Tumorsko mikrookruženje

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Više faktora određuje da li će tumorske ćelije biti eliminirane putem imunskog sistema ili će izbjeći otkrivanje.

Tumorsko mikrookruženje (TME) je okruženje oko tumora, uključujući okolne krvne sudove, imunske ćelije, fibroblaste, signalirajuće molekule i vanćelijski matriks (ECM.[1][2][3][4] Tumor i okolno mikrookruženje su usko povezani i u stalnoj su interakciji. Tumori mogu uticati na mikrookruženje, oslobađanjem vanćelijskih signala, poodsticanjem tumorske angiogeneze i izazivanjem periferne imunsketolerancije, dok imunske ćelije mogu uticati na rast i razvoj mikrookruženja kancerogenih ćelija.[1][5][6]

Vaskulatura[uredi | uredi izvor]

Oko 80 - 90% kancera su karcinomi, ili karcinomi koji nastaju iz epitelnog tkiva.[7] Ovo tkivo nije vaskularizirano, što sprečava tumore da narastu veći od 2 mm u prečniku bez izazivanja novih krvnih sudova.[8] Angiogeneza se pojačava kako bi nahranila ćelije raka, i kao rezultat toga formirana vaskulatura se razlikuje od normalnog tkiva.

Povećana propusnost i efekat zadržavanja[uredi | uredi izvor]

Efekat poboljšane permeabilnosti i retencije (EPR) je zapažanje da je vaskulatura tumora često nepropusna i akumulira molekule u krvotoku u većoj mjeri nego u normalnom tkivu. Ovaj efekat upale se ne vidi samo u tumorima, već iu hipoksičnim područjima srčanih mišića nakon infarkta miokarda.[9][10] Smatra se da ova permeabilna vaskulatura ima nekoliko uzroka, uključujući nedovoljno pericita i deformisanu baznu membranu.[10]

Hipoksija[uredi | uredi izvor]

Glavni članak: Tumorska hipoksija
Tumorska stroma i vanćelijski matriks u hipoksiji

Mikrookruženje tumora je često hipoksijsko. Kako se tumorska masa povećava, unutrašnjost tumora postaje sve dalje od postojećeg dotoka krvi. Dok angiogeneza može smanjiti ovaj efekt, parcijalni pritisak kisika je ispod 5 mm Hg (venska krv ima parcijalni pritisak kisika od 40 mm Hg) u više od 50 % lokalno uznapredovalih solidnih tumora.[11][12] Hipoksijska sredina dovodi do genetičke nestabilnosti, što je povezano s progresijom raka, putem smanjenja mehanizama popravka DNK kao što su nukleotidni ekscizijski popravak (NER) i puteva popravaka neusklađenosti (MMR).[13] Hipoksija također uzrokuje pojačanu regulaciju faktora 1 alfa izazvanog hipoksijom (HIF1-α), koji inducira angiogenezu i povezan je sa lošijom prognozom i aktivacijom gena povezanih s metastazama,[12] što dovodi, naprimjer, do povećane migracije ćelija i također remodeliranja ECM-a.[4]

Dok nedostatak kisika može uzrokovati glikolitsko ponašanje u ćelijama, a neke tumorske ćelije također prolaze kroz aerobnu glikolizu, u kojoj preferirano proizvode laktat iz glukoze čak i ako im daju dovoljno kisika, što se naziva Warburgov efekat.[14] Bez obzira na uzrok, ovo ostavlja vanćelijsko mikrookruženje kiselim (pH 6,5–6,9), dok same ćelije raka mogu ostati neutralne (pH 7,2–7,4).[15] Pokazalo se da to izaziva veću migraciju ćelija in vivo i in vitro, moguće podsticanjem degradacije ECM-a.[16][17]

Stromske ćelije[uredi | uredi izvor]

U biologiji raka, stroma se definira kao nemaligne ćelije koje su prisutne u mikrookruženju tumora. Stroma čini varijabilni dio cijelog tumora; do 90% tumora može biti stroma, a preostalih 10% kao ćelije raka. U stromi su prisutni mnogi tipovi ćelija, ali četiri obilna tipa su fibroblasti, T-ćelije, makrofagi i endotelne ćelije.[18] Stroma koja okružuje tumor često reaguje na intruziju putem upala, slično kao što bi mogla reagovati na zarastanje rana.[19] Upala može podstaknuti angiogenezu, ubrzati ćelijski ciklus i spriječiti smrt ćelijaa, a sve to povećava rast tumora.[20]

Fibroblasti povezani sa karcinomom[uredi | uredi izvor]

Fibroblasti povezani s karcinomom (CAF) su heterogena grupa fibroblasta čiju funkciju piratiraju ćelije raka i preusmjeravaju ka kancerogenezi.[21] Ove ćelije obično potiču od normalnih fibroblasta u okolnoj stromi, ali mogu doći i od pericita, ćelija glatkih mišića, fibrocita, mezenhimskih matičnih ćelija (MSC, često izvedeni iz koštanw srži), ili putem epitelno-mezenhimske tranzicije (EMT) ili endotelno-mezenhimske tranzicije (EndMT).[22][23][24] Za razliku od svojih normalnih pandana, CAF ne usporavaju rast raka "in vitro".[25] CAF obavljaju nekoliko funkcija koje podržavaju rast tumora, kao što je izlučivanje faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF), faktor rasta fibroblasta (FGF), trombocitni faktor rasta (PDGF) i drugi pro-angiogeni signali za induciranje angiogeneze.[11] CAF-ovi također mogu lučiti transformirajući faktor rasta beta (TGF-β), koji je povezan s EMT, procesom kojim ćelije raka mogu metastazirati,[26] i povezani su sa inhibicijom citotoksičnim T-ćelijama i prirodnim T-ćelijama ubicama.[27] Kao fibroblasti, CAF-ovi su u stanju da prerade ECM, kako bi uključili više parakrinih signala preživljavanja kao što su IGF-1 i IGF-2, čime se promovira preživljavanje okolnih ćelija raka. CAF-ovi su također povezani sa reverznim Warburgovim efektom gdje CAF-ovi izvode aerobnu glikolizu i hrane laktat ćelijama raka.[21]

Nekoliko markera identifikuje CAF, uključujući ekspresiju α aktina glatkih mišića (αSMA), vimentin, receptor faktora rasta izveden iz trombocita α (PDGFR-α), receptor faktora rasta iz trombocita β (PDGFR-β), fibroblast specifični protein 1 (FSP-1) i protein aktivacije fibroblasta (FAP).[23] Nijedan od ovih faktora ne može se koristiti za razlikovanje CAF-a od svih ostalih ćelija sam po sebi.

