Wilsonova bolest

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Wilsonova bolest
Drugi naziviWilsonov sindrom ili Hepatolentikulska degeneracija
Kayser-Fleischer ringArrow.jpg
Smeđi prsten na rubu šarenice (Kayser-Fleischerov prsten) je čest kod Wilsonove bolesti, posebno kada su prisutni neurološki simptomi.
SpecijalnostGastroenterologija
SimptomiOtok nogu, žućkasta koža, promjene ličnosti[1]
Uobičajeno pojavljivanjeDob od 5 do 35 godina[1]
TrajanjeDoživotno
UzrociGenetički
Diferencijalna dijagnozaHronična bolest jetre, Parkinsonova bolest, multipla skleroza, druge [2][3]
TretmanPromjene u ishrani, helati, dodaci cinka, transplantacija jetre[1]
Frekvencija~1/30.000[1]

Wilsonova bolest je genetički poremećaj u kojem se u organizmu nakuplja višak bakra. Simptomi se obično odnose na mozak i jetru. Simptomi povezani sa jetrom uključuju povraćanje, slabost, nakupljanje tečnosti u abdomenu, oticanje nogu, žućkasta koža i svrab. Simptomi povezani sa mozgom uključuju tremore, ukočenost mišića, probleme u govoru, promjene ličnosti, anksioznost i psihozu.[1]

Uzrok i dijagnoza[uredi | uredi izvor]

Wilsonova bolest je uzrokovana mutacijom u proteinu Wilsonove bolesti genu (ATP7B). Ovaj protein transportuje višak bakra u žuč, gdje se izlučuje u otpadnim proizvodima. Stanje je autosomno recesivno; da bi osoba bila pogođena, mora naslijediti mutiranu kopiju gena od oba roditelja. Dijagnoza može biti teška i često uključuje kombinaciju krvnih pretraga, testova mokraće i biopsiju jetre. Genetičko testiranje može se koristiti za pregled članova porodice oboljelih osoba.[1]

Znakovi i simptomi[uredi | uredi izvor]

Glavna mjesta akumulacije bakra su jetra i mozak, te su bolest jetre i neuropsihijatrijski simptomi glavna obilježja za dijagnoze.[4] Osobe s problemima s jetrom imaju tendenciju da dođu po medicinsku pomoć ranije, uglavnom kao djeca ili tinejdžeri, nego oni s neurološkim i psihijatrijskim simptomima, koji su obično u dvadesetim ili starijim godinama. Neki su identifikovani samo zato što je kod srodnika dijagnostikovana Wilsonova bolest; mnogi od njih, kada se testiraju, ispostavilo se da su imali simptome stanja, ali nisu dobili dijagnozu.[5]

Bolest jetre[uredi | uredi izvor]

Bolest jetre može se ispoljiti kao umor, povećana sklonost krvarenju ili konfuzija (zbog jetrene encefalopatije) i portne hipertenzije. Potonje, stanje u kojem je krvni pritisak u portnoj veni značajno povećan, dovodi do jednjačke varikoze, krvnih sudova u jednjaku koji mogu krvariti na način koji je opasan po život, kao kao i povećanje slezene (splenomegalija) i nakupljanje tečnosti u trbušnoj duplji (ascites). Prilikom pregleda, mogu se uočiti znaci hronične bolesti jetre kao što su paukoliki angiomi (mali prošireni krvni sudovi, obično na grudima). Hronični aktivni hepatitis uzrokuje cirozu jetre u većini slučajeva do stanja kada se razviju simptomi. Dok većina ljudi s cirozom ima povećan rizik od hepatoćeliskog karcinoma (karcinom jetre), ovaj rizik je relativno nizak kod Wilsonove bolesti.[4]

