XB130
XB130, znan i kao AFAP1L2, jest citosolni posrednik adapterskog proteina i transdukcije signala. XB130 regulira proliferaciju, preživljavanje i pokretljivost ćelija, kao i ekspresiju gena. XB130 je vrlo sličan AFAP-u i stoga je poznat kao protein 1 sličan proteinu povezanim s aktinskim vlaknima (AFAP1L2). XB130 je supstrat i regulator višestruke signalizacije posredovane tirozin-kinazom. Visoko je eksprimiranu štitnjači i slezeni.
Aminokiselinska sekvenca[uredi | uredi izvor]
Dužina polipeptidnog lanca je 818 aminokiselina, а molekulska težina 91.300 Da.[5]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MERYKALEQL | LTELDDFLKI | LDQENLSSTA | LVKKSCLAEL | LRLYTKSSSS | ||||
| DEEYIYMNKV | TINKQQNAES | QGKAPEEQGL | LPNGEPSQHS | SAPQKSLPDL | ||||
| PPPKMIPERK | QLAIPKTESP | EGYYEEAEPY | DTSLNEDGEA | VSSSYESYDE | ||||
| EDGSKGKSAP | YQWPSPEAGI | ELMRDARICA | FLWRKKWLGQ | WAKQLCVIKD | ||||
| NRLLCYKSSK | DHSPQLDVNL | LGSSVIHKEK | QVRKKEHKLK | ITPMNADVIV | ||||
| LGLQSKDQAE | QWLRVIQEVS | GLPSEGASEG | NQYTPDAQRF | NCQKPDIAEK | ||||
| YLSASEYGSS | VDGHPEVPET | KDVKKKCSAG | LKLSNLMNLG | RKKSTSLEPV | ||||
| ERSLETSSYL | NVLVNSQWKS | RWCSVRDNHL | HFYQDRNRSK | VAQQPLSLVG | ||||
| CEVVPDPSPD | HLYSFRILHK | GEELAKLEAK | SSEEMGHWLG | LLLSESGSKT | ||||
| DPEEFTYDYV | DADRVSCIVS | AAKNSLLLMQ | RKFSEPNTYI | DGLPSQDRQE | ||||
| ELYDDVDLSE | LTAAVEPTEE | ATPVADDPNE | RESDRVYLDL | TPVKSFLHGP | ||||
| SSAQAQASSP | TLSCLDNATE | ALPADSGPGP | TPDEPCIKCP | ENLGEQQLES | ||||
| LEPEDPSLRI | TTVKIQTEQQ | RISFPPSCPD | AVVATPPGAS | PPVKDRLRVT | ||||
| SAEIKLGKNR | TEAEVKRYTE | EKERLEKKKE | EIRGHLAQLR | KEKRELKETL | ||||
| LKCTDKEVLA | SLEQKLKEID | EECRGEESRR | VDLELSIMEV | KDNLKKAEAG | ||||
| PVTLGTTVDT | THLENVSPRP | KAVTPASAPD | CTPVNSATTL | KNRPLSVVVT | ||||
| GKGTVLQKAK | EWEKKGAS |
Molekulska struktura[uredi | uredi izvor]
Gen XB130 nalazi se na ljudskom hromosomu 10, sekvenca 10q25.3) i kodira protein sa 818 aminokiselina. Ima molekulsku masu od približno 130 kDa i strukturno je sličan proteinu povezanim s aktinskim filamentom (AFAP) i stoga je poznat kao AFAP1L2.[6] Nekoliko mjesta fosforilacije tirozina i sekvenca bogata prolinom uključeni su u N-terminalno područje XB130, što mu omogućava interakciju i aktiviranje proteina koji sadrže c-Src, kao i vezanje na p85α PI3K . Dva plekstrin-homologna domena nalaze se u srednjem dijelu, dajući XB130 sposobnost vezivanja lipida. C-terminalna regija sadrži domen upredene zavojnice, koja dijeli djelimičnu sličnost s domenom leucinskim zatvaračem AFAP-a.[7] I C-terminalni i N-terminalni regioni XB130 potrebni su za ulogu XB130 u translokaciji u lamellipodijama.[8] Uprkos strukturnoj sličnosti XB130 sa AFAP-om , XB130 se ne ponaša kao protein povezan s aktinskim filamentom. Mjesto vezanja aktina prisutno u AFAP-u samo je djelomično u XB130.
