Nukleofilna supstitucija

Nukleofilna supstitucija je temeljna klasa hemijskih reakcija u kojima elektronski bogati nukleofili putem odabira vežu ili napadaju pozitivni ili djelomično pozitivni naboj atoma ili grupe atoma, zamjenjujući odlazeće grupe. Pozitivni ili djelomično pozitivni atomi nazivaju se elektrofili. Cijeli molekularni entitet koji je elektrofilan i odlazeća grupa su dio koji se obično naziva podloga. Najviše općih oblika odvijanja ovih hemijskih reakcija dat je kako slijedi:

Nuc: + R-LG → R-Nuc + LG:

Elektronski par (:) nukleofila (Nuc) napada supstrate (R-LG) stvarajući novu vezu, dok odlazeća grupa (LG) polazi sa elektronskim parom. Glavni proizvod u ovom slučaju je R-Nuc. Nukleofil može biti električno neutralan ili negativno nabijen, dok je podloga obično neutralna ili pozitivno naelektrisana. Jedan primjer nukleofilne supstitucije je hidroliza alkil broma i R-Br pod osnovnim uslovima, gdje je napadajući nukleofil OH^–, a odlazeća grupa je Br⁻.

R-Br + OH⁻ → R-OH + Br⁻

Nukleofilne reakcije supstitucije su uobičajene u organskoj hemiji, a mogu biti u širokoj kategoriji odvijanja u zasićenja alifatskog ugljika ili (manje često) u aromatskom ili drugom nezasićenom ugljičnom centru.

Zasićeni ugljikovi centri

Reakcija S_N1 and S_N2

Prikaz relativne reaktivnosti različitih alkil halida prema reakcijama S_N1 and S_N2 (vidi tabelu ispod)

Godine 1935., Edward D. Hughes i Sir Christopher Ingold studirali su reakcije nukleofilne supstitucije alkil-halida i srodnih spojeva. Predložili su da tamo djeluju dva glavna mehanizma, u međusobnom natjecanju. Ti glavni mehanizmi su reakcija S_N1 i reakcija S_N2. Pri označavanju hemijske supstitucije, N označava nukleofile, a broj predstavlja kinetički red reakcije.

U reakciji S_N2, dodavanja nukleofila i uklanjanje odlazeće grupe odvijaju se istovremeno u usklađenoj reakciji. S_N2 javlja se gdje je lahko dostupan nukleofilski centralni atom ugljika lahko dostupan nukleofilu.

Nuklefilna supstitucija na ugljiku
Mehanizam SN2

U reakciji S_N2, postoji nekoliko uslova koji utiču na njenu brzinu. Prije svega, 2 u S_N2 podrazumijeva da postoje dvije koncentracije supstanci koje utiču na stopu reakcije: supstrat i nukleofil. Jednačina stope za ovu reakciju bi bila:

• Stopa=k[Sub][Nuc]. Za reakciju S_N2 najbolji je aprotonski rastvarač, kao što su aceton, DMF ili DMSO. Aprotonski rastvarač ne dodaje protone (H+) iona u rastvor. U prisustvu protona u reakciji S_N2, oni mogu reagirati sa nukleofilom i ozbiljno ograničiti brzinu reakcije. Pošto je ovo reakcija koja se javlja u jednom koraku, prostorni efekti usmjeravaju brzinu reakcije. u međukoraku nukleofil se nalazi 180 stepeni od odlazeće grupe, a stereohemija je obrnuta kako nukleofilske veze čine proizvod. Također, zbog djelomične veze međuproizvoda na nukleofil i odlazeću grupu, nema vremena da se podloga preuredi: nukleofil će se vezati na isti ugljik kao i vezana odlazeća grupa. Konačni faktor koji utiče na stopu reakcija nukleofilnosti je da nukleofil mora napasti neki drugi atom, osim vodika.

Nasuprot tome, reakcija S_N1 uključuje dva koraka. Ona ima tendenciju da bude važna kada je centralni atom ugljika podloge okružen glomaznom grupom, kako zbog toga što takve grupe ometaju prostornost sa reakcijom S_N2 (gore navedeno) i zbog toga što je vrlo supstituirani oblik ugljika stabilan karbokation.

Nukleofilna supstitucija na ugljiku
Mehanizam SN1

Kao i u reakciji S_N2, postoji dosta faktora koji utiču na brzinu reakcije S_N1. Umjesto dvije koncentracije koje utiču na brzinu reakcije, postoji samo jedna, podloge. Jednadžba stope za ovo bi bila