Oko 5% svih ljudi dijagnostikuje se tek kada razviju fulminantno akutno zatajenje jetre, često u kontekstu hemolitske anemije (anemije zbog uništavanja crvenih krvnih zrnaca). To dovodi do abnormalnosti u proizvodnji proteina (identificiranih po poremećenoj koagulaciji) i jetrenog metabolizma. Poremećeni metabolizam proteina dovodi do nakupljanja otpadnih proizvoda u krvotoku, kao što je amonijak. Kada oni iritiraju mozak, osoba razvija jetrenu encefalopatiju (konfuzija, koma, napadi i konačno životno opasno oticanje mozga).[4]

Neuropsihijatrijski simptomi[uredi | uredi izvor]

Otprilike polovina ljudi s Wilsonovom bolešću ima neurološke ili psihijatrijske simptome. Većina u početku ima blago kognitivno pogoršanje i nespretnost, kao i promjene u ponašanju. Tada obično slijede specifični neurološki simptomi, često u obliku parkinsonizma (ukočenost zglobova, bradikinezija ili usporeni pokreti i nedostatak ravnoteže su najčešće karakteristike parkinsonizma[6]) sa ili bez tipskog tremora ruku, maskolikih izraza lica, nerazgovijetnog govora, ataksija (nedostatak koordinacije) ili distonija (uvrtanja i ponavljanja pokreta dijela tijela). Čini se da su apadi i migrena češći kod Wilsonove bolesti.[4] Karakterističan tremor opisan kao "drhtanje krila" se susreće kod mnogih ljudi sa Wilsonovom bolešću; ovo izostaje u mirovanju, ali se može isprovocirati abdukcijom ruku i savijanjem laktova prema srednjoj liniji.[7]

Wilsonova bolest također može utjecati na kogniciju. Ovo dolazi u dvije kategorije, koje se međusobno ne isključuju: poremećaj čeonog režnja (može se prikazati kao impulsivnost, poremećeno prosuđivanje, promiskuitet, apatija i izvršna disfunkcija, uz loše planiranje i donošenje odluka) i subkorteksna demencija (može se prikazati kao sporo razmišljanje, gubitak pamćenja i sposobnpsti izvršnih funkcija, bez znakova afazije, apraksije ili agnozije ). Predlaže se da su ove kognitivne smetnje povezane i usko povezane s psihijatrijskim manifestacijama bolesti.[6]

Psihijatrijski problemi zbog Wilsonove bolesti mogu uključivati promjene ponašanja, depresiju, anksiozne poremećaje i psihozu.[4] Psihijatrijski simptomi se obično vide u kombinaciji s neurološkim simptomima i rijetko se manifestiraju sami. Ovi simptomi su često slabo definirani i ponekad se mogu pripisati drugim uzrocima. Zbog toga se dijagnoza Wilsonove bolesti rijetko postavlja kada su prisutni samo psihijatrijski simptomi.[6]

Genetika[uredi | uredi izvor]

Wilsonova bolest ima autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja.

Gen za Wilsonovu bolest (ATP7B) nalazi se na hromosomu 13 (13q14.3) i eksprimiran je prvenstveno u [[jetra|jetri, bubrezima i posteljici. Gen kodira P-tip (enzim za transport kationa) ATPaza koji transportuje bakar u žuč i ugrađuje ga u ceruloplazmin.[4] Mutacije se mogu otkriti u 90% slučajeva. Većina (60%) je homozigot za ATP7B mutacije (dvije abnormalne kopije), a 30% ima samo jednu abnormalnu. Deset posto nema mutaciju koja se može otkriti.[5]

Iako je opisano 300 mutacija ATP7B, u većini populacija slučajevi Wilsonove bolesti nastaju zbog malog broja mutacija specifičnih za tu populaciju. Naprimjer, u zapadnim populacijama mutacija H1069Q (zamjena histidina glutaminom na poziciji 1069 u proteinu) prisutna je u 37–63% slučajeva, dok je u Kini ova mutacija vrlo rijetka. Često se javlja i mutacija R778L (arginin u leucin na pozicijio 778). Relativno se malo zna o pojedinačnom uticaju različitih mutacija, iako se čini da mutacija H1069Q uzrokuje kasniji početak i pretežno neurološke probleme, prema nekim studijama.[4][8] Sveobuhvatan resurs s kliničkim komentarima, WilsonGen pruža kliničku klasifikaciju za varijante prema nedavnim smjernicama ACMG & AMP.[9]