Funkcija[uredi | uredi izvor]
Uloga u ćelijskom ciklusu i preživljavanju[uredi | uredi izvor]
Dokazano je da XB130 ima ulogu u proliferaciji i preživljavanju ćelija putem regulacije PI3K/Akt signalnog puta. Kada se tirozin fosforilira, XB130 ima sposobnost interakcije s podjedinicom p85ɑ PI3K preko njegovog SH2 domena.[8] Ova interakcija dovodi do naknadne aktivacije Akta, proliferacije i preživljavanja ćelijaa. Aktivirani Akt podstiče preživljavanje ćelija i napredovanje ćelijskog ciklusa fosforilacija, inaktivirajući p21 Cip1/WAF1, p27 Kip1 i GSK3β, kao i inhibiranjem apoptoza sprečavanjem cijepanja kaspaze-8 i kaspaze-9, koje su uključene u vanjske, odnosno unutrašnje puteve ćelijske smrti.[9] Alternativno, kada je ekspresija XB130 potisnuta in vitro, fosforilacija Akt-a i stoga aktivacija postaju značajno smanjeni. To, pak, dovodi do zastoja ćelijskog ciklusa u G1/S fazi i ubrzane apoptoze.[10]
Uloga u pokretljivosti ćelija i invaziji[uredi | uredi izvor]
Tokom citoskeletnog preuređivanja, procesa potrebnog za pokretljivost ćelije, XB130 se premješta na periferiju ćelije. XB130 pokazuje visok afinitet prema perifernim F-aktinskim strukturama, kao što je lamelipodija. Translokacija proteina XB130 na ćelijsku periferiju je posebno važna zbog svog potencijala da utiče na migraciju ćelija i metastaze.[8]
Uloga u ekspresiji gena[uredi | uredi izvor]
Razina ekspresije XB130 utiče na ekspresiju više gena povezanih s proliferacijom i preživljavanjem ćelija,[11] i mikroRNK miR-33a, 149a i 193a-3p, od kojih svi oni pokazuju supresivnu funkciju tumora u ćelijama raka štitnjače.[12]
Uloga u upali[uredi | uredi izvor]
X-130 posredovano c-Src vezivanje i aktivacija povećava Interleukin-8 (IL-8), hemokin koji proizvode epitelne ćelije pluća, koji sadrži AP-1 i mjesta vezanja SRE transkripcijskog faktora. Ova mjesta vezivanja mogu se aktivirati snižavanjem regulacije ekspresije XB130 i dovesti do smanjenja proizvodnje IL-8 u plućnim ćelijama.[6]
Interakcije[uredi | uredi izvor]
Poznato je da XB130 ima interakcije sa genom XB130
- SH2 domenom Src
- SH3 domenom iz Src
- c-Src
- p85a podjedinica PI3K
- RET/PTC
- Proteini koji aktiviraju GTPazu (GAP)
- Fosfolipaza C-gama (PLC-γ)
Klinički značaj[uredi | uredi izvor]
Proteinski adapteri imaju važnu ulogu kao molekulske skele za posredovanje u transportu i interakciji različitih proteina i stoga su visoko uključeni u transdukciju signala.[6] Deregulacija adapterskih proteina je u velikoj mjeri povezana s abnormalnošću ćelijskih funkcija i mnogi adapterski proteini su često prekomjerno eksprimirani u raku. Kliničke studije o razini ekspresije i uzorku XB130 u različitim tumorima ljudi pokazuju da je ekspresija XB130 regulirana u štitnjači [11] gastrointestinalnim kancerima[13][14][15] i tumorima mehkih tkiva .[16] Razina ekspresije XB130 bila je značajno veća u normalnih i benignih lezija od one u papilomskog i anaplazijskog/otočnog karcinoma.[11] U studijama o mnogim gastrointestinalnim karcinomima, pokazana je onkogena uloga XB130. Ekspresija XB130 je značajno povezana sa vremenom preživljavanja i periodom bez bolesti kod pacijenata sa rakom želuca.[13] XB130 je identifikovan kao potencijalni marker kolorektumskog karcinoma.[14] Nivo proteina XB130 bio je povišen kod skvamoznog karcinoma jednjaka.[15] Osim toga, XB130 je odabran kao jedan od šest visoko eksprimiranih gena povezanih s lokalnom agresivnošću tumora mehkih tkiva u setu od 102 reprezentativna uzorka tumora.[16] Ovi nalazi ukazuju na to da bi XB130 mogao biti uključen u tumorigenezu i da je XB130 potencijalni dijagnostički biomarker i terapijska meta za rak.
Otkriće[uredi | uredi izvor]
Ovaj adapterski protein otkriven je tokom kloniranja molekula proteina povezanog s ljudskim aktinskim filamentom (AFAP1) u Latner Research Toracic Surgery Laboratories Toronto, Ontario, Kanada. Molekula je nazvana XB130 po vodećem tehničaru Xiaohui Baiju i molekuskoj masi proteina. Utvrđeno je da ovaj protein ima visoki identitet sekvence u odnosu na AFAP1, pa mu je tako i ime AFAP1L2.