Remodeliranje vanćelijskog matriksa[uredi | uredi izvor]

HIF reguliše interakcije ćelija raka sa biosintezom ECM i ECM

Fibroblasti su zaduženi za odlaganje većine kolagena, elastina, glikozaminoglikana, proteoglikana (npr. perlekan) i glikoproteina u ECM. Kako se mnogi fibroblasti transformišu u CAF tokom kancerogeneze, to smanjuje količinu proizvedenog ECM-a i ECM koji se proizvodi može biti deformisan, poput kolagena koji je labavo tkan i nije ravan, možda čak i zakrivljen.[28] Osim toga, CAF-ovi proizvode matriksne metaloproteinaze (MMP) koje cijepaju proteine unutar ECM-a.[11] CAF-ovi također mogu poremetiti ECM silom, stvarajući trag koji može pratiti ćelija karcinoma.[29] U oba slučaja, uništavanje ECM omogućava ćelijama raka da pobjegnu sa svoje in situ lokacije i intravaziraju u krvotok, gdje mogu sistematski metastazirati. Također može obezbijediti prolaz za endotelne ćelije da završe angiogenezu do mjesta tumora.

Uništavanje ECM-a također modulira signalne kaskade kontrolirane interakcijom receptora na površini ćelije i ECM-a, a također otkriva mjesta vezivanja koja su prethodno bila skrivena, poput integrina alfa-v beta-3 (αVβ3) na površini ćelije melanoma mogu biti vezane, kako bi se spasile od apoptoza nakon razgradnje kolagena.[30][31] Osim toga, proizvodi razgradnje mogu imati i nizvodne efekte koji mogu povećati tumorigenost ćelija raka i mogu poslužiti kao potencijalni biomarkeri.[30] Uništavanje ECM-a također oslobađa citokine i faktore rasta koji su pohranjeni u njima (naprimjer, VEGF , osnovni faktor rasta fibroblasta (bFGF), insulinoliki faktor rastas (IGF1 i IGF2), TGF-β, EGF, faktor rasta sličan EGF-u koji veže heparin (HB- EGF) i faktor nekroze tumora (TNF), koji mogu povećati rast tumora.[28][32] Cijepanje komponenti ECM-a također može osloboditi citokine koji inhibiraju tumorigenezu, kao što je degradacija određenih tipova kolagena koji mogu da formiraju endostatin, restin, kanstatin i tumstatin, koji imaju antiangiogene funkcije.[28]

Ukrućenje ECM je povezano sa progresijom tumora.[4][33] Ovo ukrućenje može se djelimično pripisati CAF-ima koji luče lizil-oksidazu (LOX), enzim koji umrežava kolagen IV koji se nalazi u ECM-u.[23][34]

Imunske ćelije[uredi | uredi izvor]

Glavni članak: Imunologija raka
Imunske ćelije povezane sa tumorom u tumorskom mikrookruženju (TME) modela raka dojke
Imunske kontrolne tačke imunosupresivnih akcija povezanih s rakom dojke

Supresorske ćelije izvedene iz mijeloida i makrofagi povezani sa tumorom[uredi | uredi izvor]

Supresorske ćelije izvedene iz mijeloida (MDSC) su heterogena populacija ćelija mijelogenog porijekla sa potencijalom da potisnu T-ćelijske odgovore. Reguliraju popravak rana i upalu i brzo se šire kod raka, što je u korelaciji s tim da se znakovi upale vide na većini, ako ne i na svim tumorskim mjestima.[35][36] Tumori mogu proizvesti egzosome koji stimuliraju upale putem MDSC-a.[37][38] Ova grupa ćelija uključuje neke makrofage povezane s tumorom (TAM).[35] TAM-ovi su centralna komponenta u snažnoj vezi između hronične upale i raka. TAM se regrutuju u tumor kao odgovor na upalu povezanu s rakom.[39] Za razliku od normalnih makrofaga, TAM nemaju citotoksičnu aktivnost.[40] TAM-ovi su inducirani in vitro izlaganjem progenitora makrofaga različitim imunskim regulatornim citokinima, kao što su interleukin 4 (IL-4) i interleukin 13 (IL-13).[21] TAM-ovi se skupljaju u nekrotskim regijama tumora gdje su povezani sa skrivanjem ćelija raka od normalnih imunskih ćelija lučenjem interleukina 10 (IL-10), pomažući angiogenezu izlučivanjem vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) i sintazom dušik-oksida(NOS),[11] podržava rast tumora izlučivanjem epidermnog faktora rasta (EGF)[41] i remodeliranjem ECM.[11] TAM-ovi pokazuju sporu aktivaciju NF-κB, što omogućava tinjajuću upalu koja se vidi kod raka.[42] Povećana količina TAM-a povezana je sa lošijom prognozom.[43][44] TAM predstavljaju potencijalnu metu za nove terapije raka.

TAM-ovi su povezani sa upotrebom egzosoma za isporuku mikroRNK (miRNK) koja potencira invaziju u ćelije raka, posebno ćelije raka dojke.[37][45]

Neutrofili[uredi | uredi izvor]

Neutrofili su polimorfojedarne imunske ćelije koje su kritične komponente urođenog imunskog sistema. Neutrofili se mogu akumulirati u tumorima i kod nekih karcinoma, kao što je adenokarcinom pluća, njihovo obilje na mjestu tumora povezano je sa pogoršanom prognozom bolesti.[46][47][48] Kada se uporede među 22 različita tumor infiltrirajuće leukocitne (TIL) podskupine, neutrofili su posebno važni kod različitih karcinoma, što je ilustrovano metaanalizom hiljada ljudskih tumora iz različitih histologija (zvanih [http:/ /precog.stanford.edu PRECOG]) koju su vodili Ash Alizadeh i kolege sa Stanford University. Broj neutrofila (i prekursora mijeloidnih ćelija) u krvi može biti povećan kod nekih pacijenata sa solidnim tumorima.[49][50][51] Eksperimenti na miševima uglavnom su pokazali da neutrofili povezani s tumorom pokazuju funkcije koje podstiču tumor,[52][53][54][55][56][57] ali manji broj studija pokazuje da neutrofili također mogu inhibirati rast tumora.[58][59] Fenotipovi neutrofila su raznoliki i identificirani su različiti fenotipovi neutrofila u tumorima.[54][60] Kod miševa, neutrofili i 'supresorske ćelije izvedene iz granulocitnih mijeloida' se često identifikuju pomoću istih antitijela na površini ćelije, korištenjem protočne citometrije i nejasno je da li se to preklapaju ili razlikuju populacije.[61][62]

Tumor- infiltrirajući limfociti[uredi | uredi izvor]

Glavni članak: Tumor infiltrirajući limfociti

Limfociti koji se infiltriraju tumorom (TIL) su limfociti koji prodiru u tumor. TIL-ovi imaju zajedničko porijeklo sa mijelogenim ćelijama hematopoetskih matičnih ćelija, ali se razlikuju u razvoju. Koncentracija je općenito u pozitivnoj korelaciji.[41] Međutim, samo kod melanoma je autologna TIL transplantacija uspjela kao tretman.[63] Ćelije raka induciraju apoptozu aktiviranih T-ćelija (klasa limfocita) sekrecijom egzozoma koji sadrže ligande smrti kao što su FasL i TRAIL, i istim metodom isključuju normalan citotoksični odgovor prirodnih ćelija ubica (NK-ćelije).[38][64] Ovo sugerira da ćelije raka aktivno rade na obuzdavanju TIL-a.