Normalna varijacija gena PRNP može modificirati tok bolesti, tako što će odgoditi dob početka i utjecati na tip simptoma koji se razvijaju. Ovaj gen proizvodi prionski protein, koji je aktivan u mozgu i drugim tkivima, a čini se i da je uključen u transport bakra.[10] Prvobitno se sumnjalo na ulogu gena ApoE, ali nije mogla biti potvrđena.[8]

Stanje se nasljeđuje autosomno recesivno. Da bi ga naslijedili, oba roditelja pojedinca moraju nositi zahvaćeni gen. Većina nema porodičnu historiju bolesti.[8] Ljudi sa samo jednim abnormalnim genom nazivaju se (heterozigotni) genetički nositelji i mogu imati blage, ali medicinski beznačajne abnormalnosti metabolizma bakra.[11]

Wilsonova bolest je najčešća iz grupe nasljednih bolesti koje uzrokuju preopterećenje bakrom u jetri. Sve može izazvati cirozu u mladosti. Ostali članovi grupe su Indijska dječja ciroza (ICC), endemska tirolska dojenačka ciroza i idiopatska bakrena toksikoza. One nisu povezane sa "ATP7B" mutacijama: na primjer, ICC je povezan s mutacijama u "KRT8" i "KRT18" genu .[8]

Patofiziologija[uredi | uredi izvor]

Normalna apsorpcija i distribucija bakra.
Cu = bakar, CP = ceruloplazmin, zeleno = ATP7B koji nosi bakar.

Bakar je organizmu potreban za brojne funkcije, pretežno kao kofaktor za mnoge enzime kao što su ceruloplazmin, citohrom c oksidaza , dopamin β-hidroksilaza, superoksid-dismutaza i tirozinaza.[8]

Bakar ulazi u orh+ganizam kroz probavni trakt. Protein-transporter na ćelijama tankog crijeva, transporter bakrene membrane 1 (Ctr1; SLC31A1), nosi bakar unutar ćelija, gdje je dio vezan za metalotionein a dio se prenosi u ATOX1 do organele poznate kao trans-Golgijeva mreža. Ovdje, kao odgovor na rastuću koncentraciju bakra, enzim nazvan ATP7A (Menkesov protein) oslobađa bakar u portnu venu do jetre. Ćelije jetre također nose protein CMT1, a metalotionein i ATOX1 ga vežu unutar ćelije, ali ovdje je ATP7B taj koji povezuje bakar sa ceruloplazminom i oslobađa ga u krvotok, kao i uklanja višak bakra izlučujući ga u [ [žuč]]. Kod Wilsonove bolesti poremećene su obje funkcije ATP7B. Bakar se akumulira u tkivu jetre; ceruloplazmin se i dalje luči, ali u obliku koji nema bakar (nazvan apoceruloplazmin) i brzo se razgrađuje u krvotoku.[8]

Kada količina bakra u jetri nadjača proteine koji je inače vezuju, to uzrokuje oksidativno oštećenje procesom poznatim kao Fentonova hemija; ovo oštećenje na kraju dovodi do hroničnog aktivnog hepatitisa, fibroza (taloženje vezivnog tkiva) i ciroza. Jetra također oslobađa bakar u krvotok koji nije vezan za ceruloplazmin. Ovaj slobodni bakar taloži se u cijelom tijelu, ali posebno u bubrezima, očima i mozgu. U mozgu, većina bakra se taloži u baznim ganglijama, posebno u putamenu i globus pallidus (zajedno zvanim lentikulsko jezgro); ova područja normalno učestvuju u koordinaciji pokreta, a imaju i značajnu ulogu u neurokognitivnim procesima kao što su obrada podražaja i regulacija raspoloženja. Oštećenje ovih područja, opet putem Fentonove hemije, proizvodi neuropsihijatrijske simptome koji se vide kod Wilsonove bolesti.[8]