• Stopa = k [Sub]. S obzirom da se stopa reakcije određuje samo po najsporijem koraku, stopa po kojoj odlazeća grupa "odlazi" određuje brzinu reakcije. To znači da ako je bolja odlazeća grupa, brzina reakcije je veća. Opće pravilo za ono što čini dobrom odlazeću grupu je da što je slabija konjugirana baza, to je bolja odlazeća grupa. U ovom slučaju, halogeni bi bili najbolje odlazeće grupe, dok spojevi kao što su amini, vodik i alkani prilično loše odlazeće grupe. Kao što je reakcija S_N2 pogođena prostornošću, reakcija S_N1 određuje glomazne grupe priključene na karbokatjonske. Budući da je srednja grupa ta koja zapravo sadrži pozitivan naboj, a privezane glomazne grupe će pomoći u stabilizaciji naboja na karbokationu putem rezonance i raspodjele punjenja. U ovom slučaju, tercijarni karbokation će reagirati brže od sekundarnog, koji će reagirati mnogo brže nego primarni. To je i zbog ovog karbokatjonskog međuproizvoda koji ne mora imati inverzije. Nukleofil može napasti sa vrha ili dna i stoga stvoriti razgranati proizvod. Važno je da se koriste protonska otapala, kao što su voda i alkohol, jer bi aprotonsko otapalo moglo napasti međuproizvod i izazvati neželjene proizvode. Nije bitno da li vodik iz protonskog otapala reagira sa nukleofilom, jer nukleofil nije uključen u koraku određivanja stope.

Nukleofilna supstitucija na RX (alkil halid ili ekvivalent)
Faktor	SN1	SN2	Komentar
Kinetika	Stopa = k[RX]	Stopa = k[RX][Nuc]
Primarni alkil	Nikad osim prisutnih dodatnih grupa stabilizacije	Dobro, osim ako se koristi otežani nukleofil
Sekundarni alkil	Umjereno	Umjereno
Tercijarni alkil	Odlično	Nikad	Eliminacija, slično kada se zagrijava ili upotrebljava jaka baza
Odlazeća grupa	Značajno	Značajni	Za halogene, I > Br > Cl >> F
Nukleofilnost	Beznačajno	Značajno
Preferirani rastvarač	Polarni protonski	Polarni aprotonski
Stereohemija	Racemizacija (+ moguća parcijalna inverzija)	Inverzija
Preuređenje	Uobičajeno	Rijetko	Bočna reakcija
Eliminacije	Uobičajeno, posebno sa baznim nukleofilima	Samo uz zagrijavanje i bazne nukleofile	Bočna reakcija posebno uz zagrijavanje

Reakcije

Postoji mnogo reakcija u organskoj hemiji koje uključuju ovu vrstu mehanizma. Uobičajeni primjeri obuhvataju:

• organske redukcije sa hidridima, naprimjer;

R-X → R-H upotrebom LiAlH₄   (S_N2);

• hidroliza, reakcije kao što su

R-Br + OH⁻ → R-OH + Br⁻ (S_N2) ili

R-Br + H₂O → R-OH + HBr   (S_N1)

• Williamsonova sinteza etera

R-Br + OR'⁻ → R-OR' + Br⁻   (S_N2)

• Wenkerova sinteza, reakcija zatvaranja prstena aminoalkohola.
• Finkelsteinova reakcija, reakcija razmjene halida. Fosforni nukleofili koji se javljaju u Perkowljeva reakcija i Michaelis–Arbuzov reakciji.
• Kolbeova sinteza nitrila, reakcija alkil-halida sa cijanidima.

Granični mehanizam

Primjer reakcije supstitucije prema tzv. graničnom mehanizmu odvija se kao što su prvobitno proučili Hughes i Ingold, – je reakcija 1-feniletil-hlorida sa natrij-methoksidom u metanolu.

Stopa reakcije je zbir komponenti S_N1 and S_N2 sa 61% (3,5 M, 70 °C) koji se održavaju od drugih.

Ostali mehanizmi

Osim S_N1 and S_N2, poznati su i drugi mehanizmi, iako su manje uobičajeni. Mehanizam S_Ni se posmatra u reakcijama tionil-hlorida sa alkoholima, što je slično S< sub>N1, osim ako se nukleofil isporučuje sa iste strane kao odlazeča grupa. Nukleofilna supstitucija može biti u pratnji alilnog preuređenja kao što se vidi u reakcijama poput Ferrierovog preuređenja. Ova vrsta mehanizma se naziva S_N1' ili S_N2' reakcija (ovisno o kinetici). Sa alilnim halogenidima ili sulfonatima, naprimjer, nukleofil može napasti na γ nezasićeni ugljik, umjesto ugljika kojeg nosi odlazeća grupa. To se može vidjeti u reakciji 1-hlor-2-buten sa natrij-hidroksidom koja daje mješavinu 2-buten-1-ola i 1-buten-3-ola:

CH₃CH=CH-CH₂-Cl → CH₃CH=CH-CH₂-OH + CH₃CH(OH)-CH=CH₂

Mehanizam Sn1CB se javlja u neorganskoj hemiji, gdje postoje suparničkih mehanizama.

U organometalnoj hemiji, sa mehanizmom nukleofilne supstitucije javlja se nukleofilna apstrakcija.

Nezasićeni ugljikovi centri

Nukleofilna supstitucija preko mehanizma S_N1 ili S_N2 S, uglavnom se ne javljaju sa vinil ili aril halogenidima ili srodnim spojevima. Pod određenim uslovima može doći do nukleofilne supstitucije, preko drugih mehanizama, kao što su oni opisani u članku nukleofilna aromatska supstitucija. Kada se supstitucije javlja u karbonil grupi, acil grupa može proći kroz acil nukleofilnu supstituciju. To je normalan način supstitucije derivatima karboksilne kiseline, kao što su acil-hloridi, esteri i amidi.