T-ćelije[uredi | uredi izvor]

Pretkliničke studije na miševima impliciraju CAF, TAM i mijelomonocitne ćelije (uključujući nekoliko supresorskih ćelija dobijenih iz mijeloida (MDSC)) u ograničavanju akumulacije T-ćelija u blizini ćelija raka. Prevazilaženje ovog ograničenja, u kombinaciji sa antagonistom kontrolne tačke T-ćelija, otkrilo je pojačane antitumorske efekte. Vaskulatura tumora također ima aktivnu ulogu u ograničavanju ulaska T-ćelija u TME.

T-ćelije stižu do tumorskih mesta putem cirkulacijskog sistema. Čini se da TME preferencijalno regrutuje druge imunske ćelije u odnosu na T-ćelije iz tog sistema. Jedan takav mehanizam je oslobađanje hemokina specifičnih za tip ćelije. Druga je sposobnost TME da posttranslacijski mijenja hemokine. Naprimjer, proizvodnja reaktivnih vrsta dušika od strane MDSC unutar TME inducira nitraciju CCL2 (N-CCL2), koja zarobljava T ćelije u stromi raka debelog crijeva i prostate. N-CCL2 privlači monocite. CCL2 inhibitori nitracije pojačali su akumulaciju TIL-a u odgovarajućim životinjskim modelima i rezultirali poboljšanom djelotvornošću ACT-a.[3]

Čini se da je još jedan inhibitor T-ćelija induktor apoptoze Fas ligand (FasL) koji se nalazi u tumorskim vaskulaturi tumorskih tipova uključujući rak jajnika, debelog crijeva, prostate, dojke, bešike i bubrega. Visoki nivoi endotelnog FasL praćeni su sa nekoliko CD8+ T-ćelija, ali obilnim regulatornih T-ćelija (Tregs). U pretkliničkim modelima inhibiranje FasL povećalo je omjer T-ćelija koje odbacuju tumor prema Treg ćelijama i supresiju tumora zavisnu od T-ćelija. Inhibicija FasL-a također poboljšava efikasnost ACT-a.[3] Za mnoge tipove raka, povećana učestalost u mikrookruženju tumora povezana je sa lošijim ishodima za pojedinca. Ovo nije slučaj sa kolorektumskim karcinomom; povećana učestalost Treg ćelija može potisnuti upalu posredovanu crijevnom biotom, koja podstiče rast tumora.[65]

Kod karcinoma jajnika povišeni nivoi VEGF-a i ekspresija imunoregulatornog liganda B7H3 (CD276), ili endotelinskog B receptora (ETBR) na tumorskim žilama koreliraju sa smanjenim T-ćelijskim infiltracijama i lošijim kliničkim ishodom. Farmakološka inhibicija ETBR povećala je adheziju T-ćelija na endotelne ćelije na način ovisan o međućelijskoj adhezijskoj molekuli-1 (ICAM-1), povećavajući broj TIL kod miševa i odgovarajući tumorski odgovor . Anti-angiogeni inhibitori koji ciljaju na VEGF i njegov receptor VEGFR2 (odobreni za liječenje višestrukih karcinoma) indukuju vaskularnu normalizaciju. Ovo, zauzvrat, povećava TIL i poboljšava ACT i efikasnost vakcina u pretkliničkim modelima. VEGF ometa sazrijevanje DC, nudeći još jedno sredstvo za poboljšanje intratumorskih imunskih odgovora. Brisanjem regulatora G-proteinske signalizacije, Rgs5 je smanjeno curenje krvnih sudova i hipoksija, poboljšana infiltracija T-ćelija u neuroendokrine tumore mišjeg pankreasa i produženo preživljavanje životinja. Vaskularna normalizacija je stoga vjerovatno efikasnija od uništavanja krvnih sudova. Prijavljeno je da ciljana isporuka faktora nekroze tumora-α (TNF-α) normalizuje krvne sudove tumora, povećava infiltraciju CD8+ T-ćelija i poboljšava vakcinu i ACT terapije, za razliku od upalnih citokina interferona γ (IFN-γ).[3]

Reprodukcija[uredi | uredi izvor]

T-ćelije se moraju razmnožavati nakon što stignu na mjesto tumora kako bi dalje povećale svoj broj, preživjele neprijateljske elemente TME i migrirali kroz stromu do ćelija raka. TME ometa sve tri aktivnosti. Odvodni limfni čvorovi su vjerovatna lokacija za klonsku reprodukciju T-ćelija, iako se to događa i unutar tumora. Pretklinički modeli sugeriraju da je TME glavno mjesto kloniranja T-ćelija specifičnog za rak i da je replikativni odgovor CD8+ T-ćelija tamo orkestriran kao CD103+, Baft3 ovisan DC, koji može efikasno unakrsno predstaviti ćelijske antigene raka, što sugerira da terapijske intervencije koje povećavaju CD103+ doprinose kontroli tumora. Među takvim strategijama su antitijela na receptor interleukina-10 (IL10R). U mišjem modelu karcinoma dojke neutralizirao je efekte IL10 proizvedenog od TAM-a, ublažio supresiju proizvodnje IL12 intratumorskim DC i poboljšao CD8+ antitumorskim efektim hemoterapija ovisnih o T-ćelijama. Sličan ishod je postignut neutralizacijom faktora stimulacije kolonije makrofaga 1, što je narušilo intratumorsko nakupljanje TAM-a. Druga strategija je primjena kompleksa antitijelo-interferon-β (IFN-β) koji aktiviraju intratumorske DC-e da ukrštaju antigen CD8+ T-ćelijama. Oni su ciljani na onkogenske receptore kao što je receptor epidermnog faktora rasta (EGFR).[3] Iskorjenjivanje tumora je rezultiralo kada je PD-L1 (također induciran IFN-β koji djeluje na DC) neutraliziran. Na funkciju DC također mogu negativno uticati hipoksijski uvjeti TME, koji induciraju ekspresiju PD-L1 na DC i drugim mijelomonocitnim ćelijama kao rezultat hipoksijski izazvanim faktorima-1α (HIF-1α) koji se direktno vezuju za hipoksijski-odgovorni element u promotoru PD-L1. Čak i aerobna glikoliza ćelijca raka može antagonizirati lokalne imunske reakcije, povećanjem proizvodnje laktata, što inducira polarizaciju M2 TAM. Prijavljena je fenotipska tranzicija M1 u M2 intratumorskih makrofaga nakon indukcije apoptoze ćelija raka kod gastrointestinalnih stromnih tumora ljudi i miša KIT onkoproteinskim inhibitorom imatinib. Označavanje stanja polarizacije M1 i M2 previše pojednostavljuje biologiju makrofaga, budući da je poznato najmanje šest različitih subpopulacija TAM-a. Stoga su deskriptori fenotipa TME TAM vjerovatno važni.[3]