Nije jasno zašto Wilsonova bolest uzrokuje hemolizu, ali različiti dokazi sugeriraju da visok nivo slobodnog (nevezanog za ceruloplazmin) bakra ima direktan učinak na oksidaciju hemoglobin a, inhibiciju energije – opskrbom enzima u crvenim krvnim zrncima ili direktno oštećenje ćelijske membrane.[12]

Dijagnoza[uredi | uredi izvor]

Lokacija baznih ganglija, dijela mozga zahvaćenog Wilsonovom bolešću

Na Wilsonovu bolest može se posumnjati na osnovu bilo kojeg od gore navedenih simptoma ili kada se utvrdi da bliski srodnik ima Wilsonovu. Većina njih ima neznatno abnormalne nalaze na testovima funkcije jetre, kao što je povišen nivo aspartat-transaminaze, alanin- transaminaze i bilirubina. Ako je oštećenje jetre značajno, albumin može biti smanjen zbog nemogućnosti oštećenih ćelija jetre da proizvode ovaj protein; isto tako, protrombinsko vrijeme (test koagulacije) može se produžiti jer jetra nije u stanju proizvoditi proteine poznate kao faktori zgrušavanja.[4] Nivoi alkalne fosfataze su relativno nizak kod onih sa Wilsonovim akutnim zatajenjem jetre.[13] Ako postoje neurološki simptomi, obično se radi magnetna rezonanca (MRI) mozga; ovo pokazuje hiperintenzitete u dijelu mozga koji se zove bazna ganglija u postavci T2.[11] MRI takođe može pokazati karakteristični obrazac „znak lica gigantskog pande“.[14]

Ne postoji potpuno pouzdan test za Wilsonovu bolest, ali nivoi ceruloplazmina i bakra u krvi, kao i količina bakra izlučenog u urinu tokom perioda od 24 sata, zajedno se koriste za stvaranje utiska o količina bakra u organizmu. zlatni standard—ili najidealniji test—je biopsija jetre.[4]

Liječenje[uredi | uredi izvor]

Wilsonova bolest se obično liječi promjenama u ishrani i lijekovima. Promjene u ishrani uključuju ishranu sa malo bakra i ne korištenje bakrenog posuđa. Lijekovi koji se koriste uključuju helativna sredstva kao što su trientin i d-penicilamin i dodaci cinka. Komplikacije Wilsonove bolesti mogu uključivati zatajenje jetre, rak jetre i problemi s bubrezima. Transplantacija jetre može biti od pomoći onima za koje drugi tretmani nisu efikasni ili ako dođe do zatajenja jetre.[1]

Historija i epidemiologija[uredi | uredi izvor]

Wilsonova bolest se javlja kod otprilike 1/30.000 ljudi.[1] Simptomi obično počinju između 5. i 35. godine.[1] Prvi put ih je opisao njemački patolog Friedrich Theodor von Frerichs, 1854., a imenovana je po britanskom neurologu Samuelu Wilsonu.[15]