Reference[uredi | uredi izvor]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000169129 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000025083 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "UniProt, Q8N4X5". Pristupljeno 29. 8. 2021.
- ^ a b c Zhang R, Zhang J, Wu Q, Meng F, Liu C (2016). "XB130: A novel adaptor protein in cancer signal transduction". Biomedical Reports. 4 (3): 300–306. doi:10.3892/br.2016.588. PMC 4774376. PMID 26998266.
- ^ Snyder BN, Cho Y, Qian Y, Coad JE, Flynn DC, Cunnick JM (2011). "AFAP1L1 is a novel adaptor protein of the AFAP family that interacts with cortactin and localizes to invadosomes". European Journal of Cell Biology. 90 (5): 376–89. doi:10.1016/j.ejcb.2010.11.016. PMC 3085893. PMID 21333378.
- ^ a b c Lodyga M, Bai XH, Kapus A, Liu M (2010). "Adaptor protein XB130 is a Rac-controlled component of lamellipodia that regulates cell motility and invasion". Journal of Cell Science. 123 (Pt 23): 4156–69. doi:10.1242/jcs.071050. PMID 21084565.
- ^ Shiozaki A, Shen-Tu G, Bai X, Iitaka D, De Falco V, Santoro M, Keshavjee S, Liu M (2012). "XB130 mediates cancer cell proliferation and survival through multiple signaling events downstream of Akt". PLOS ONE. 7 (8): e43646. doi:10.1371/journal.pone.0043646. PMC 3426539. PMID 22928011.
- ^ Saini KS, Loi S, de Azambuja E, Metzger-Filho O, Saini ML, Ignatiadis M, Dancey JE, Piccart-Gebhart MJ (2013). "Targeting the PI3K/AKT/mTOR and Raf/MEK/ERK pathways in the treatment of breast cancer". Cancer Treatment Reviews. 39 (8): 935–46. doi:10.1016/j.ctrv.2013.03.009. PMID 23643661.
- ^ a b c Shiozaki A, Lodyga M, Bai XH, Nadesalingam J, Oyaizu T, Winer D, Asa SL, Keshavjee S, Liu M (2011). "XB130, a novel adaptor protein, promotes thyroid tumor growth". The American Journal of Pathology. 178 (1): 391–401. doi:10.1016/j.ajpath.2010.11.024. PMC 3070596. PMID 21224076.
- ^ Takeshita H, Shiozaki A, Bai XH, Iitaka D, Kim H, Yang BB, Keshavjee S, Liu M (2013). "XB130, a new adaptor protein, regulates expression of tumor suppressive microRNAs in cancer cells". PLOS ONE. 8 (3): e59057. doi:10.1371/journal.pone.0059057. PMC 3602428. PMID 23527086.
- ^ a b Shi M, Huang W, Lin L, Zheng D, Zuo Q, Wang L, Wang N, Wu Y, Liao Y, Liao W (2012). "Silencing of XB130 is associated with both the prognosis and chemosensitivity of gastric cancer". PLOS ONE. 7 (8): e41660. doi:10.1371/journal.pone.0041660. PMC 3426513. PMID 22927913.
- ^ a b Emaduddin M, Edelmann MJ, Kessler BM, Feller SM (2008). "Odin (ANKS1A) is a Src family kinase target in colorectal cancer cells". Cell Communication and Signaling. 6: 7. doi:10.1186/1478-811X-6-7. PMC 2584000. PMID 18844995.
- ^ a b Shiozaki A, Kosuga T, Ichikawa D, Komatsu S, Fujiwara H, Okamoto K, Iitaka D, Nakashima S, Shimizu H, Ishimoto T, Kitagawa M, Nakou Y, Kishimoto M, Liu M, Otsuji E (2013). "XB130 as an independent prognostic factor in human esophageal squamous cell carcinoma". Annals of Surgical Oncology. 20 (9): 3140–50. doi:10.1245/s10434-012-2474-4. PMID 22805860. S2CID 10246459.
- ^ a b Cunha IW, Carvalho KC, Martins WK, Marques SM, Muto NH, Falzoni R, Rocha RM, Aguiar S, Simoes AC, Fahham L, Neves EJ, Soares FA, Reis LF (2010). "Identification of genes associated with local aggressiveness and metastatic behavior in soft tissue tumors". Translational Oncology. 3 (1): 23–32. doi:10.1593/tlo.09166. PMC 2822450. PMID 20165692.
Dopunska literatura[uredi | uredi izvor]
- Roles of XB130, a novel adaptor protein, in cancer[mrtav link]. A review.
- XB130: in silico and in vivo studies of a novel signal adaptor protein. (PDF) A thesis.