TME takođe može direktno uticati na intratumorsku proliferaciju T-ćelija. Indol 2,3-dioksigenaza (IDO)—koju mogu eksprimirati DC, MDSC i ćelije raka—katabolizira triptofan i stvara kinurenin. I lišavanje triptofana i stvaranje njegovog metaboličkog proizvoda inhibiraju ekspanziju klonskih T-ćelija. IDO također promoviše konverziju T-ćelija u Treg ćelije i povećava ekspresiju IL-6, što povećava MDSC funkcije. U skladu s tim, IDO1 genetski nedostatak je povezan sa smanjenim opterećenjem tumora i metastazama i poboljšanim preživljavanjem kod mišjih modela raka pluća i dojke. Terapeutski potencijal inhibicije IDO, u kombinaciji sa anti-CTLA-4, demonstriran je u modelu melanoma B16 i povezan je sa povećanim intratumorskim T-ćelijama. Kapacitet IDO-a da blokira Treg ćeliju za reprogramiranje ćelija poput pomoćnika održavajući faktor transkripcije Eos i transkripcijski program koji reguliše, također potiskuje imunski odgovor.[3]

Apoptoza[uredi | uredi izvor]

TME može ograničiti održivost T-ćelija. I IDO i PD-L1 mogu izazvati apoptozu T-ćelija. Proizvodi mijelomonocitnih ćelija koji izazivaju apoptozu uključuju FasL, TNF-α i ligand koji indukuje apoptozu povezan sa TNF (TRAIL). Ppp2r2d je ključni regulator koji promovira apoptozu T-ćelija i suzbija proliferaciju T-ćelija.[3]

TAM-ovi i MDSC-ovi[uredi | uredi izvor]

Usmjeravanje na intratumorske TAM-ove i MDSC-ove također može smanjiti opterećenje tumorom u pretkliničkim modelima, kako na zavisne T-ćelije, tako i na nezavisne T-ćelije. Naprimjer, inhibiranje hemokinskog receptora tipa 2 (CCR2), receptora faktora stimulacije kolonije-1 (CSF-1R) i faktora stimulacije kolonije makrofaga granulocita (GM-CSF) u pretkliničkim modelima melanoma, karcinom pankreasa, dojke i prostate povećao je T-ćelije i ograničio rast tumora. Efekat je pojačan anti-CTLA-4 ili anti-PD-1/PD-L1. Ove studije nisu utvrdile da li je povećanje T-ćelija posljedica vitalnosti ili replikacije.[3]

Inhibicija CSF-1R u pretkliničkom proneuralnom multiformnom modelu glioblastoma i u glioma ksenotransplantata izvedenih od pacijenata povećala je preživljavanje i smanjila ustanovljene tumore na način naizgled neovisan o T-ćelijama, koji je bio u korelaciji s reprogramiranjem makrofaga daleko od fenotipa M2. Slično tome, aktivator TAM-a, agonističkog antitijela na CD40, kada se primjenjuje u kombinaciji sa hemoterapijskim lijekom gemcitabin, potisnuo je rast mišjeg PDA na način neovisno o T-ćelijama, sugerirajući da stimulirani makrofagi mogu imati funkcije protiv raka.[3]

B-ćelije regulišu TAM fenotipove kod skvamoznog karcinoma TME. U skladu s tim, deplecija B ćelija reprogramira TAM-ove, smanjujući tako njihovu supresiju CD8 ćelija i pojačavajući hemoterapiju. Mišji model autohtonog melanoma je iscrpio Treg ćelije i neutralisao IL-10, otkrivajući svojstva ubijanja tumora. TAM posreduju u efektima antitumorskih antitijela i genetički modifikovanih liganda koji stupaju u interakciju sa CD47, kako bi spriječili signalni sistem CD47/signal-regulatorni protein–α (SIRPα) od supresije raka obloženog antitijelima ćelijskih fagocitoza.[3]

Prostorna distribucija[uredi | uredi izvor]

CAF ograničavaju distribuciju T-ćelija na dva načina. Oni ih mogu fizički isključiti, posredovano njihovim vanćelijskim matriksom. Pokretljivost T-ćelija bila je veća u regijama labavog fibronektina i kolagena nego u područjima gustog matriksa oko tumorskih gnijezda. Kolagenaza dodata za smanjenje krutosti matriksa ili hemokin CCL5 eksperimentalno proizveden u tumorskim ćelijama povećava kretanje u kontakt sa ćelijama raka.

Također ih mogu isključiti putem biosinteze CXCL12. Uslovno iscrpljivanje ovih ćelija iz strome ektopijskog, transplantiranog tumora i autohtonog pankreasnog duktusnog adenokarcinoma (PDA) omogućilo je T-ćelijama da brzo kontrolišu rast tumora. Međutim, iscrpljivanje mora biti ograničeno na TME, jer ove ćelije obavljaju bitne funkcije u nekoliko normalnih tkiva. "Reprogramiranje" FAP+ ćelija u TME sa analogom vitamina D može ih neutralisati. Drugi pristup može blokirati njihov imunski supresivni mehanizam. U pretkliničkom PDA modelu miša, FAP+ CAFs proizvodi hemokin CXCL12, koji je vezan za ćelije raka PDA. Budući da se FAP+ stromne ćelije takođe akumuliraju u netransformisanim, upalnim lezijama, ova "prevlaka" ćelija raka može odražavati način na koji se "povrijeđene" epitelne ćelije štite od imunskog napada. Davanje inhibitora CXCL12 receptora CXCR4 izazvalo je brzo širenje T-ćelija među ćelijama raka, zaustavilo rast tumora i stimulisalo osetljivost tumora na anti-PD-L1.