Također pogledakte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b c d e f g h i "Wilson Disease". NIDDK. July 2014. Arhivirano s originala, 2016-10-04. Pristupljeno 2016-11-06.
  2. ^ Lynn, D. Joanne; Newton, Herbert B.; Rae-Grant, Alexander (2004). The 5-minute Neurology Consult (jezik: engleski). Lippincott Williams & Wilkins. str. 442. ISBN 9780683307238. Arhivirano s originala, 2016-11-07.
  3. ^ Sahani, Dushyant V.; Samir, Anthony E. (2016). Abdominal Imaging: Expert Radiology Series (jezik: engleski) (2 izd.). Elsevier Health Sciences. str. 400. ISBN 9780323431613. Arhivirano s originala, 2016-11-07.
  4. ^ a b c d e f g h i Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML (2007). "Wilson's disease". Lancet. 369 (9559): 397–408. doi:10.1016/S0140-6736(07)60196-2. PMID 17276780. S2CID 24663871.
  5. ^ a b Merle U, Schaefer M, Ferenci P, Stremmel W (2007). "Clinical presentation, diagnosis and long‐term outcome of Wilson's disease: a cohort study". Gut. 56 (1): 115–20. doi:10.1136/gut.2005.087262. PMC 1856673. PMID 16709660.
  6. ^ a b c Lorincz MT (2010). "Neurologic Wilson's disease" (PDF). Annals of the New York Academy of Sciences. 1184 (1): 173–87. Bibcode:2010NYASA1184..173L. doi:10.1111/j.1749-6632.2009.05109.x. hdl:2027.42/78731. PMID 20146697. S2CID 2989668.
  7. ^ Pagonabarraga, J; Goetz, C (2012). Biller, J (ured.). Practical Neurology (4th izd.). Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins Heath. str. 282. ISBN 978-1451142631.
  8. ^ a b c d e f g de Bie P, Muller P, Wijmenga C, Klomp LW (November 2007). "Molecular pathogenesis of Wilson and Menkes disease: correlation of mutations with molecular defects and disease phenotypes". J. Med. Genet. 44 (11): 673–88. doi:10.1136/jmg.2007.052746. PMC 2752173. PMID 17717039.
  9. ^ Kumar, Mukesh; Gaharwar, Utkarsh; Paul, Sangita; Poojary, Mukta; Pandhare, Kavita; Scaria, Vinod; Bk, Binukumar (2020-06-03). "WilsonGen a comprehensive clinically annotated genomic variant resource for Wilson's Disease". Scientific Reports (jezik: engleski). 10 (1): 9037. Bibcode:2020NatSR..10.9037K. doi:10.1038/s41598-020-66099-2. ISSN 2045-2322. PMC 7270127. PMID 32493955.
  10. ^ Grubenbecher S, Stüve O, Hefter H, Korth C (2006). "Prion protein gene codon 129 modulates clinical course of neurological Wilson disease". NeuroReport. 17 (5): 549–52. doi:10.1097/01.wnr.0000209006.48105.90. PMID 16543824. S2CID 37186426.
  11. ^ a b Roberts, Eve A.; Schilsky, Michael L. (2003). "A practice guideline on Wilson disease" (PDF). Hepatology. 37 (6): 1475–92. doi:10.1053/jhep.2003.50252. PMID 12774027. S2CID 263620.[mrtav link]
  12. ^ Lee GR (1999). "Chapter 48: acquired hemolytic anaemias resulting from direct effects of infectious, chemical or physical agents". u Lee GR, Foerster J, Lukens J, et al. (ured.). Wintrobe's clinical hematology. 1 (10th izd.). Williams & Wilkins. str. 1298. ISBN 978-0-683-18242-2.
  13. ^ Shaver WA, Bhatt H, Combes B (1986). "Low serum alkaline phosphatase activity in Wilson's disease". Hepatology. 6 (5): 859–63. doi:10.1002/hep.1840060509. PMID 3758940. S2CID 24055787.
  14. ^ Das SK, Ray K (September 2006). "Wilson's disease: an update". Nat Clin Pract Neurol. 2 (9): 482–93. doi:10.1038/ncpneuro0291. PMID 16932613. S2CID 205340375.
  15. ^ "Whonamedit – dictionary of medical eponyms". www.whonamedit.com. Arhivirano s originala, 2016-11-07. Pristupljeno 2016-11-06.

Vanjski linkovi[uredi | uredi izvor]

Šablon:Patologija metabolizma minerala Šablon:CNS bolestu nervnog sistema Šablon:Poremećaji ionske pumpe