecule that Targets the DNA Binding Domain". ACS Chemical Biology. 12 (3): 724–734. doi:10.1021/acschembio.6b00782. PMC 5761330. PMID 28094913.
  84. ↑ Grimley E, Dressler GR (2018). "Are Pax proteins potential therapeutic targets in kidney disease and cancer?". Kidney International. 94 (2): 259–267. doi:10.1016/j.kint.2018.01.025. PMC 6054895. PMID 29685496.
  85. ↑ Moellering RE, Cornejo M, Davis TN, Del Bianco C, Aster JC, Blacklow SC, Kung AL, Gilliland DG, Verdine GL, Bradner JE (November 2009). "Direct inhibition of the NOTCH transcription factor complex". Nature. 462 (7270): 182–8. Bibcode:2009Natur.462..182M. doi:10.1038/nature08543. PMC 2951323. PMID 19907488.
  86. ↑ Jin J, He K, Tang X, Li Z, Lv L, Zhao Y, Luo J, Gao G (July 2015). "An Arabidopsis Transcriptional Regulatory Map Reveals Distinct Functional and Evolutionary Features of Novel Transcription Factors". Molecular Biology and Evolution. 32 (7): 1767–73. doi:10.1093/molbev/msv058. PMC 4476157. PMID 25750178.
  87. ↑ Castoria R, Miccoli C, Barone G, Palmieri D, De Curtis F, Lima G, Heitman J, Ianiri G (March 2021). Cann I (ured.). "Molecular Tools for the Yeast Papiliotrema terrestris LS28 and Identification of Yap1 as a Transcription Factor Involved in Biocontrol Activity". Applied and Environmental Microbiology. 87 (7). Bibcode:2021ApEnM..87E2910C. doi:10.1128/AEM.02910-20. PMC 8091616. PMID 33452020.
  88. ↑ Grau J, Ben-Gal I, Posch S, Grosse I (July 2006). "VOMBAT: prediction of transcription factor binding sites using variable order Bayesian trees" (PDF). Nucleic Acids Research. 34 (Web Server issue): W529-33. doi:10.1093/nar/gkl212. PMC 1538886. PMID 16845064. Arhivirano s originala (PDF), 30 September 2018. Pristupljeno 10 January 2014.
  89. ↑ Wenta N, Strauss H, Meyer S, Vinkemeier U (July 2008). "Tyrosine phosphorylation regulates the partitioning of STAT1 between different dimer conformations". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (27): 9238–43. Bibcode:2008PNAS..105.9238W. doi:10.1073/pnas.0802130105. PMC 2453697. PMID 18591661.
  90. ↑ Trauernicht, Max; Filipovska, Teodora; Rastogi, Chaitanya; Steensel, Bas van (2024-12-18). "Optimized reporters for multiplexed detection of transcription factor activity". Cell Systems (jezik: English). 15 (12): 1107–1122.e7. doi:10.1016/j.cels.2024.11.003. ISSN 2405-4712. PMC 11667439 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 39644900 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).CS1 održavanje: nepoznati jezik (link)
  91. ↑ Furey TS (December 2012). "ChIP-seq and beyond: new and improved methodologies to detect and characterize protein-DNA interactions". Nature Reviews. Genetics. 13 (12): 840–52. doi:10.1038/nrg3306. PMC 3591838. PMID 23090257.
  92. ↑ Aughey GN, Southall TD (January 2016). "Dam it's good! DamID profiling of protein-DNA interactions". Wiley Interdisciplinary Reviews: Developmental Biology. 5 (1): 25–37. doi:10.1002/wdev.205. PMC 4737221. PMID 26383089.
  93. 1 2 Wingender E, Schoeps T, Haubrock M, Dönitz J (January 2015). "TFClass: a classification of human transcription factors and their rodent orthologs". Nucleic Acids Research. 43 (Database issue): D97-102. doi:10.1093/nar/gku1064. PMC 4383905. PMID 25361979.
  94. 1 2 Blanc-Mathieu R, Dumas R, Turchi L, Lucas J, Parcy F (January 2024). "Plant-TFClass: a structural classification for plant transcription factors". Trends in Plant Science. 29 (1): 40–51. Bibcode:2024TPS....29...40B. doi:10.1016/j.tplants.2023.06.023. PMID 37482504 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  95. ↑ Orphanides G, Lagrange T, Reinberg D (November 1996). "General transcription factors RNA polymerase II". Genes and Development. 10 (21): 2657–83. doi:10.1101/gad.10.21.2657. PMID 8946909.<renf>
    • Uzvodni transkripcijski faktori jesu proteini koji se vežu negdje uzvodno od mjesta inicijacije, kako bi stimulirali ili potisnuli transkripciju. Oni su otprilike sinonimi za specifični transkripcijski faktori, jer se znatno razlikuju ovisno o tome koje su sekvence prepoznavanja prisutne u blizini gena.<ref name="boron125-126">Boron WF (2003). Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approach. Elsevier/Saunders. str. 125–126. ISBN 1-4160-2328-3.
  96. ↑ Stegmaier P, Kel AE, Wingender E (2004). "Systematic DNA-binding domain classification of transcription factors". Genome Informatics. International Conference on Genome Informatics. 15 (2): 276–86. PMID 15706513. Arhivirano s originala, 19 June 2013.
  97. ↑ "TRANSFAC database". Pristupljeno 5 August 2007.
  98. ↑ Weirauch MT, Yang A, Albu M, Cote AG, Montenegro-Montero A, Drewe P, Najafabadi HS, Lambert SA, Mann I, Cook K, Zheng H, Goity A, van Bakel H, Lozano JC, Galli M, Lewsey MG, Huang E, Mukherjee T, Chen X, Reece-Hoyes JS, Govindarajan S, Shaulsky G, Walhout AJ, Bouget FY, Ratsch G, Larrondo LF, Ecker JR, Hughes TR (September 2014). "Determination and inference of eukaryotic transcription factor sequence specificity". Cell. 158 (6): 1431–43. doi:10.1016/j.cell.2014.08.009. PMC 4163041. PMID 25215497.
  99. ↑ Jin J, Tian F, Yang DC, Meng YQ, Kong L, Luo J, Gao G (January 2017). "PlantTFDB 4.0: toward a central hub for transcription factors and regulatory interactions in plants". Nucleic Acids Res. 45 (D1): D1040–D1045. doi:10.1093/nar/gkw982. PMC 5210657. PMID 27924042.
  100. ↑ de Boer, Carl G; Timothy R Hughes (November 2011). "YeTFaSCo: a database of evaluated yeast transcription factor sequence specificities". Nucleic Acids Res. 40 (Database issue): D169–D179. doi:10.1093/nar/gkr993. PMC 3245003. PMID 22102575.
  101. ↑ Schmeier S, Alam T, Essack M, Bajic VB (January 2017). "TcoF-DB v2: update of the database of human and mouse transcription co-factors and transcription factor interactions". Nucleic Acids Research. 45 (D1): D145–D150. doi:10.1093/nar/gkw1007. PMC 5210517. PMID 27789689.
  102. ↑ Xuan Lin QX, Sian S, An O, Thieffry D, Jha S, Benoukraf T (January 2019). "MethMotif: an integrative cell specific database of transcription factor binding motifs coupled with DNA methylation profiles". Nucleic Acids Research. 47 (D1): D145–D154. doi:10.1093/nar/gky1005. PMC 6323897. PMID 30380113.

Dodatni izvori

Vanjski linkovi

Šablon:Ćelijska signalizacija

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Wikipedia:Igralište/Transkripcijski_faktor&oldid=3916664"