Kliničke implikacije[uredi | uredi izvor]

Razvoj lijekova[uredi | uredi izvor]

Visokopropusni terapijski pregledi raka se izvode in vitro bez popratnog mikrookruženja. Međutim, studije također istražuju efekte potpornih ćelija strome i njihovu otpornost na terapiju.[1] Potonje studije su otkrile zanimljive terapeutske ciljeve u mikrookruženju uključujući integrine i hemokine. Ovo su propustili početni pregledi za lijekove protiv karcinoma i mogli bi pomoći u objašnjenju zašto je tako malo lijekova vrlo moćno "in vivo". Vezikule sa nanonosačima (~20–200 nm u prečniku) mogu transportovati lijekove i druge terapeutske molekule. Ove terapije mogu biti usmjerene na selektivnu ekstravazaciju kroz tumorsku vaskulaturu putem EPR efekta. Nanonositelji se sada smatraju zlatnim standardom ciljane terapije raka jer mogu ciljati tumore koji su hipovaskularizirani, kao što su tumori prostate i pankreasa.[10][66] Ovi napori uključuju protein kapside[67] i liposome.[68] Međutim, kako neka važna, normalna tkiva u organima, kao što su jetra i bubrezi, također imaju fenestrirani endotel, veličine nanonosača (10–100 nm, s većim zadržavanjem u tumorima koji se vidi korištenjem većih nanonosača) i naboj (anionski ili neutralni) mora se uzeti u obzir.[10] Limfni sudovi se obično ne razvijaju sa tumorom, što dovodi do povećanog pritiska intersticijske tečnosti, što može blokirati pristup tumoru.[10][69]

Terapije[uredi | uredi izvor]

Antitijela[uredi | uredi izvor]

Bevacizumab je klinički odobren u SAD-u za liječenje raznih karcinoma ciljanjem na VEGF-A, koji proizvode i CAF i TAM, čime se usporava angiogeneza.

Ciljanje na imunoregulatorne membranske receptore uspjelo je kod nekih pacijenata s melanomom, nemaloćelijskim karcinomom pluća, karcinomom urotelnog mjehura i karcinomom bubrežnih ćelija. Kod miševa, anti-CTLA-4 terapija dovodi do uklanjanja tumora Foxp3+ regulatornih T-ćelija (Treg ćelije) čije prisustvo može narušiti funkciju efektorskih T-ćelija. Slično anti-PD-1/anti-PD-L1, terapija blokira inhibitorni PD-1 receptor. Druge, potencijalno fundamentalnije inhibitorne reakcije na TME (kao kod mikrosatelitnih stabilnih kolorektumskog karcinoma, karcinoma jajnika, raka prostate i PDA tek treba da se prevaziđu. Čini se da TME pomaže u isključivanju T-ćelija ubica iz blizine ćelija raka .[3]

Inhibitori kinaze[uredi | uredi izvor]

Mnogi drugi mali molekuli kinaze blokiraju receptore za oslobođene faktore rasta, čineći tako ćeliju raka gluha na veći dio parakrine signalizacije koju proizvode CAF i TAM. Ovi inhibitori uključuju sunitinib, pazopanib, sorafenib i axitinib, od kojih svi inhibiraju receptor trombocitnog faktora rasta (PDGF-Rs) i VEGF-receptore (VEGFR). Kanabidiol (derivat kanabisa bez psihoaktivnih efekata) također se pokazao da inhibira ekspresiju VEGF u Kaposijevom sarkomu.[70] Natalizumab je monoklonsko antitijelo koje cilja na molekule odgovorne za adheziju ćelija (integrin VLA-4) i ima obećavajuću in vitro aktivnost u B-ćelijama limfoma i leukemija.

Trabectedin ima imunomodulatorne efekte koji inhibiraju TAM.[41]

Liposomi[uredi | uredi izvor]

Formulacije liposoma inkapsuliraju lijekove protiv raka za selektivni unos u tumore putem EPR efekta. Oni su uključeni Doxil i Myocet, od kojih oba inkapsuliraju doksorubicin (interkalator DNK i uobičajeni hemoterapeutik); DaunoXome, koji inkapsulira daunorubicin (sličan DNK interkalator); i Onco-TCS, koji inkapsulira vinkristin (molekula koja inducira stvaranje mikrotubula, disregulirajući diobu ćelija). Još jedna nova upotreba EPR efekta dolazi od paklitaksela vezanog za proteine (prodaje se pod trgovačkim imenom Abraxane) gdje je paklitaksel vezan za albumin radi povećanja količine i isporuke pomoći.

Također pogledajte[uredi | uredi izvor]

Reference[uredi | uredi izvor]

  1. ^ a b c Alfarouk KO, Muddathir AK, Shayoub ME (januar 2011). "Tumor acidity as evolutionary spite". Cancers. 3 (1): 408–14. doi:10.3390/cancers3010408. PMC 3756368. PMID 24310355.
  2. ^ "NCI Dictionary of Cancer Terms". National Cancer Institute. 2. 2. 2011.
  3. ^ a b c d e f g h i j k l Joyce JA, Fearon DT (april 2015). "T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment". Science. 348 (6230): 74–80. Bibcode:2015Sci...348...74J. doi:10.1126/science.aaa6204. PMID 25838376.
  4. ^ a b c Spill F, Reynolds DS, Kamm RD, Zaman MH (august 2016). "Impact of the physical microenvironment on tumor progression and metastasis". Current Opinion in Biotechnology. 40: 41–48. doi:10.1016/j.copbio.2016.02.007. PMC 4975620. PMID 26938687.
  5. ^ Korneev KV, Atretkhany KN, Drutskaya MS, Grivennikov SI, Kuprash DV, Nedospasov SA (januar 2017). "TLR-signaling and proinflammatory cytokines as drivers of tumorigenesis". Cytokine. 89: 127–135. doi:10.1016/j.cyto.2016.01.021. PMID 26854213.
  6. ^ Ghoshdastider U, Rohatgi N, Mojtabavi Naeini M, Baruah P, Revkov E, Guo YA, Rizzetto S, Wong AM, Solai S, Nguyen TT, Yeong JP, Iqbal J, Tan PH, Chowbay B, Dasgupta R, Skanderup AJ (april 2021). "Pan-Cancer Analysis of Ligand-Receptor Cross-talk in the Tumor Microenvironment". Cancer Research. 81 (7): 1802–1812. doi:10.1158/0008-5472.CAN-20-2352. PMID 33547160. S2CID 232432582.
  7. ^ Standford Medicine Cancer Institute, Cancer Overview
  8. ^ Duffy, Michael J. (1996). "The biochemistry of metastasis". Advances in Clinical Chemistry Volume 32. Advances in Clinical Chemistry. 32. str. 135–66. doi:10.1016/S0065-2423(08)60427-8. ISBN 9780120103324. PMID 8899072.
  9. ^ Palmer TN, Caride VJ, Caldecourt MA, Twickler J, Abdullah V (mart 1984). "The mechanism of liposome accumulation in infarction". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 797 (3): 363–8. doi:10.1016/0304-4165(84)90258-7. PMID 6365177.
  10. ^ a b c d e Danhier F, Feron O, Préat V (decembar 2010). "To exploit the tumor microenvironment: Passive and active tumor targeting of nanocarriers for anti-cancer drug delivery". Journal of Controlled Release. 148 (2): 135–46. doi:10.1016/j.jconrel.2010.08.027. PMID 20797419.
  11. ^ a b c d e Weber CE, Kuo PC (septembar 2012). "The tumor microenvironment". Surgical Oncology. 21 (3): 172–7. doi:10.1016/j.suronc.2011.09.001. PMID 21963199.
  12. ^ a b Blagosklonny MV (januar 2004). "Antiangiogenic therapy and tumor progression". Cancer Cell. 5 (1): 13–7. doi:10.1016/S1535-6108(03)00336-2. PMID 14749122.
  13. ^ Bindra RS, Glazer PM (januar 2005). "Genetic instability and the tumor microenvironment: towards the concept of microenvironment-induced mutagenesis". Mutation Research. 569 (1–2): 75–85. doi:10.1016/j.mrfmmm.2004.03.013. PMID 15603753.
  14. ^ Gatenby RA, Gillies RJ (novembar 2004). "Why do cancers have high aerobic glycolysis?". Nature Reviews. Cancer. 4 (11): 891–9. doi:10.1038/nrc1478. PMID 15516961. S2CID 10866959.
  15. ^ Lee SH, Griffiths JR (juni 2020). "How and Why Are Cancers Acidic? Carbonic Anhydrase IX and the Homeostatic Control of Tumour Extracellular pH". Cancers. 12 (6): 1616. doi:10.3390/cancers12061616. PMC 7352839. PMID 32570870.
  16. ^ van Sluis R, Bhujwalla ZM, Raghunand N, Ballesteros P, Alvarez J, Cerdán S, et al. (april 1999). "In vivo imaging of extracellular pH using 1H MRSI". Magnetic Resonance in Medicine. 41 (4): 743–50. doi:10.1002/(SICI)1522-2594(199904)41:4<743::AID-MRM13>3.0.CO;2-Z. PMID 10332850.
  17. ^ Estrella V, Chen T, Lloyd M, Wojtkowiak J, Cornnell HH, Ibrahim-Hashim A, et al. (mart 2013). "Acidity generated by the tumor microenvironment drives local invasion". Cancer Research. 73 (5): 1524–35. doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-2796. PMC 3594450. PMID 23288510.
  18. ^ Gleave M, Hsieh JT, Gao CA, von Eschenbach AC, Chung LW (juli 1991). "Acceleration of human prostate cancer growth in vivo by factors produced by prostate and bone fibroblasts". Cancer Research. 51 (14): 3753–61. PMID 1712249.
  19. ^ Dvorak HF (decembar 1986). "Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing". The New England Journal of Medicine. 315 (26): 1650–9. doi:10.1056/NEJM198612253152606. PMID 3537791.
  20. ^ Kundu JK, Surh YJ (July–August 2008). "Inflammation: gearing the journey to cancer". Mutation Research. 659 (1–2): 15–30. doi:10.1016/j.mrrev.2008.03.002. PMID 18485806.
  21. ^ a b c Hanahan D, Coussens LM (mart 2012). "Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment". Cancer Cell. 21 (3): 309–22. doi:10.1016/j.ccr.2012.02.022. PMID 22439926.
  22. ^ Räsänen K, Vaheri A (oktobar 2010). "Activation of fibroblasts in cancer stroma". Experimental Cell Research. 316 (17): 2713–22. doi:10.1016/j.yexcr.2010.04.032. PMID 20451516.
  23. ^ a b c Marsh T, Pietras K, McAllister SS (juli 2013). "Fibroblasts as architects of cancer pathogenesis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 1832 (7): 1070–8. doi:10.1016/j.bbadis.2012.10.013. PMC 3775582. PMID 23123598.
  24. ^ Quante M, Tu SP, Tomita H, Gonda T, Wang SS, Takashi S, et al. (februar 2011). "Bone marrow-derived myofibroblasts contribute to the mesenchymal stem cell niche and promote tumor growth". Cancer Cell. 19 (2): 257–72. doi:10.1016/j.ccr.2011.01.020. PMC 3060401. PMID 21316604.
  25. ^ Flaberg E, Markasz L, Petranyi G, Stuber G, Dicso F, Alchihabi N, et al. (juni 2011). "High-throughput live-cell imaging reveals differential inhibition of tumor cell proliferation by human fibroblasts". International Journal of Cancer. 128 (12): 2793–802. doi:10.1002/ijc.25612. hdl:10616/40777. PMID 20715102. S2CID 27493689.
  26. ^ Chaffer CL, Weinberg RA (mart 2011). "A perspective on cancer cell metastasis". Science. 331 (6024): 1559–64. Bibcode:2011Sci...331.1559C. doi:10.1126/science.1203543. PMID 21436443. S2CID 10550070.
  27. ^ Stover DG, Bierie B, Moses HL (juli 2007). "A delicate balance: TGF-beta and the tumor microenvironment". Journal of Cellular Biochemistry. 101 (4): 851–61. doi:10.1002/jcb.21149. PMID 17486574. S2CID 206014864.
  28. ^ a b c Tlsty TD, Coussens LM (februar 2006). "Tumor stroma and regulation of cancer development". Annual Review of Pathology. 1: 119–50. doi:10.1146/annurev.pathol.1.110304.100224. PMID 18039110.
  29. ^ Gaggioli C, Hooper S, Hidalgo-Carcedo C, Grosse R, Marshall JF, Harrington K, Sahai E (decembar 2007). "Fibroblast-led collective invasion of carcinoma cells with differing roles for RhoGTPases in leading and following cells". Nature Cell Biology. 9 (12): 1392–400. doi:10.1038/ncb1658. PMID 18037882. S2CID 35445729.
  30. ^ a b Pupa SM, Ménard S, Forti S, Tagliabue E (septembar 2002). "New insights into the role of extracellular matrix during tumor onset and progression". Journal of Cellular Physiology. 192 (3): 259–67. doi:10.1002/jcp.10142. PMID 12124771. S2CID 31791792.
  31. ^ Montgomery AM, Reisfeld RA, Cheresh DA (septembar 1994). "Integrin alpha v beta 3 rescues melanoma cells from apoptosis in three-dimensional dermal collagen". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 91 (19): 8856–60. Bibcode:1994PNAS...91.8856M. doi:10.1073/pnas.91.19.8856. PMC 44705. PMID 7522323.
  32. ^ Bergers G, Coussens LM (februar 2000). "Extrinsic regulators of epithelial tumor progression: metalloproteinases". Current Opinion in Genetics & Development. 10 (1): 120–7. doi:10.1016/S0959-437X(99)00043-X. PMID 10679388.
  33. ^ Sinkus R, Lorenzen J, Schrader D, Lorenzen M, Dargatz M, Holz D (juni 2000). "High-resolution tensor MR elastography for breast tumour detection". Physics in Medicine and Biology. 45 (6): 1649–64. Bibcode:2000PMB....45.1649S. doi:10.1088/0031-9155/45/6/317. PMID 10870716.
  34. ^ Levental KR, Yu H, Kass L, Lakins JN, Egeblad M, Erler JT, et al. (novembar 2009). "Matrix crosslinking forces tumor progression by enhancing integrin signaling". Cell. 139 (5): 891–906. doi:10.1016/j.cell.2009.10.027. PMC 2788004. PMID 19931152.
  35. ^ a b Bronte V, Grabrilovich D (2010). "Myeloid-derived suppressor cells (Poster)" (PDF). Nature.
  36. ^ Mantovani A, Allavena P, Sica A, Balkwill F (juli 2008). "Cancer-related inflammation" (PDF). Nature. 454 (7203): 436–44. Bibcode:2008Natur.454..436M. doi:10.1038/nature07205. hdl:2434/145688. PMID 18650914. S2CID 4429118.
  37. ^ a b Mathias RA, Gopal SK, Simpson RJ (januar 2013). "Contribution of cells undergoing epithelial-mesenchymal transition to the tumour microenvironment". Journal of Proteomics. 78: 545–57. doi:10.1016/j.jprot.2012.10.016. PMID 23099347.
  38. ^ a b Valenti R, Huber V, Iero M, Filipazzi P, Parmiani G, Rivoltini L (april 2007). "Tumor-released microvesicles as vehicles of immunosuppression". Cancer Research. 67 (7): 2912–5. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-0520. PMID 17409393.
  39. ^ Balkwill F, Charles KA, Mantovani A (mart 2005). "Smoldering and polarized inflammation in the initiation and promotion of malignant disease". Cancer Cell. 7 (3): 211–7. doi:10.1016/j.ccr.2005.02.013. PMID 15766659.
  40. ^ Qian BZ, Pollard JW (april 2010). "Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis". Cell. 141 (1): 39–51. doi:10.1016/j.cell.2010.03.014. PMC 4994190. PMID 20371344.
  41. ^ a b c Solinas G, Germano G, Mantovani A, Allavena P (novembar 2009). "Tumor-associated macrophages (TAM) as major players of the cancer-related inflammation". Journal of Leukocyte Biology. 86 (5): 1065–73. doi:10.1189/jlb.0609385. hdl:2318/1740263. PMID 19741157. S2CID 6573469. Arhivirano s originala, 24. 11. 2017. Pristupljeno 4. 12. 2022.
  42. ^ Biswas SK, Gangi L, Paul S, Schioppa T, Saccani A, Sironi M, et al. (mart 2006). "A distinct and unique transcriptional program expressed by tumor-associated macrophages (defective NF-kappaB and enhanced IRF-3/STAT1 activation)". Blood. 107 (5): 2112–22. doi:10.1182/blood-2005-01-0428. PMID 16269622. S2CID 5884781.
  43. ^ Zhang W, Wang L, Zhou D, Cui Q, Zhao D, Wu Y (januar 2011). "Expression of tumor-associated macrophages and vascular endothelial growth factor correlates with poor prognosis of peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified". Leukemia & Lymphoma. 52 (1): 46–52. doi:10.3109/10428194.2010.529204. PMID 21077742. S2CID 26116121.
  44. ^ Zhang BC, Gao J, Wang J, Rao ZG, Wang BC, Gao JF (decembar 2011). "Tumor-associated macrophages infiltration is associated with peritumoral lymphangiogenesis and poor prognosis in lung adenocarcinoma". Medical Oncology. 28 (4): 1447–52. doi:10.1007/s12032-010-9638-5. PMID 20676804. S2CID 24840259.
  45. ^ Yang M, Chen J, Su F, Yu B, Su F, Lin L, et al. (septembar 2011). "Microvesicles secreted by macrophages shuttle invasion-potentiating microRNAs into breast cancer cells". Molecular Cancer. 10 (117): 117. doi:10.1186/1476-4598-10-117. PMC 3190352. PMID 21939504.
  46. ^ Coffelt SB, Wellenstein MD, de Visser KE (juli 2016). "Neutrophils in cancer: neutral no more" (PDF). Nature Reviews. Cancer. 16 (7): 431–46. doi:10.1038/nrc.2016.52. PMID 27282249. S2CID 4393159.
  47. ^ Gentles AJ, Newman AM, Liu CL, Bratman SV, Feng W, Kim D, et al. (august 2015). "The prognostic landscape of genes and infiltrating immune cells across human cancers". Nature Medicine. 21 (8): 938–945. doi:10.1038/nm.3909. PMC 4852857. PMID 26193342.
  48. ^ Engblom C, Pfirschke C, Pittet MJ (juli 2016). "The role of myeloid cells in cancer therapies". Nature Reviews. Cancer. 16 (7): 447–62. doi:10.1038/nrc.2016.54. PMID 27339708. S2CID 21924175.
  49. ^ Huang SH, Waldron JN, Milosevic M, Shen X, Ringash J, Su J, et al. (februar 2015). "Prognostic value of pretreatment circulating neutrophils, monocytes, and lymphocytes in oropharyngeal cancer stratified by human papillomavirus status". Cancer. 121 (4): 545–55. doi:10.1002/cncr.29100. PMID 25336438. S2CID 926930.
  50. ^ Jiang L, Jiang S, Situ D, Lin Y, Yang H, Li Y, et al. (april 2015). "Prognostic value of monocyte and neutrophils to lymphocytes ratio in patients with metastatic soft tissue sarcoma". Oncotarget. 6 (11): 9542–50. doi:10.18632/oncotarget.3283. PMC 4496237. PMID 25865224.
  51. ^ Wu WC, Sun HW, Chen HT, Liang J, Yu XJ, Wu C, et al. (mart 2014). "Circulating hematopoietic stem and progenitor cells are myeloid-biased in cancer patients". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 111 (11): 4221–6. Bibcode:2014PNAS..111.4221W. doi:10.1073/pnas.1320753111. PMC 3964061. PMID 24591638.
  52. ^ Faget J, Groeneveld S, Boivin G, Sankar M, Zangger N, Garcia M, et al. (decembar 2017). "Neutrophils and Snail Orchestrate the Establishment of a Pro-tumor Microenvironment in Lung Cancer". Cell Reports. 21 (11): 3190–3204. doi:10.1016/j.celrep.2017.11.052. PMID 29241546.
  53. ^ Coffelt SB, Kersten K, Doornebal CW, Weiden J, Vrijland K, Hau CS, et al. (juni 2015). "IL-17-producing γδ T cells and neutrophils conspire to promote breast cancer metastasis". Nature. 522 (7556): 345–348. Bibcode:2015Natur.522..345C. doi:10.1038/nature14282. PMC 4475637. PMID 25822788.
  54. ^ a b Engblom C, Pfirschke C, Zilionis R, Da Silva Martins J, Bos SA, Courties G, et al. (decembar 2017). "high neutrophils". Science. 358 (6367): eaal5081. doi:10.1126/science.aal5081. PMC 6343476. PMID 29191879.
  55. ^ Casbon AJ, Reynaud D, Park C, Khuc E, Gan DD, Schepers K, et al. (februar 2015). "Invasive breast cancer reprograms early myeloid differentiation in the bone marrow to generate immunosuppressive neutrophils". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (6): E566-75. Bibcode:2015PNAS..112E.566C. doi:10.1073/pnas.1424927112. PMC 4330753. PMID 25624500.
  56. ^ Wculek SK, Malanchi I (decembar 2015). "Neutrophils support lung colonization of metastasis-initiating breast cancer cells". Nature. 528 (7582): 413–7. Bibcode:2015Natur.528..413W. doi:10.1038/nature16140. PMC 4700594. PMID 26649828.
  57. ^ Kowanetz M, Wu X, Lee J, Tan M, Hagenbeek T, Qu X, et al. (decembar 2010). "Granulocyte-colony stimulating factor promotes lung metastasis through mobilization of Ly6G+Ly6C+ granulocytes". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (50): 21248–55. doi:10.1073/pnas.1015855107. PMC 3003076. PMID 21081700.
  58. ^ Finisguerra V, Di Conza G, Di Matteo M, Serneels J, Costa S, Thompson AA, et al. (juni 2015). "MET is required for the recruitment of anti-tumoural neutrophils". Nature. 522 (7556): 349–53. Bibcode:2015Natur.522..349F. doi:10.1038/nature14407. PMC 4594765. PMID 25985180.
  59. ^ Granot Z, Henke E, Comen EA, King TA, Norton L, Benezra R (septembar 2011). "Tumor entrained neutrophils inhibit seeding in the premetastatic lung". Cancer Cell. 20 (3): 300–14. doi:10.1016/j.ccr.2011.08.012. PMC 3172582. PMID 21907922.
  60. ^ Fridlender ZG, Sun J, Kim S, Kapoor V, Cheng G, Ling L, et al. (septembar 2009). "Polarization of tumor-associated neutrophil phenotype by TGF-beta: "N1" versus "N2" TAN". Cancer Cell. 16 (3): 183–94. doi:10.1016/j.ccr.2009.06.017. PMC 2754404. PMID 19732719.
  61. ^ Coffelt SB, Wellenstein MD, de Visser KE (juli 2016). "Neutrophils in cancer: neutral no more" (PDF). Nature Reviews. Cancer. 16 (7): 431–46. doi:10.1038/nrc.2016.52. PMID 27282249. S2CID 4393159.
  62. ^ Gabrilovich DI (januar 2017). "Myeloid-Derived Suppressor Cells". Cancer Immunology Research. 5 (1): 3–8. doi:10.1158/2326-6066.CIR-16-0297. PMC 5426480. PMID 28052991.
  63. ^ Turcotte S, Rosenberg SA (2011). "Immunotherapy for metastatic solid cancers". Advances in Surgery. 45: 341–60. doi:10.1016/j.yasu.2011.04.003. PMC 3578602. PMID 21954698.
  64. ^ Clayton A, Tabi Z (May–June 2005). "Exosomes and the MICA-NKG2D system in cancer". Blood Cells, Molecules & Diseases. 34 (3): 206–13. doi:10.1016/j.bcmd.2005.03.003. PMID 15885603.
  65. ^ Plitas G, Rudensky AY (mart 2020). "Regulatory T Cells in Cancer". Annual Review of Cancer Biology. 4: 459–77. doi:10.1146/annurev-cancerbio-030419-033428.
  66. ^ Unezaki S, Maruyama K, Hosoda JI, Nagae I, Koyanagi Y, Nakata M, Ishida O, Iwatsuru M, Tsuchiya S (22. 11. 1996). "Direct measurement of the extravasation of polyethyleneglycol-coated liposomes into solid tumor tissue by in vivo fluorescence microscopy". International Journal of Pharmaceutics. 144 (1): 11–17. doi:10.1016/S0378-5173(96)04674-1.
  67. ^ Lilavivat S, Sardar D, Jana S, Thomas GC, Woycechowsky KJ (august 2012). "In vivo encapsulation of nucleic acids using an engineered nonviral protein capsid". Journal of the American Chemical Society. 134 (32): 13152–5. doi:10.1021/ja302743g. PMID 22827162.
  68. ^ Ramishetti S, Huang L (decembar 2012). "Intelligent design of multifunctional lipid-coated nanoparticle platforms for cancer therapy". Therapeutic Delivery. 3 (12): 1429–45. doi:10.4155/tde.12.127. PMC 3584330. PMID 23323560.
  69. ^ Jain RK (juni 1987). "Transport of molecules in the tumor interstitium: a review". Cancer Research. 47 (12): 3039–51. PMID 3555767.
  70. ^ Maor Y, Yu J, Kuzontkoski PM, Dezube BJ, Zhang X, Groopman JE (juli 2012). "Cannabidiol inhibits growth and induces programmed cell death in kaposi sarcoma-associated herpesvirus-infected endothelium". Genes & Cancer. 3 (7–8): 512–20. doi:10.1177/1947601912466556. PMC 3527984. PMID 23264851.
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Tumorsko_mikrookruženje&oldid=3535478"